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Pascal Cintas
service d’explorations fonctionnelles
neurologiques
Toulouse Rangueil
Plusieurs situations
Douleur par excès de
nociception
Douleur neuropathique
Douleurs mixtes
Il faut donc:
•S’attacher à rechercher la composante neuropathique
•Traiter les deux composantes
Radiculaires d’origine rachidienne ou postopératoire
Tronculaires : canal carpien, cubital au coude,
SPE au col, canal tarsien
Polyneuropathies ou neuropathies tronculaires
au cours de maladies systémiques
Atlas SJ. Spine 2005
Suivi entre 8 et 10 ans de 123 patients:
groupe traité chirurgicalement (63 patients)
groupe traité médicalement (60 patients):
kinésithérapie, infiltrations, traitement
médicamenteux symptomatiques
Atlas SJ. Spine 2005
Suivi à 10 ans de 400 patients:
groupe traité chirurgicalement (217 patients)
groupe traité médicalement (183 patients):
kinésithérapie, infiltrations, traitement
médicamenteux symptomatiques
34% des patients décrivent une
douleur neuropathique
ATF3 (marqueur
d’agression neuronale)
au niveau du ganglion
rachidien
Densité en fibres sensitives
cutanées plantaires
Présence d’une composante neuropathique décrite
dans plus de 30%
Dans ce modèle:
- marqueurs d’agression neuronale des ggl rachidiens
- diminution de la densité en fibres intra-épidermale
- microgliose spinale
- inhibée par l’administration de prégabaline
Intérêt des traitements
antiépileptiques précoces?
Classiquement rare,
Il convient de différentier:
La neuropathie dysimmune
La neuropathie iatrogène
La neuropathie tronculaire
Hart 1957: exceptionnelle; Good 1965: 2/3 des vétérans
porteurs d’une PR ont une plainte sensitive
Agarwal 2007: étude prospective de 108 patients:
21% ont une plainte sensitive
65% ont une neuropathie identifiée par l’EMG dont
plus des 2/3 sont des axonopathies sensitives ou
sensitivo-motrices
Les multinévrites sont rares mais quelques signes
d’infiltrats périvasculaires
Corrélée à la durée de la maladie mais 12 patients
présentaient une neuropathie « précoce »
Corrélée à la présence d’antigangliosides et
antisulfatides mais pas à l’activité de la PR
Les sels d’or: neuropathie le plus souvent rapidement
progressive apparaissant après plusieurs mois de
traitement
Neuropathie sensitive démyélinisante
Dissociation albuminocytologique du LCR
Associée parfois à neuromyotonie et myokimies
Plus rarement axonopathie sensitive
Régressive à l’arrêt du traitement mais parfois rebond
transitoire
Leflunomide: incidence proche de 10%
Plus fréquent si population à risque: age, diabète, médicaments
neurotoxiques
Résolutive dans 50% des cas
Plusieurs cas de neuropathies
dysimmunes:
Authentiques Guillain Barré
Des polyradiculites chroniques
Des neuropathies motrices multifocales
Présence d’anticorps
anti gangliosides de
type GM1
Syndrome du canal carpien, canal tarsien:
Incidence mal évaluée allant de 15 à 42%
Augmentée par la présence d’une ténosynovite des
fléchisseurs des doigts 47% versus 13%
Pas de corrélation clinique et EMG
Parfois amélioré par le traitement de la PR
Incidence des neuropathies: 7 à 21%
Plusieurs tableaux cliniques
Axonopathie distale insidieuse fréquemment
associée à une neuropathie autonome
Neuropathie ataxiante/ganglionopathie
Mononeuropathies: trijumeau, IX, X
A noter la fréquente discordance sérologique
(SSA 40%, SSB 26%)
Traitement non codifié et fréquemment
décevant
L’incidence des atteintes périphériques varie de
2 à 18%
Plusieurs tableaux cliniques:
Mononeuropathies en particulier trijéminales
Les polyneuropathies sensitive
Les polyradiculonévrites
Traitement par immunosuppresseurs
Essentiellement clinique:
Association de symptômes spontanés et provoqués
Association de douleurs continues et paroxystiques
Associations de symptômes: fourmillements,
brûlures, constriction, décharge électrique…
Diagnostic facilité par le DN4
Bouhassira et al. pain 2008
Score supérieur ou égal à 4
Sensibilité 82.9% Spécificité 89.9%
réponse
Seuil douloureux
Intensité stimulus
hyperpathie
allodynie
Douleur évoquée
Stimuli thermique/mécanique Stimuli thermique/mécanique
Non-douloureux
douloureux
Allodynie mécanique
Hyperalgésie mécanique
Allodynie thermique
Hyperalgésie thermique
Dynamique et statique
EVA
EN
Absence
de douleur
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
douleur
EVS
Absente
Faible
Modérée
Intense
Extrêmement intense
score
0
1
2
3
4
Douleur
maximale
imaginable
Ne donnent pas d’information sur la nature de la
plainte douloureuse
Ne peuvent pas servir à comparer des patients entreeux
Permettent uniquement des comparaisons intraindividuelles
Aident à identifier des patients nécessitant un
traitement de la douleur
Implication limitée pour la décision thérapeutique
Facilite le suivi du patient
Éléments de
physiopathologie
comportement
cortex
type, localisation,
intensité, rythme
de la douleur
thalamus
tronc cérébral
émotion
réaction
motrice
contrôles
contrôles inhibiteurs
inhibiteurs
diffus nociceptifs
descendants
voies ascendantes
de la douleur
- -
mémorisation
perturbation
veille/sommeil
réactions
végétatives
et hormonales
moelle épinière
-
fibres
sensorielles
+
fibres
nociceptives champ récepteur
peau
viscères
muscles
articulations
1. Sensibilisation des récepteurs périphériques
2. Activité électrique spontanée: F. Ad et C
3. Ephapse
4. Modifications phénotypiques
Sensibilisation
des récepteurs
décharges
ectopiques
fibre C
sensibilisation
centrale
fibre Ab
éphapse
changements
phénotypiques
périphérie
moelle
Activation tonique des fibres C
Libération AAE (glutamate…)
Activation des récepteurs NMDA
Ca2+,activation protéines kinases C
Activation de la NO synthétase
Altération protéines membranaires
Réarrangements
histologiques
médullaires
Excitotoxicité
Destruction des
interneurones inhibiteurs
Modification de
longue durée de la
signalisation
neuronale centrale
Exercé depuis le tronc cérébral
Mise en jeu:
• sérotonine
• noradrénaline
• opioïdes endogènes
Les antidépresseurs
Les antiépileptiques
Antidépresseurs tricycliques
Neuropathie diabétique, post-zostérienne, trigéminale
Bloqueur de la recapture Nor-épinéphrine et 5-HT, renforce le
contrôle inhibiteur descendant
Bloqueur des canaux Na+ et Ca+ et des récepteurs à adénosine
et NMDA
Amitriptyline (Laroxyl®, Elavil®) max 1mg/kg, indication:
algie rebelle
Imipramine (Tofranil®): indication: douleur neuropathique,
algie rebelle; 100 mg/j
Inhibiteur de la recapture de la serotonine et de la
noradrénaline (IRSNA)
Duloxetine (Cimbalta®)
2 études ds neuropathie diabétique (pain 2005, neurology 2006):
diminution significative de la dl, dose dépendantes. Peu d’effet sur
allodynie. Amélioration des activités, indépendamment de l’humeur
Augmente la glycémie
Risque de crise hypertensive
Inhibiteur de la recapture de la serotonine et
de la noradrénaline (IRSNA)
Venlafaxine (Effexor®)
Inhibiteur mixte de la serotonine et de la noradrénaline
Effets 2d: nervosité, sueurs, hypertension
Doses moyennes: 75 mg/j
Études: neuropathie post-chirurgicale, post-
mammectomie,polyneuropathie
Milnacipram (Ixel®)
1 étude dans la FM, 1 publication sur 5 patients (50-150mg/j) avec douleurs chroniques
variées retrouve une amélioration de l’EVA de 86%
Mirtazapine (Norset®)
Noradrenergique et spécifique serotoninergique antidépresseur
(NASSA),
Effet antalgique démontré chez la souris de façon dose
dépendante avec un effet plafond au delà de 10 mg/kg, effet
antalgique antagonisé par la naloxone (effet opioïde)
1 étude dans la FM et une étude en cancérologie (20)
démontrant une amélioration de la douleur mais aussi de
l’humeur, du poids , de l’appétit, diminution de l’anxiété et de
l’insomnie.
Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la
sérotonine (IRSS)
Sertaline (Zoloft®), fluoxetine (Prozac®), paroxetine
(Déroxat®, Divarius®), citalopram (Seropram®)
Plus efficace que placebo, moins efficace que ADTC
mais avec moins d’effets secondaires
Effets secondaires: anxiété, insomnie, maux de tête,
surveillance du bilan hépatique, interaction
fréquente avec les AVK
Tout arrêt brutal peut entraîner un syndrome de
sevrage
Efficacité
Tricycliques
IRS NA
IRS
Tolérance
Plusieurs mécanismes d’action:
Bloqueurs canaux Na+ (carbamazepine,
oxcarbamazepine, lamotrigine, topiramate)
Potentiation GABA (topiramate)
Bloqueurs canaux Ca++(lamotrigine topiramate)
Antagoniste AMPA (topiramate)
Modulation canaux calciques voltage dépendants
(gabapentin, prégabalin)
Indication:
Douleurs post-zostériennes de l’adulte
Mécanisme d’action:
Modulateur des canaux Ca++
Essai multicentrique randomisé contre placebo
(153 vs 152 patients) Serpell et al.«Gabapentin in neuropathic pain
syndromes: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. » Pain 2002
900 à 2400mg/j
Effet significatif sur
douleur,
Qualité de vie
21%
14%
Indication:
Douleurs neuropathiques périphériques et centrales de
l’adulte
COOH
H2N
H
Me
Me
Modulateur des
canaux calciques
Évolution des scores moyens hebdomadaires de la douleur
Score de l’échelle visuelle analogique de la douleur
10
9
Placebo
8
LYRICA® à dose flexible
(150 à 600 mg/ jour)
7
Effet significatif tout au long
de la période de traitement :
de la 2ème semaine à la fin de l’étude
6
5
4
3
2
Études en ouvert : en faveur
du maintien de l’efficacité > 1 an
1
0
Début S1
de
l’étude
S2
*p ≤ 0,05 vs placebo
** p ≤ 0,01 vs placebo
S3
S4
S5
S6
S7
S8
Semaines
S9 S10 S11 S12 Fin
de
l’étude
Efficacité sur l’anxiété généralisée
Rickels et al. 2005
Mécanisme d’action:
Bloqueur des canaux Na+
2 essais contrôlés:efficacité des posologies de
200 à 600mg/j
Tolérance: 25/40 patients (instabilité,
somnolence, hyponatrémie)
CBZ (600 mg) vs nortriptyline (60mg):
efficacité légèrement plus faible (NS) mais
meilleure tolérance de la CBZ
Efficace essentiellement sur les décharges
électriques
Phénytoine
Essais ouverts prometteurs mais…essai
contrôlé négatif
Risque de neuropathie induite
Risque de déséquilibre diabétique
Acide Valproïque
• Essais contradictoires
• Effets secondaires gênants
Lamotrigine
• 2 essais ont démontré une efficacité pour
•
des posologies de 50 à 400mg/j avec un
groupe de très bon répondeurs
Bonne tolérance si précautions de titration
Autres alternatives
thérapeutiques
Activation des récepteurs mu situés au niveau
pré et post synaptique du premier neurone, au
niveau des cordons postérieurs de la moelle et
des centres supra spinaux.
Le tramadol
La morphine
Effet récepteurs mu et noradrénergique
4 essais contre placébo. Le bénéfice relatif (50% de
douleur en moins) est de 1.7
NNT = 3.8
Effets secondaires supérieurs aux tricycliques et antiépileptiques
1 essai contre clomipramine: problème méthodologique
Permet de combiner un effet sérotoninergique
Revue cochrane 2006:
Bénéfice / placebo de 20 à 30 %
Aucune donnée sur le long terme
Problèmes de dépendance et d’abus non
élucidés
Pas d’effet sur la douleur aigue
La capsaïcine:
Contenue dans le piment
Entraîne une sensibilisation des fibres C par
libération de substance P
La répétition des applications entraîne une
désensibilisation par déplétion en substance P
Efficace mais mal toléré
QUTENZA®
Les dérivés de la lidocaïne 5%
Efficacité sur toutes les modalités de la
douleur neuropathique
Nécessité de douleurs
circonscrites
Inefficace si anesthésie
VERSATIS®
Basée sur le principe du gate control
Efficace sur les douleurs neuropathiques
Localisées
Sans anesthésie
Inefficace voire aggravante
si allodynie
Acupuncture
Relaxation
Sophrologie
Psychothérapie comportementale
…
La prise en charge des douleurs, en particulier
neuropathiques reste un problème de santé
publique
L’identification des douleurs neuropathiques
repose pourtant sur une évaluation clinique
simple
La mise en place précoce de traitements
appropriés permet un soulagement d’une
majorité de patients