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中南大学湘雅二医院感染科 唐晓鹏 慢性乙型肝炎 慢性乙肝的治疗目标: 2005年中国慢乙肝防治指南 慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除HBV， 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展， 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发 生,从而改善生活质量和延长存活时间 2010年中国慢乙肝防治指南 慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制 HBV，余同 慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世 1992 2002 1998 IFN 被批准 CHB 治疗 2004 ADV LAM 2005 2006 ETV PegIFN 2007 2008 TDF LdT *核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2–S19. 2. GSK. Zeffix® (LAMivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera® (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:1521–1531. 5 Roche. Pegasys® (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude® (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65–73. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678–686. 9. Novartis. Sebivo® (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread® (tenofovir) EU SPC. Feb 2007. α-干扰素与聚乙二醇干扰素α IFN具有抗病毒、抗增殖、免疫调节活性 在有抗病毒指征的患者中，对于 年龄较轻的患者(包括青少年患者) 近年内希望生育的患者 期望短期时间内完成治疗的患者 机体免疫清除反应较强的患者(如病毒载量较低、ALT水 平较高、肝脏炎症程度较重) 应优先考虑推荐干扰素治疗 有研究认为，普通IFN 疗程至少1年才能获得较好的疗效 PegIFNα的优点是使用相对方便，对HBV的抑制更持久。 临床验证提示PegIFNα的疗效与普通FNα相似或稍高。 治 疗 中 外 周 血 WBC 总 数 1.5109/L 或 中 性 粒 细 胞 计 数 0.75 109/L或PLT计数50109/L的患者，应下调干扰素剂 量，并加强监测。外周血WBC总数1.0109/L或中性粒细 胞计数0.5109/L或PLT计数2.5109/L的患者，应当暂停 使用，待以上指标回升后再从小剂量开始治疗。 治疗后达到我国《指南》中定义的“完全应答”标准患者， 应维持治疗6个月以上，必要时可适当延长疗程；“部分应 答”患者应当继续治疗，直至达到“完全应答”，再继续 维持治疗，可视具体情况延长疗程。 核苷类似物 拉米夫定： 通过抑制HBVDNA逆转录酶和DNA多聚酶的活性而起特异 性抗HBV作用,是近年来抗HBV药物中研究最早影响最大、 抑制作用最强、最具代表性的药物. 拉米夫定停药后易复发，可引起HBV变异而产生耐药性,国 内外相继报道，长期用药后其耐药率已达到69% 拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全 性良好 阿德福韦酯 抑制HBVDNA聚合酶的活性，从而抑制HBV的复制与增殖。 阿德福韦酯联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙型 肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常，且联合用药者 对阿德福韦酯的耐药发生率更低 恩替卡韦： ETV可在三个不同的环节抑制HBV复制：HBV DNA聚合 酶的启动阶段，以HBV前基因组RNA为模板合成HBV DNA负链的逆转录阶段，以及HBV DNA正链的合成阶段。 恩替卡韦比其他核苷类似物如拉米夫定等更容易被磷酸化， 这可能是其对HBV具有高活性的原因之一 体外试验显示ETV对HBV的抑制效果优于LAM和ADV。 拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制 HBV DNA、改善生化指标，但疗效较初治者降低，且病 毒学突破发生率明显增高，故不再提倡。 替比夫定: 是左旋核苷类似物，对HBV的抑制作用具有特异性好、作 用强的特点，但对HIV及其他病毒没有活性。 其抗病毒活性优于拉米夫定 替比夫定口服给药不受进食影响 但LdT的耐药率亦较高，并且与LAM存在交叉耐药突变 治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶(CK)升高者为分别 7.5% 和12.9% 替诺福韦酯: TDF与ADV结构相似，体外试验显示TDF与ADV是等效的。 由于TDF的肾毒性比ADV小，因此批准使用的治疗剂量为 300 mg/d，远远高于ADV的10 mg/d，这可能是TDF在临床 上抗病毒效应更强的原因 未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变 对野生型HBV和耐拉米夫定变异株均有抗病毒活性。 本药在我国尚未被批准上市。 2011年9月27日，葛兰素史 克公司发布消息称，在中国自费市场上市韦瑞德（替诺福 韦），用于治疗艾滋病（HIV）。 恩曲他滨: 与拉米夫定同属脱氧胞嘧啶类似物，是HIV和HBV复制强 有力的抑制剂 与拉米夫定有交叉耐药现象。 安全性好 Truvada是恩曲他滨和替诺福韦的复方制剂 克来夫定: 是韩国Bukwang公司开发的左旋嘧啶核苷类似物。 在体外试验中，克拉夫定与恩曲他滨、拉米夫定和阿德福 韦具有协同作用。 其独特优点是病毒抑制的持久性，某些患者在克来夫定撤 除后，病毒持续抑制可达24w以上,停药后病毒不易反弹 对丁型肝炎病毒感染也有很好的抗病毒活性 与拉米夫定有交叉耐药现象。 帕德福韦 是阿德福韦的前体药，比阿德福韦有更强的抗HBV活性。 显著特点是能在肝组织特异性集聚，肾毒性低 泛昔洛韦 是近年来新上市的核苷类广谱抗病毒药,具有较强抗HBV活 性,但疗效低于拉米夫定,仅可使HBV降低1个对数单位, 用药后耐泛昔洛韦变异株的出现早于拉米夫定变异株。 主张与其他抗HBV药物和免疫调节剂联合应用,也可同拉米 夫定联合应用,提高单用抗HBV药物的抗病毒效率 联合治疗 对长期单药治疗的患者，尤其是经治复发、肝硬化、高病 毒载量等耐药高危人群，采用单药序贯治疗会导致多药耐 药的发生 初始联合治疗可能是首选方案 与强效、高基因屏障的单药治疗相比，NAs初始联合治疗 不仅能降低耐药发生率，还可提高HBeAg血清学转换率 联合治疗的原则 NAs联合治疗药物选择的基本原则是：无交叉耐药、具有 相加或协同作用和不增加药物不良反应 NAs长期联合治疗方案中以LAM和ADV联合治疗的循证依 据较充分，体外实验已证实LAM和ADV有协同作用 时间节点 LAM治疗后12周时HBV DNA＞104 拷贝/mL、24周时HBV DNA＞103 拷贝/mL的患者发生长期耐药的概率较高，这类 患者应考虑加用ADV治疗 目标人群: NAs耐药 治疗24周应答不佳 部分经治复发 肝硬化 基线高病毒载量 有肝癌家族史 合并HIV感染和肝移植等患者 宜尽早采用无交叉耐药位点的NAs联合治疗 联合治疗停药时机 尚无统一认识 对失代偿期肝硬化、肝移植患者不建议停药 代偿期肝硬化、耐药后联合治疗患者应坚持长期治疗 应答不佳和初始联合治疗（肝硬化、肝移植除外）患者达 到病毒学完全应答后，可参照《指南》停药 在停药1年内加强监测，一旦病情复发，立即参照复发再治 进行处理 聚乙二醇干扰素α联合拉米夫定的治疗方案显示治疗中较 高的应答率，但持续应答率并不高 聚乙二醇干扰素联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎，患者 的肝组织中cccDNA水平下降，且与HBsAg滴度下降有关 。但因病例样本数较少，还需进一步研究 丙型肝炎 转氨酶正常的丙肝患者的治疗与转氨酶升高者相同 慢性HCV感染的最佳治疗方案仍然是聚乙二醇干扰素α和 利巴韦林联合应用 基因1型和4型HCV感染: 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗的时间需要持续48周 聚乙二醇干扰素α-2a的剂量为180μg,每周1次皮下注射 利巴韦林的剂量对于体重≤75 kg者为1 000 mg,体重>75 kg 者为1 200 mg 基因2型、3型和6型HCV感染 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林的治疗应持续24周,利巴韦林 的剂量为800 mg 目前已有超过24个新化合物正处于不同研发阶段 这些在研药物大多数属抗病毒治疗药物,主要靶向两种病毒 酶,即HCV非结构蛋白(NS)3-4A丝氨酸蛋白酶和NS 5B RNA 依赖性RNA聚合酶。 新的干扰素剂型 干扰素的研究主要在于提供使用更方便的剂型,以提高依从 性。 口服干扰素(Belerofon)正处于Ⅰ期临床试验中; 更长半衰期的剂型,如IL-29(PEG-IFN-λ)、Belerofon干 扰素(长效)、BLX-883和Medusa干扰素(Multiferon)大部分 尚处于Ⅰ期或Ⅱ期临床研究中。 IFN-ω可用于可植入式注射泵,可释放剂量稳定的干扰素。 ALB-IFN(融合于人血白蛋白的IFN-α-2b)和IFN-β-a (REBIF) 已在进行Ⅲ期临床试验。临床试验显示每2周应用一次 ALB-IFN与PEG-IFNα-2a产生的疗效和不良反应均相当。 蛋白酶抑制剂 NS 3-4A蛋白酶活性为HCV复制所必需,也与病毒得以“逃 避”宿主免疫系统清除的能力部分相关。因此,蛋白酶抑制 剂能对HCV双重“打击” Telaprevir(替拉普韦)为HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂,是一种 口服制剂。 是首个被临床确认对既往疗法治疗失败患者有活性的抗 HCV药物。 该药目前处在新型抗HCV治疗药物开发的最领先地位。迄 今完成的各临床试验均证实,替拉普韦具有前所未有的强力 抗HCV活性,所以非常有望用于改善现行标准抗HCV疗法的 疗效并缩短治疗期(24 wk)。 预计将会首先获准用于治疗未经治疗的慢性HCV感染人群 聚合酶抑制剂 HCV NS5B多聚酶抑制剂可以通过与酶的活性部位结合而 影响HCV RNA合成的不同阶段。 尽管聚合酶抑制剂用于抗病毒治疗已在艾滋病、乙型 肝炎和单纯疱疹病毒感染治疗中获得成功,但迄今靶向 HCV聚合酶的药物开发却并不顺利 目前,Roche公司在靶向聚合酶药物开发中处于领先地位, 它在同时研究R 7128和R 1626这两个化合物。 R 7128已显示具有良好耐受性,故是一具吸引力的在研药物 在与现行标准疗法联合使用的前提下,R 7128治疗能较替拉 普韦产生更迅速的病毒学响应。 R 1626则存在相当明显的血液学毒性(中性粒细胞减少)。 亲环素抑制剂 亲环素抑制剂的主要作用机制是影响病毒与宿主间的相互 作用。亲环素B是NS5B的辅助因子,新出现的抗病毒药物的 作用靶点是阻断亲环素B。 进入临床试验的第一种口服的无免疫抑制作用的亲环素B 抑制剂为Debio025,体外研究显示当Debio025单用或与其他 抗病毒药物合用时均具抗病毒效应,当与长效干扰素联用可 提高疗效。 新药物给慢性丙型肝炎的治疗带来了新的曙光,其可望提高 疗效、缩短疗程、改善耐受性。新的靶向治疗虽然仍存在 限制因素如HCV发生耐药突变,但是借鉴HIV治疗经验,将具 有不同作用机制的药物联合应用可能会成为未来的治疗方 向。