Transcript Mutacje pojedynczego genu – choroby jednogenowe

Mutacje pojedynczego genu –
choroby jednogenowe
Lek. med. Anna Kruczek
Kurs „Podstawy genetyki klinicznej”
Kraków, 09.10.2012
ZESPÓŁ MARFANA

Wieloukładowa choroba tkanki łącznej
o dużej zmienności fenotypowej – zmiany
narządowe dotyczą:
–
–
–

Układu kostno-stawowego
Układu krążenia (serce i naczynia krwionośne)
Narządu wzroku
Częstość występowania 1-2:10 tys. żywych
urodzeń
ZESPÓŁ MARFANA






Dziedziczenie: AD
Gen: FBN1
Produkt genu: białko fibrylina 1 – główny
składnik miofibryli tkanki łącznej
Locus genowe: 15q21.1
Duży stopień penetracji i zmienna ekspresja
genu
70-85% przypadków rodzinnych
OBJAWY – UKŁAD KOSTNOSTAWOWY


Wysoki wzrost – zwykle powyżej 97 percentyla
(mężczyźni 191,3 ± 9cm, kobiety 175,4 ± 8,2cm)
Zaburzenia proporcji ciała
–
–
–





Dolichostenomelia
Wymiar górny do dolnego poniżej 0,85
Sięg do wzrostu >1,05
Nieprawidłowa budowa klatki piersiowej
Wady kręgosłupa
Arachnodaktylia
Objaw nadgarstkowy (Walkera-Murdocha)
Objaw kciuka (Steinberga)
OBJAWY – UKŁAD KOSTNOSTAWOWY



Wady stóp (długie i wąskie, stopa
wydrążona, stopy płasko-koślawe, palce
młotkowate, rotacja przyśrodkowa kostki
przyśrodkowej)
Nadmierna ruchomość stawów lub
przykurcze
Genu recurvatum
OBJAWY – UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY





Poszerzenie opuszki aorty lub pnia płucnego
Wypadanie płatków zastawek (mitralna,
trójdzielna)
Niedomykalność zastawki (aortalnej,
mitralnej)
Tętniak rozwarstwiający aorty
Zastoinowa niewydolność krążenia
OBJAWY – NARZĄD WZROKU




Wady soczewki (luxatio, subluxatio)
Enophtalmus
Krótkowzroczność
Wady budowy gałki ocznej
–
–
–



Zwiększony wymiar osi długiej
Płaska rogówka
Hipoplazja tęczówki
Jaskra, zaćma
Odwarstwienie siatkówki
Niebieskie twardówki
OBJAWY - DYSMORFIA







Dolichocefalia
Długa, wąska twarz
Antymongoidalne ustawienie szpar
powiekowych
Hipoplazja policzków
Mała, cofnięta żuchwa
Gotyckie podniebienie
Stłoczenie zębów
OBJAWY - INNE







Układ oddechowy – rozedma, płuc, samoistne
pęcherze rozedmowe, odma
Przepukliny
Obniżona masa mięśniowa
Skąpa podskórna tkanka tłuszczowa
Rozstępy
Zwyrodnienie stawów
Poszerzenie worka opony twardej w odcinku
lędźwiowo-krzyżowym (dural ectasia)
ROZPOZNANIE – SKALA PUNKTOWA






Dodatni objaw nadgarstkowy i/lub kciuka
3/1
Klatka piersiowa kurza lub szewska/asymetryczna 2/1
Stopa płasko-koślawa lub płaskostopie
2/1
Odma opłucnowa
2
Dural ectasia
2
Protruzja panewki
2
ROZPOZNANIE – SKALA PUNKTOWA







Zmniejszony stosunek segm. górnego do dolnego
i zwiększony sięg do wysokości
Skolioza lub kifoza w odcinku piersiowo-lędźwiowym
Ograniczenie wyprostu w stawach łokciowych
Cechy dysmorfii (3 z 5: długa, wąska twarz; enophtalmos;
antymongoidalne ustawienie szpar powiekowych;
hipoplazja policzków; mała, cofnięta żuchwa)
Rozstępy skórne
Krótkowzroczność
Wypadanie płatka zastawki mitralnej
1
1
1
1
1
1
1
KRYTERIA ROZPOZNANIA

Nieobciążony wywiad rodzinny
1) Poszerzenie aorty
u osób poniżej 20 roku życia – Z-score ≥3.0
u osób powyżej 20 roku życia – Z-score ≥2.0
I jedno z poniższych



Ektopia soczewki
Patogenna mutacja w genie FBN1
Skala punktowa – 7 pkt. lub więcej
2) Ektopia soczewki i mutacja w genie FBN1, dla
której opisano związek z poszerzeniem aorty
KRYTERIA ROZPOZNANIA

Obciążony wywiad rodzinny i jedno
z poniższych
1)
2)
3)
Ektopia soczewki
Skala punktowa – ≥7 pkt.
Poszerzenie aorty
ROZPOZNANIE U DZIECI I MŁODZIEŻY

Niespecyficzna choroba tkanki łącznej
–
–
–

Skala punktowa <7
Graniczna szerokość aorty (Z-score <3.0)
Brak mutacji
Potencjalny zespół Marfana
–
Znana mutacja
BADANIA MOLEKULARNE



Opisano ponad 600 mutacji genu FBN1
Identyfikacja mutacji jest jednym z kryteriów
diagnostycznych
Brak identyfikacji mutacji nie wyklucza
rozpoznania klinicznego
BADANIA




ECHO serca – poszerzenie aorty jako
główne kryterium diagnostyczne
Badanie okulistyczne – ektopia soczewki
Pomiary antropometryczne
Konsultacja ortopedyczna (RTG)
CHOROBY ALLELICZNE





Zespół wypadania płatków zastawki mitralnej (z
nieprawidłowościami układu kostnego lub bez)
Fenotyp MASS – myopia, mitral valve prolapse,
aortic enlargment (niepostępujące), skin and skeletal
features (niespecyficzne)
Rodzinne zwichnięcie soczewki
Zespół Weilla-Marchesaniego – zwichnięcie
soczewki, microspherophakia, niedobór wzrostu,
brachydaktylia, brak objawów z układu krążenia
Zespół Loeysa-Dietza – większość objawów
typowych dla zespołu Marfana bez zwichnięcia
soczewek
DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA

Homocystynuria
Cechy wspólne: dolichostenomelia,
dolichocefalia, arachnodaktylia, deformacje
klatki piersiowej, skolioza, wady oczne
(podwichnięcie soczewek, krótkowzroczność,
zaćma, jaskra)
Różnice: przykurcze stawowe, brak objawów
ze strony serca, zakrzepica, deficyty
intelektualne, padaczka, dziedziczenie AR
DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA


Zespół Ehlersa-Danlosa – wiotkość stawów,
niebieskie twardówki, kifoskolioza i podwichnięcie
soczewek (typ VI)
Marfanoidalny zespół nadmiernej ruchomości
stawów (Marfanoid hypermobility syndrome)
MFS – zmiany w układzie kostno-stawowym i
krążenia, bez wad ocznych
EDS – nadmierna elastyczność skóry, tendencja do
wybroczyn, trudne gojenie ran, skóra pergaminowa
DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA




Zespół Shprintzena-Goldberga – dolichostenomelia,
arachnodaktylia, deformacje klatki piersiowej,
skolioza oraz hiperteloryzm, kraniosynostoza,
zaburzenia poznawcze
Zespół Lejuna-Frynsa – niepełnosprawność
intelektualna z cechami marfanoidalnymi sprzężona
z chromosomem X
Zespół łamliwego chromosomu X
Zespół Klinefeltera
OPIEKA NAD PACJENTEM






Porada genetyczna typowa dla choroby AD
Opieka wielospecjalistyczna: kardiolog, okulista,
ortopeda
Rehabilitacja
Unikanie nadmiernego wysiłku z przyczyn
kardiologicznych
Leczenie prewencyjne przed zabiegami
stomatologicznymi
Właściwy wybór zawodu
NEUROFIBROMATOZA TYPU I


Fakomatoza (gr. phakos – naznaczony przy
urodzeniu)
Choroba wieloukładowa – objawy głównie z zakresu
neuroektodermy
–
–
–

Skóra
Układ nerwowy
Narząd wzroku
Częstość występowania 1:3000 żywych urodzeń
(jedna z najczęściej występujących chorób o AD
modelu dziedziczenia, bardzo często pozostaje
nierozpoznana)
NF-1






Dziedziczenie: AD
Gen: NF1
Produkt genu: białko neurofibromina – regulator
aktywności onkogenu p21ras i niektórych czynników
wzrostowych
Locus genowe: 17q11.2
Penetracja sięga 100%, bardzo zmienna ekspresja
genu
50% przypadków rodzinnych
KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE
Opracowane w 1997 jako tzw. NF1 NIH Consensus
Conference Criteria
 Plamy „cafe-au-lait” – 6 lub więcej plam większych
niż 5 mm przed okresem dojrzewania i 15 mm po
okresie dojrzewania
Pojedyncze plamy występują u 10-15% zdrowej populacji.

Piegi lub przebarwienia w niedostępnych dla światła
okolicach ciała (pachy, wzgórek łonowy)
OBJAWY WIODĄCE

Nerwiakowłókniaki – 2 lub więcej jakiegokolwiek typu
lub 1 nerwiak splotowaty
Włókniaki skórne zlokalizowane są w obrębie skóry i naskórka,
mają „gumowatą” konsystencję i można je w niewielkim stopniu
przemieszczać. Są niebolesne, czasem swędzące. Z wiekiem
ewoluują do form brodawkowatych.
Duże guzki podskórne mogą osiągać rozmiary kilku cm, z
reguły rosną szybko w pierwszych latach życia, potem ulegają
stabilizacji. Skóra nad nimi może być znacznie zmieniona.
Może im towarzyszyć ból, świąd i inne objawy ucisku na nerwy
lub kości. Czasem ulegają transformacji nowotworowej.
Nerwiaki splotowate mogą obejmować pochewki wieku nerwów
i ich odgałęzień.
OBJAWY WIODĄCE

Glejak narządu wzroku
Glejak narządu wzroku i mózgu oraz tzw. ogniska zwiększonej
intensywności sygnału T2 w badaniu MRI występują u około
15% pacjentów. Mają zwykle strukturę astrocytoma pilocyticum.
Mogą być zlokalizowane na całym przebiegu drogi wzrokowej,
co wywołuje objawy: proptosis, obniżenie ostrości wzroku,
ubytki pola widzenia. Czasem objawem jest padaczka.
Lokalizacja podwzgórzowa odpowiedzialna jest za
endokrynopatie: niedobór hormonu wzrostu, przedwczesne
pokwitanie.
Niekiedy dochodzi do samoistnej regresji zmian lub ich
stabilizacji – jest to trudne do przewidzenia.
OBJAWY WIODĄCE

Guzki Lischa – 2 lub więcej
Hamartomata tęczówki – mają znaczenie diagnostyczne, nie
stanowią zagrożenia dla narządu wzroku.
 Charakterystyczne objawy kostne- skolioza i dysplazja
kości klinowej lub kości długich, osteopenia i osteoporoza.
 Obciążony wywiad rodzinny - chory krewny pierwszego
stopnia
KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE


Dorośli – dwa lub więcej spośród wymienionych
objawów
Dzieci
–
–
–
50% chorych dzieci spełnia kryteria NIH w wieku roku,
w wieku 8 lat prawie wszystkie
U dzieci z dodatnim wywiadem rodzinnym wystarczy jedno
kryterium diagnostyczne dla rozpoznania NF1 (najczęściej
są to plamy „cafe-au-lait”)
Dzieci z licznymi plamami bez innych objawów klinicznych i
bez obciążonego wywiadu rodzinnego powinny być uważnie
obserwowane i regularnie badane (również okulistycznie)
OBJAWY - INNE

Wady naczyniowe
–
–
–
–

Zwężenie tętnic nerkowych prowadzące do nadciśnienia
Koarktacja aorty
Zwężenie zastawki tętnicy płucnej
Angiopatie naczyń mózgowych
Deficyty psychospołeczne – występują u 1/3
pacjentów, ale NI znacznego stopnia dotyczy mniej
niż 1% chorych.
–
–
–
–
Zaburzenia orientacji wzrokowo-przestrzennej
Dysleksja
Gorsza pamięć krótkoterminowa
Gorsze wyniki testów słownych w badaniach II.
NOWOTWORY





Mięsaki prążkowanokomórkowe
(rhabdomyosarcoma)
Złośliwe guzy otoczki nerwów obwodowych (MPNST
– Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors) –
najczęściej powstają na obszarze włókniaków
splotowatych i są wysoce agresywne.
Gwiaździaki (astrocytoma)
Białaczki
Rzadziej: pheochromocytoma, melanoma
BADANIA MOLEKULARNE

W obrębie genu NF1 stwierdza się wszystkie
rodzaje mutacji – w większości powodują
one przedwczesną terminację syntezy białka
–
–
–
90% - mutacje jednopunktowe
5% - delecje/duplikacje wewnątrzgenowe
<1% - duże rearanżacje
BADANIA





Ocena dermatologiczna najlepiej z dokumentacją
fotograficzną
Badanie okulistyczne w lampie szczelinowej – guzki
Lischa
Konsultacja kardiologiczna – pomiar ciśnienia i
ewentualne badanie ECHO serca, USG tętnic
nerkowych lub angiografia
Badanie neurologiczne i MRI
Konsultacja ortopedyczna – skolioza, dysplazja,
zmniejszona gęstość kości
INNE FORMY NF1


NF1 segmentowa – objawy zlokalizowane
asymetrycznie i tylko w niektórych okolicach ciała,
często wzdłuż linii wzrostowych Blaschko, z reguły
nie ma objawów ze strony OUN ani guzków Lischa.
Mutacje w genie NF1 stwierdza się tylko w materiale
pobranym z obszarów zmienionych chorobowo.
Postać ma charakter zmiany de novo.
NF1-Noonan – fenotyp ZN (hiperteloryzm,
antymongoidalne ustawienie szpar powiekowych,
nisko osadzone uszy, szeroka szyja, stenoza płuca).
U części pacjentów stwierdza się mutacje w genie
NF1 lub PTPN11.
INNE FORMY NF1

Zespół LEOPARD
L – plamy soczewicowate (lentiginosis)
– E – nieprawidłowy zapis EKG
spowodowany kardiomiopatią
przerostową
– O – ocular hypertelorism
– P – pulmonar stenosis
– A – abnormal genitalia
– R – retardation of growth
– D – deafness
U większości chorych przyczyną choroby
jest mutacja w genie PTPN11, ale w
pojedynczych przypadkach
zidentyfikowano mutacje w genie NF1.
–
DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA



Zespół Legiusa – liczne plamy „cafe-au-lait”, piegi
pod pachami, wielkogłowie i niekiedy cechy
dysmorfii odpowiadające zespołowi Noonana.
Rzadko występują guzki Lischa, nerwiakowłókniaki
czy guzy OUN. Przyczyną jest mutacja dominująca
genu SPRED1.
Mnogie plamy „cafe-au-lait” (OMIM 114030)
Zespół McCune-Albright – zmiany barwnikowe duże,
o nieregularnych brzegach, dysplazja włóknista
kości, zaburzenia endokrynologiczne (przedwczesne
dojrzewanie, nadczynność tarczycy i kory
nadnerczy)
OPIEKA NAD PACJENTEM


Porada genetyczna typowa dla choroby AD
Opieka wielospecjalistyczna
–
–
–
–
–

Pomiar ciśnienia tętniczego 1 x w miesiącu
Kontrola auksologiczna 1 x w roku
Kontrola ortopedyczna, dermatologiczna, okulistyczna,
neurologiczna 1 x w roku lub w zależności od stwierdzonych
objawów
MRI co 2 lata
Ocena ogólnorozwojowa – psycholog, logopeda
Przeżycie – średnia długość życia jest o 8 lat krótsza
niż w zdrowej populacji. Przyczyną wcześniejszych
zgonów są nowotwory (MPNST) i anomalie
naczyniowe.
MIKRODELECJA 17q11.1







Cechy dysmorfii (90%): makrocefalia, hiperteloryzm, ptoza,
rozszczep tęczówki, mikrognatia
Wysoki wzrost (46%)
Duże dłonie i stopy (46%)
Skolioza (43%)
Nadmierna ruchomość stawów (72%)
Opóźnienie rozwoju psychoruchowego, problemy szkolne
(93%), zaburzenia koncentracji (73%), opóźnienie rozwoju
mowy (48%), NI (38%)
Wcześniejsze wystąpienie objawów typowych dla NF-1 (przed
5 rokiem życia)
–
–
–
Nerwiakowłókniaki (76%)
Nerwiaki splotowate (76%)
MPNST (21%)
WRODZONY PRZEROST NADNERCZY

Zaburzenie steroidogenezy, polegające na braku lub
obniżonej aktywności enzymów uczestniczących w
syntezie kortyzolu lub upośledzeniu jego
dostępności do receptora
–
–

Zwiększone wytwarzanie ACTH
Nadmierna produkcja pozostałych hormonów kory
nadnerczy (androgeny nadnerczowe i niekiedy
mineralokortykoidy)
Częstość występowania
–
–
Postać klasyczna 1:5 tys. – 1:20 tys. żywych urodzeń dla
populacji europejskiej (Eskimosi Yupik z Alaski 1:280)
Postać nieklasyczna 1:1000 (Polska), 1:300 (Włochy), 1:50
(Hiszpania), 1:27 (Izrael)
WPN





Dziedziczenie:AR
Produkt genu: 21-hydroksylaza (21-OH) – niedobór enzymu
dotyczy 95% wszystkich przypadków WPN
Gen: CYP21A2
Locus genowe: 6p21.33
Rodzaje mutacji:
–
–
–

Mutacje punktowe – opisano kilkadziesiąt mutacji, ale 10 z nich
odpowiadają za 90% przypadków
Delecja części lub całego genu – u 20% chorych
Konwersja – przemieszczenie nieaktywnej części pseudogenu do
genu aktywnego
Korelacja genotyp-fenotyp
WPN - MECHANIZM

Nadmierna sekrecja ACTH
–
–
Przerost kory nadnerczy
Nadmierne wydzielanie androgenów nadnerczowych


–
Obniżona czynność rdzenia nadnerczy


–

Wirylizacja zewnętrznych narządów płciowych u płodów płci żeńskiej
(8-14 tydzień życia płodowego) – obojnactwo rzekome żeńskie
U chłopców prawidłowe narządy płciowe – opóźnione rozpoznanie
Dysplazja rdzenia
Zmniejszone wytwarzanie adrenaliny – zaburzona odpowiedź na stres,
skłonność do nadwagi
Hiperinsulinizm
Chorzy z WPN są zagrożeni zespołem metabolicznym.
POSTACI WPN

Klasyczna – objawy już w okresie życia płodowego
–
WPN-21OH z utratą soli (SW – salt wasting)



–
WPN-21OH bez utraty soli (SV – simple virilizing)






Znaczny niedobór kortyzolu i aldosteronu
Duże nasilenie objawów
Dotyczy 75% przypadków
Synteza aldosteronu nieznacznie ograniczona
Łagodniejszy przebieg choroby
Mniejsze nasilenie objawów androgenizacji
Dotyczy 25% przypadków
Nieklasyczna – łagodna, o późnym początku (late onset)
zwykle w okresie okołopokwitaniowym
Kryptogenna – bez objawów klinicznych, rozpoznawana
w oparciu o kryteria biochemiczne i genetyczne
OBJAWY – POSTAĆ KLASYCZNA

Z utratą soli
–
–
Wirylizacja u noworodków żeńskich
W 2-3 tygodniu życia (mylone z infekcją przewodu pokarmowego
lub zwężeniem odźwiernika):





Wymioty, biegunka, odwodnienie
Brak łaknienia, słaby przyrost masy ciała
Zaburzenia biochemiczne: ↓ glukoza, ↓ Na, ↑ K, ↓ Cl, ↑ mocznik,
kwasica metaboliczna
Wstrząs
Bez utraty soli – dominują objawy androgenizacji
Maskulinizacja narządów płciowych u dziewczynek
– Przyspieszenie wzrastania u obu płci
– Przedwczesne pokwitanie
U chłopców rozpoznanie jest późne – około 4 roku życia.
–
OBJAWY – POSTAĆ NIEKLASYCZNA
–
–
–
–
Pubarche precox
Przyspieszone dojrzewanie szkieletowe
Przyspieszenie szybkości wzrastania
U dziewcząt:






–
Opóźnione menarche
Nasilony trądzik
Hirsutyzm
Męski typ łysienia
Wtórny brak miesiączki
Objawy zespołu policystycznych jajników
U chłopców




Wczesne owłosienie na twarzy
Nadmierny wzrost prącia w stosunku do wielkości jąder
Niski wzrost
Oligospermia
ROZPOZNANIE

Noworodek
–
Łatwe


–
Zespół utraty soli (75% wszystkich pacjentów)
Płeć żeńska z cechami obojnactwa
Trudne


Płeć męska bez utraty soli
Płeć żeńska bez utraty soli z V stopniem maskulinizacji
wg Pradera
BADANIA

Badania hormonalne
–
–
–
–


↑ stężenie 17-OH-progesteronu w surowicy
Kortyzol w surowicy może być prawidłowy, ale ↓ rezerwa
nadnerczowa (odpowiedź kortyzolu na ACTH)
↑ wydalanie 17-KS w moczu
↑ wydalanie pregnanów w moczu (pregnantriol,
prengantriolon)
Profil steroidowy moczu (GC/MS)
Kariotyp
BADANIA MOLEKULARNE
Aktywność Fenotyp
enzymu
Mutacja
0%
Klasyczny
Delecja całego genu
Konwersja
Mutacje punktowe: p.Gly111ValfsX21;
p.[Ile237Asn; Val238Glu; Met240Lys];
p.Leu308PhefsX6; p.Gln319X; p.Arg357Trp
<1%
Klasyczny
c.293-13A>G lub c.293C>G
2-11%
Klasyczny
p.Ile173Asn
20-50%
Nieklasyczny
p.Pro31Leu; p.Val282Leu; p.Pro454Ser
LECZENIE

Przewlekła, systematyczna suplementacja GKS
(Hydrokortyzon) i mineralokortykoidów (Cortineff) wg
indywidualnego zapotrzebowania pacjenta
–
–
–


Zatrzymanie rozwoju maskulinizacji
Normalizacja wzrastania
Prawidłowy rozwój gonad i zachowanie ich fizjologicznej czynności
Rekonstrukcja zewnętrznych narządów płciowych u
dziewczynek w 1-2 roku życia, czasem konieczna jest
reoperacja w wieku osiągania dojrzałości płciowej
Edukacja – samokontrola, systematyczne leczenie,
postępowanie w sytuacjach stresowych, prawidłowy rozwój
psychoseksualny
OPIEKA


Porada genetyczna typowa dla dziedziczenia
AR
Opieka specjalistyczna:
–
–



Endokrynolog
Psycholog
Pomiary auksologiczne
Kontrola ciśnienia
RTG – wiek kostny
POSTĘPOWANIE
PRZEDURODZENIOWE

Od 6 Hbd (najpóźniej 7-8 Hbd) leczenie u kobiety ciężarnej –
deksametazon w celu zapobieżenia wirylizacji płodu żeńskiego
(przechodzi przez łożysko i hamuje produkcję ACTH)
–

Objawy uboczne leczenia: zwiększony przyrost masy ciała,
obrzęki, rozstępy
Diagnostyka prenatalna
–
Biopsja kosmówki, amniopunkcja




Badania hormonalne – 17-OHP
Analiza molekularna genu
Kariotyp
Kontynuacja leczenia hormonalnego w przypadku płodu płci
żeńskiej z mutacjami
INNE BLOKI STEROIDOGENEZY

WPN-11βOH – 5-8% przypadków WPN
–
–

Objawy: wirylizacja płodów płci żeńskiej, zespół utraty soli
oraz nadciśnienie
Leczenie – bez mineralokortykoidów
WPN-HSD3 – niedobór dehydrogenazy 3βhydroksysteroidowej
–
Objawy: klasyczne (zespół utraty soli, wirylizacja u
dziewczynek, słaba maskulinizacja u chłopców) lub
nieklasyczne (pubarche precox, hirsutyzm u kobiet)
INNE BLOKI STEROIDOGENEZY

WPN-17αOH – niedobór 17α-hydroksylazy i 17,20-liazy
–
–
Występuje rzadko – ok.. 1% wszystkich przypadków WPN
Objawy:



–

Żeńskie zewnętrzne narządy płciowe u obu płci lub różnego stopnia
obojnactwo
Hipogonadyzm hipergonadotropowy w okresie dojrzewania
Nadciśnienie tętnicze
Leczenie: GKS, rekonstrukcja narządów płciowych zewnętrznych i
substytucja hormonów płciowych
WPN-L – lipoidowy
–
–
–
Zaburzenie przezbłonowego transportu cholesterolu do
mitochondriów – całkowite upośledzenie steroidogenezy
nadnerczowej prowadzące do zgonu
Objawy: zawsze żeńskie narządy płciowe (niezależnie od płci), u
chłopców konieczne jest usunięcie nieprawidłowych gonad
Leczenie: jak w klasycznym WPN z utratą soli oraz substytucja
hormonami płciowymi
ZESPÓŁ CONRADIEGO-HUNERMANNA



Chondrodysplazja punktowa sprzężona
z chromosomem X dominująca typu 2 –
CDPX2
Dysplazja kostna o zróżnicowanym obrazie
klinicznym – od postaci letalnych (dla płodów
płci męskiej) do form o niewielkim nasileniu
objawów
Częstość występowania 1:400 tys., jednak
najpewniej jest znacznie wyższa
CDPX2





Dziedziczenie:XD
Gen: EBP
Produkt genu: Emopamil-binding protein
Locus genowe: Xp11.2
Zaburzenie syntezy cholesterolu z powodu
niedoboru izomerazy Δ8-Δ7-sterolowej –
nadmierne gromadzenie 8dehydrocholesterolu i cholest-8(9)-en-3β-olu
w osoczu i fibroblastach
OBJAWY


Opóźnione wzrastanie i niski wzrost
ostateczny
Dysmorfia
–
–
–
–
–
Wystające czoło
Rzadkie brwi i rzęsy (asymetryczne)
Płaska nasada nosa
Zadarty czubek nosa
Wydatne policzki
OBJAWY

Układ kostno-stawowy
–
–
–
–
Rizomelicze (proksymalne) skrócenie kończyn
(często asymetryzcne)
Polidaktylia zaosiowa (5%)
Przykurcze stawowe
Skolioza
OBJAWY

Skóra
–
–
–
–
–
–
Erytrodermia lub rybia łuska – charakter rozsiany,
obustronnie, wzdłuż linii Blaschko (obszary
aktywności chromosomu X z mutacją)
Blizny
Zaniki skórne o typie orange peel
Szorstkie włosy
Łysienie
Łamliwość paznokci (rzadko)
OBJAWY

Oczy
–
–



Zaćma (67%) – wrodzona, asymetryczna
Małoocze
Niedosłuch
Rozszczep podniebienia
Wady narządowe: serce, nerki, mózg (tylko u
płci męskiej)
BADANIA


RTG – punkcikowate ogniska mineralizacji
w nasadach kości długich, oraz kręgach, chrząstce
tchawicy, dystalnych odcinkach żeber – ustępują
przed 12 miesiącem życia
Badania biochemiczne
–
–

Stężenie 8(9)-cholesterolu w surowicy lub fibroblastach - ↑
Stężenie 8-dehydrocholesterolu w surowicy oznaczone
metodą GC-MS - ↑
Badania molekularne – sekwencjonowanie
(identyfikacja mutacji u 90% pacjentów)
OBJAWY U CHŁOPCÓW


Mutacja w genie EBP u pacjenta z zespołem
Klinefeltera – cechy typowe
Mutacja w genie EBP u pacjenta bez
aberracji chromosomowej
–
–
–
Dysmorfia: hiperteloryzm, zmarszczka nakątna,
wystająca nasada nosa, nisko osadzone uszy,
małożuchwie, duże ciemię przednie
Zaćma
Rybia łuska
OBJAWY U CHŁOPCÓW
–
–
–
–
Polidaktylia zaosiowa
Syndaktylia 2. i 3. palca stóp
Wnętrostwo, spodziectwo
Wady narządowe


–
Serce – VSD, ASD
Mózg – hipoplazja móżdżku, agenezja ciała
modzelowatego, zespół Dandy’ego-Walkera
Głębokie upośledzenie rozwoju
psychoruchowego
DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA

Rizomeliczna chondrodysplazja punktowa typu 1, 2 i 3
(RCDP1, RCDP2, RCDP3) – zaburzenia biosyntezy
peoksysomów
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Małogłowie
Dysmorfia – twarz „misia koala”
Zaćma
Rizomeliczne skrócenie kończyn górnych, w mniejszym stopniu
dolnych
Wady kręgów
Wady mózgu (opóźniona mielinizacja, wentrikulomegalia, atrofia
móżdżku)
Padaczka
Głębokie upośledzenie wzrastania i rozwoju
Dziedziczenie: AR, mutacje w genach (PEX7, DHPAT, AGPS)
DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA

CDPX1 (brachytelefalangiczna)
Niedorozwój dystalnych paliczków
– Hipoplazja szczękowo-nosowa – twarz
„przyklejona do szyby”
– Nie stwierdza się skrócenia kończyn, zaćmy
Dziedziczenie: XR, mutacja w genie ARSE (Xp)
–
DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA

Zaburzenia biosyntezy cholesterolu
–
Zespół CHILD (Congenital Hemidysplasia with
Ichthyosiform erytroderma and Limb Defect)
Jednostronne, nie przekraczające linii środkowej ciała,
ogniska erytrodermii i łysienia
Skrócenie lub wady kończyn po tej samej stronie
Wady narządowe (serce, mózg, nerki)
Dziedziczenie: XD, mutacja genu NSDHL (Xq28)
–
SLOS
OPIEKA


Porada genetyczna – dziedziczenie DX
Opieka wielospecjalistyczna
–
–
–
–
–
Okulista
Laryngolog
Ortopeda – zabieg operacyjny?
Dermatolog
Rehabilitacja