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FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS
DRA. SHEYLA CASAS LAGO. MIR II CARDIOLOGÍA
TUTORA: DRA. ROSA CAMPO
COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE A CORUÑA
FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS
1.
2.
3.
Fibrinolisis endógena
Clasificación de fibrinolíticos
Características de fibrinolíticos
Estreptoquinasa
Uroquinasa
APSAC
Prouroquinasa
Activador tisular del plasminógeno y sus derivados
4.
5.
6.
Indicaciones
Contraindicaciones
Resultados
FIBRINOLISIS ENDÓGENA Y SU CONTROL
PLASMINA
 Principal enzima del sistema fibrinolítico
 Precursor: plasminógeno (Arg 560 - Val 561)
 Funciones:
- Degradar fibrina a PDF
Fibrina
- Degradar fibrinógeno circulante
Ñññ
- Degradar factores de coagulación: V, VIII, XIII
- Inhibir adhesión plaquetaria
Plaquetas
Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed
Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed
FIBRINOLISIS ENDÓGENA Y SU CONTROL
Vía intrínseca: UK
Vía extrínseca: t-PA
ACTIVACIÓN DEL PLASMINÓGENO
PAI-1
PLASMINA
PLASMINÓGENO
Antiplasmina α2
FIBRINA
PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN DE LA
FIBRINA
Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed
Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed
CLASIFICACIÓN DE FIBRINOLÍTICOS
CLASIFICACIÓN CRONOLÓGICA:
1. Fibrinolíticos de 1ª generación:
Estreptoquinasa (SK)
Uroquinasa (UK)
2. Fibrinolíticos de 2ª generación:
Activador tisular del plasminógeno (t-PA) y alteplasa (rt-PA)
Complejo activador de SK-plasminógeno acilado o anistreplasa (APSAC)
Uroquinasa de cadena única:prouroquinasa (pro-UK) y saruplasa (rscu-PA)
3. Fibrinolíticos de 3ª generación:
Reteplasa (r-PA)
Tenecteplasa (TNK-tPA)
Lanoteplasa (n-PA)
Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed
Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed
CLASIFICACIÓN DE FIBRINOLÍTICOS
1. Fibrinolíticos sistémicos/no fibrinoespecíficos:
- Estreptoquinasa (SK)
- Uroquinasa (UK)
- Anistreplasa (APSAC)
2. Fibrinolíticos fibrinoespecíficos:
- Activador tisular del plasminógeno y todos sus derivados
- Uroquinasa de cadena única (pro-UK y rscu-PA)
Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed
Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed
FIBRINOLÍTICOS DE
1ª GENERACIÓN
ESTREPTOQUINASA (SK)
ESTRUC. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN:

Proteína de Strept. ß-hemolítico grupo C (Ac anti-SK)

Cadena polipeptídica. PM: 47 kDa.

Precisa unión a plasminógeno (1:1)

No fibrinoespecífico: fibrinógeno  a 20%
FARMACOCINÉTICA:

[SK] y Vm depende de afinidad por sustrato y [Ac antiSK]

Efecto no directamente proporcional a dosis

Excreción renal

Dosis: 1.5 MU (30-60 min) = 543$
EFECTOS ADVERSOS:

Complic. hemorrágicas: locales o HIC

hTA y bradicardia

Reacciones alérgicas: fiebre, rash, shock anafiláctico

Clínica digestiva: náuseas, vómitos, dolor abdominal…
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Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed
UROQUINASA (UK)
ESTRUC. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN:
 Proteasa obtenida de células renales fetales
 2 cadenas polipeptídicas. PM: 20 y 30 kDa.
 Activador directo de plasminógeno
 No fibrinoespecífico
FARMACOCINÉTICA:
 Vm: 12-20 minutos.
 Efecto fibrinolítico proporcional a dosis
 Excreción vía renal
 Dosis: 1.5 MU en bolo y 1.5 MU en infusión (60-90 min)
EFECTOS ADVERSOS:
 Complicaciones hemorrágicas
 Reacciones alérgicas (raro)
Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed
Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed
FIBRINOLÍTICOS DE
2ª GENERACIÓN
COMPLEJO ACTIVADOR SK-PLASMINÓGENO ACILADO o
ANISTREPLASA (APSAC)
ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN:
 Complejo inactivo de SK y plasminógeno (1:1). PM: 134 kDa
 Centro catalítico cubierto  protección frente a inhibidores
 No fibrinoespecífico (pero > especificidad que SK)
FARMACOCINÉTICA:
 Vm: 60-90 minutos
 Dosis: 30 UI
EFECTOS ADVERSOS:
 Complicaciones hemorrágicas
 Hipotensión y bradicardia: - frecuente
 Reacciones alérgicas
 Molestias digestivas
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UROQUINASA DE CADENA UNICA: PROUROQUINASA (proUK) y SARUPLASA (rscu-PA)
ESTRUCT. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN:
 Proenzima de cadena única (plasmina: pro-UK ► UK)
 PM: 46 kDa.
 Activador directo de plasminógeno
 Fibrinoespecífico (a diferencia de UK)
FARMACOCINÉTICA:
 Vm: 10 minutos.
 Excreción vía renal
 Dosis: infusión de 80 mg (1 h)
EFECTOS ADVERSOS:
 Complicaciones hemorrágicas
 Reacciones alérgicas (raro)
Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed
Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed
ACTIVADOR TISULAR DEL PLASMINÓGENO (t-PA) y
ALTEPLASA (rt-PA)
ESTRUCT. QUÍM. Y MECAN. DE ACCIÓN:

Proteasa sintetizada por células endoteliales

Cadena polipeptídica. PM: 68 kDa.

Por acción de proteasas: cadena única ► doble
TROMBO
CON
FIBRINA

5 dominios: Finger, EFG, Kringle 1 y 2, proteasa

Fibrinoespecífico
FARMACOCINÉTICA:
PLASMINÓGENO
t-PA
EFECTOS ADVERSOS:

Vm: 2-8 minutos.

Eliminación hepática

Interacción: nitroglicerina ( efecto rt-PA)

Dosis: bolo 15mg, 0.75mg/Kg (30´), 0.5mg/Kg (60´) = 2750$
Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed

Complicaciones hemorrágicas

Reacciones alérgicas e hTA
Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed
Pharmacotherapy 2007: 27(11):1558-1570.
FIBRINOLÍTICOS DE
3ª GENERACIÓN
RETEPLASA (r-PA)
ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN:
 Derivado de rt-PA de una sola cadena, elaborado en E. coli
 Sin dominio Finger ni EGF ni K1.
 PM: 39 kDa.
 Fibrinoespecífico (< que rt-PA)
FARMACOCINÉTICA:
 Vm: 15 minutos.
 Excreción renal
 Dosis: dos bolos de 10 UI (intervalo 30 min) = 2750$
EFECTOS ADVERSOS:
 Complicaciones hemorrágicas
Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed
Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed
Pharmacotherapy 2007: 27(11):1558-1570.
TENECTEPLASA (TNK-tPA)
ESTRUCT. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN:
 Mutante triple de la rt-PA
 PM: 70 kDa.
 Fibrinoespecífico (> que rt-PA)
 Mayor resistencia a PAI-1
FARMACOCINÉTICA:
 Vm: 20 minutos.
 Eliminación hepática
 Dosis: 0.5 mg/Kg en bolo = 2750$
EFECTOS ADVERSOS:
 Complicaciones hemorrágicas
Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed
Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed
Pharmacotherapy 2007: 27(11):1558-1570.
LANOTEPLASA (n-PA)
ESTRUCT. QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN:
 Mutante de rt-PA: deleción dominio Finger y EGF, mutación K1
 PM: 53 kDa.
 Fibrinolítico fibrinoespecífico (< que rt-PA)
FARMACOCINÉTICA:
 Vm: 30-45 minutos.
 Administración en bolo
EFECTOS ADVERSOS:
 Complicaciones hemorrágicas
Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed
Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed
NUEVOS FIBRINOLÍTICOS
DESMOTEPLASA (bat-PA)
 t-PA aislado de la saliva del murciélago
 Carece de dominio Kringler 2
 Más específica para fibrina que t-PA
 En estudio para ACV isquémico
Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed
Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed
INDICACIONES
INDICACIONES PRINCIPALES FIBRINOLISIS
 IAM CON ELEVACIÓN DE ST
 ICTUS ISQUÉMICO
 TROMBOSIS CEREBRAL
 TEP
 TVP
 TROMBOEMBOLISMO ARTERIAL AGUDO
TEP
SCA CON ELEVACIÓN PERSISTENTE ST
FIBRINOLISIS cuando no se puede ICP primaria en el plazo recomendado:
 Tiempo PCM-balón < 2 horas (cualquier caso)
 Tiempo PCM-balón < 90 min (preferible), en IAM extenso
Inicio prehospitalario (indicación clase IIa)
FIBRINOLÍTICOS: SK, rt-PA, r-PA, TNK-tPA
ANTIAGREGACIÓN: AAS (150-325 mg vo) y clopidogrel (dosis de carga 300 mg en ≤ 75 años,
dosis de mantenimiento en > 75 años: indicación IIa)
ANTICOAGULACIÓN: Enoxaparina o HNF para rt-PA, r-PA y TNK-PA
Fondaparinux o enoxaparina o HNF para SK (indic. IIa)
Van de Werf F et al. Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). Manejo del
IAM con elevación persistente de ST. Rev Esp Cardiol. 2009;62(3):e1-e47
CONTRAINDICACIONES
CONTRAINDICACIONES FIBRINOLISIS
CONTRAINDICAC. ABSOLUTAS
ACV hemorrágico o de origen desconocido
en cq momento
ACV isquémico en los 6 m. previos
Traumatismo/cirugía/daño encefálico
importante en las 3 sem. previas
Alteración hemorrágica conocida
Disección Ao
AIT en los 6 meses previos
ACO
Embarazo o 1ª sem. posterior al parto
Traumatismo o neoplasia en el SNC
Sangrado GI en el último mes
CONTRAINDICAC. RELATIVAS
HTA refractaria: PAS>180 y/o PAD>110
Enfermedad hepática avanzada
EI
Úlcera péptica activa
Resucitación refractaria
Punciones no compresibles
Van de Werf F et al. Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). Manejo del
IAM con elevación persistente de ST. Rev Esp Cardiol. 2009;62(3):e1-e47
RESULTADOS
BENEFICIO DE FIBRINOLISIS
 ESTREPTOQUINASA vs PLACEBO:
MORTALIDAD A LOS 30 DÍAS
PACIENTES
GRUPO SK
GRUPO PLACEBO
ESTUDIO GISSI
11712
10.7 %
13.0%
ESTUDIO ISIS-2
17187
9.2%
12%
Beneficio mantenido al menos 10 a.
GISSI. Lancet 1986;1:397-402.
ISIS-2 Collaborative Group. Lancet 1988;2:349-60
Ten year follow-up of the first megatrial testing thrombolytic therapy in
FIBRINOLISIS vs ICP PRIMARIA
Metaanálisis de 23 ensayos randomizados:
Mortalidad a corto plazo: 9% vs 7%
PCAT: Primary Coronary
Stroke: 2% vs 1%
Angioplasty Trialists
HIC: 1% vs 0.05%
Endpoint combinado muerte, reIAM no fatal y stroke: 14%
vs 8%
Sangrado >: 5% vs 7%
A largo plazo:  significativa mortalidad, IAM no fatal, e
isquemia recurrente en ICP primaria
Primary angioplasty vs intravenous thrombolytic therapy for AMI:
a quantitative review of 23 randomised trials. Lancet 2003;361:13-20.
Comparison of primary coronary angioplasty and intravenous thrombolytic
therapy for AMI. JAMA 1997;278:2093-8.
FIBRINOLISIS PREHOSPITALARIA
 RR MUERTE HOSPITALARIA DE TODAS LAS CAUSAS (17%)
 EFICAZ y SEGURA
 Numerosos estudios demuestran:
-  tiempo de isquemia
- Beneficio sobre función cardíaca
-  RR mortalidad hospitalaria de todas las causas (17%)
 CAPTIM (840 pacientes):
- rt-PA prehospitalaria vs ICP primaria
- No diferencias en mortalidad a corto plazo
-  incidencia de shock cardiogénico (rt-PA dentro de 2 h): 0% vs 2.1%
p=0.004
 MITI (360 pacientes):
- rt-PA prehospitalaria vs hospitalaria
-  mortalidad (1.2% vs 8.7%),  tamaño IAM (4.9% vs 11.2%) y  FEVI
(53% vs 49%) en rt-PA prehospitalaria dentro de 70´
Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). 2008.
Mortality and prehospital thrombolysis for AMI: a meta- analysis. JAMA 2000;283:2686-92.
The role of fibrinolytics in the prehospital treatment of STEMI. J Emer Med 2008;34:405-416.
The MITI Trial. JAMA 1993;270:1211-1216.
TRATAMIENTO TARDÍO SCACEST
BENEFICIO 6-12 h, pero >12 h: no demostrado
Estudio LATE (5711 pacientes):
- rt-PA vs placebo 6-24h de evolución
6-12h: Mortalidad a 35 d: 8.9% frente a 11.97% p=0.02
12-24h: 8.7% frente a 9.2% p=NS
Estudio EMERAS (4534 pacientes):
- SK vs placebo
No diferencias significativas en mortalidad > 6 horas
Metaanálisis de 22 ensayos clínicos:
- Fibrinolisis vs control/placebo
6-12 h:  absoluta de mortalidad 1.8%
12-24 h:  absoluta de mortalidad 0.9 p=NS
Tras 12 horas,  riesgo de rotura (ppalmente ancianos)
FIBRINOLISIS EN < 65 AÑOS, SOBRETODO IAM EXTENSO
LATE Study Group. Lancet 1993;342:759-766.
EMERAS Collaborative Group. Lancet 1993;342:767-72.
Early thrombolytic treatment in AMI. Lancet 1996;348:771-775.
Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed
RESULTADOS en SCACEST
 rt-PA vs SK:
Estudio GUSTO (41021 pacientes):
- Mortalidad: 6.3% vs 7.4% p=0.01
- Tasa de HIC: 0.72% vs 0.54% p=0.03
- Combinado de muerte y ACV incapacitante: 6.9% vs 7.8% p=0.006
 RETEPLASA vs ESTREPTOQUINASA:
Estudio INJECT (6010 pacientes):
- Equivalencia de efectividad en  de mortalidad
- Tasa de HIC 0.77% vs 0.37%, p=NS.
Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). 2008
The GUSTO Investigators. N Engl J Med. 1993;329:673-82.
INJECT Investigators. Lancet 1995;346:329-36.
RESULTADOS en SCACEST
 RETEPLASA vs rt-PA: superioridad no demostrada
RAPID I (606 pac)
RAPID II (324 pac)
r-PA
rt-PA
p
r-PA
rt-PA
p
TIMI 2 a los 90´
85%
77%
NS
83%
73%
<0.01
TIMI 3 a los 90´
63%
49%
0.02
60%
45%
0.01
Mortalidad
1.9%
3.9%
NS
4.1%
8.4%
NS
Estudio GUSTO-III (15059 pacientes):
Mortalidad a los 30 d. : 7.47% frente a 7.24% p=0.54
Tasa de HIC: 0.91% frente a 0.87% p=NS
Mortalidad o ACV no fatal incapacitante: 7. 89% vs 7.91% p=NS
Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). 2008
RAPID Investigators. Circulation 1995;91:2725-32
RAPID II Investigators. Circulation 1996;94:891-8
RESULTADOS en SCACEST
 TNK vs rt-PA:
- Estudio TIMI 10B (886 pacientes):
TIMI 3 a los 90´: 62.8% vs 62.7% p=NS
Dosis máxima de 50 mg de TNK (≥ 90Kg)
- Estudio ASSENT-II (16949 pacientes): ≈ eficacia y seguridad
Mortalidad a los 30 d. : 6.18% frente a 6.15%
HIC: 0.93% frente a 0.94%.
 sangrado no cerebral (26% vs 28%) y transfusión (4.3% vs 5.5%)
Lisis >4 horas de evolución: mortalidad 7.0% vs 9.2% p=0.0.2
Van de Werf F et al. Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). 2008
TIMI 10B Investigators. Circulation 1998;98:2805-14.
Van de Werf F et al. The ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet. 1999;354:716-22.
RESULTADOS en SCACEST
 LANOTEPLASA vs ALTEPLASA:
- Estudio InTIME-II (15078 pacientes):
Supervivencia similar
Tasa de HIC: 1.1% frente a 0.6%
FACTORES DE RIESGO HIC
- Edad avanzada
- Sexo femenino
- Bajo peso corporal
- HTA
- Enfermedad cerebrovascular previa
The InTIME-II investigators. Eur Heart J 21:2005;2000.
Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed
CONCLUSIONES FIBRINOLISIS
EN NUESTRO CENTRO
rt-PA (alteplasa)
ACTILYSE ®
r-PA (reteplasa)
RAPILYSIN ®
TNK
METALYSE ®
SK
STREPTASE ®
Coste similar
Efectividad al menos igual
Tasa de sangrado no cerebral 
Administración + cómoda
Menor tasa de HIC
Coste 5 veces menor
GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN !!!