Transcript (degree of substitution)，衍生物可能在2、3、6位上取代

包合技术
Inclusion Techniques
一、概述 Introduction
1.
定义
•
包 合 物 (inclusion complexes) 主 要 是 指 用 环 糊 精
(cyclodextrin，CD) 包合其它药物分子这样一类独特形
式的络合物。
•
包合物是一种分子的空间结构中全部或部分包入另一
种分子而成。
•
具有包合作用的外层分子称为主分子(host molecules)
•
被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子
(guest molecules或enclosed molecules)。又称为分
子胶囊。采用的相应技术称为包合技术。
一、概述 Introduction
较早前的英文名
• cyclodextrin inclusion compounds
• Adducts
• clathrates
翻译名
• 包合物、包藏物、加合物、包含物
1. 包合材料
• 环糊精cyclodextrin,又称Schardinger dextrin，常见
的α、β和γ三种，分别由6个、7个、8个葡萄糖所组
成。
2. 环糊精的结构与性质
• 环糊精系淀粉经酶解环合后得到的由6－12个葡萄
糖分子连结而成的环状低聚糖化合物。
图1 β－环糊精中葡萄糖连接方式
各种环糊精的一般性质
项 目
α-CD
β-CD
γ-CD
葡萄糖单体数
分子量
分子空洞内径
6
973
0.45~0.6nm
7
8
1135
1297
0.7~0.8nm 0.85~1.0nm
空隙深度
0.7~0.8nm
0.7~0.8nm 0.7~0.8nm
[α]D25 (H2O)
+ 150.5o
+ 162.5o
+ 177.4o
溶解度(g/L,25℃)
145
18.5
232
结晶形状
针状
棱柱状
梭柱状
• 三种CD的空洞内径及物理性质有很大差别。
• 以β-CD空洞大小适中，水中溶解度最小，β-CD在水
中的溶解度为18.5g/L，最易从水中析出结晶，随着
水中温度升高溶解增大。
• 如在水中加入20%乙醇，常温溶解度可增至5.5%。
这些性质对β-CD包合物的制备，提供了有利条件。
表 β－CD 在水中溶解度
温度(℃)
20
40
60
80
100
水溶解度
(g/L)
18
37
80
183
256
表 三种环糊精在有机溶剂中的溶解度（g/L，25℃）
溶剂种类
a－CD
β－CD
γ－CD
四氯乙烷
0.8
1.2
0.3
四氯乙烷
7.0
0.04
0.1
甲
苯
9.0
0.6
0.4
溴
苯
24.0
0.3
0.1
0.8
0.7
/
二硫化碳
β－CD分子内腔直径约为7~8Å，
α－CD分子内腔直径约为4.5~6Å，
γ－CD分子内腔直径约为8.5~10Å。
• β－CD更适合于包合药物，α－CD分子腔内径稍小，
而γ－CD可用于包合很多药物，但价格昂贵。
• β－CD所能起到的增溶作用有限，基于溶解度、易包
合性和用药安全性考虑，对β－CD进行了一系列的结
构修饰与改造。
3．环糊精的衍生物
引起关注的五类环糊精衍生物
第一类 β-CD甲基化(methylated)与烷基化(alkylated)
• 2,6-二甲基-β-CD
Dimethyl –β-CD, DM-β-CD
• 随机甲基化-β-CD
Randomly methylated-β-CD，RM-β-CD
3．环糊精的衍生物
第二类
• 羟丙基β-CD (hydroxypropyl-β-cyclodextrin)
• 羟乙基β-CD (hydroxyethyl-β-cyclodextrin)；
第三类 各类商品化的环糊精如
• 葡糖基β-CD (glucosyl-β-cyclodextrin，G1-β-CD)
• 二葡糖基β-CD (diglucosyl-β-cyclodextrin，G2-β-CD)；
3．环糊精的衍生物
第四类
• 羧 甲 基 环 糊 精 及 其 衍 生 物 ， 如 CM-β-CD
(carboxymethyl-β-CD)；
第五类
• 磺烷基醚(sulfoalkylether)环糊精，特别是磺丁基-β-环
糊精 (sulfobutylether-β-cyclodextrin，SBE-β-CD)的衍
生物，如Captisol(商品名)是SBE7-β-CD
图 环糊精的总结构
葡萄糖分子通过1，4－糖苷键连接
R为衍生物取代基团
表 环糊精及其衍生物
名称
缩写
R(取代基)
n
α-环糊精 (α-Cyclodextrin)
α-CD
H
4
β-环糊精(β-Cyclodextrin)
β-CD
H
5
γ-环糊精(γ- Cyclodextrin)
γ-CD
H
6
二乙基-β-环糊精(Diethyl-β-cyclodextrin)
DE-β-CD
CH2CH3或H
5
二甲基-β-环糊精(Dimethyl-β-cyclodextrin) DM-β-CD
CH3或H
5
甲基-β-环糊精(Methyl-β-cyclodextrin)
M-β-CD
CH3或H
5
随机甲基-β-环糊精(Random methyl-βcyclodextrin)
RM-β-CD
CH3或H
5
葡糖基-β-环糊精(Glucosyl-β-cyclodextrin) G1-β-CD
Glucosyl或H
5
羟丙基-β-环糊精(Hydroxylpropyl-βcyclodextrin)
CH3CH2OHC
H3 或H
5
HP-β-CD
n为取代度(degree of substitution)，衍生物可能在2、3、6位上取代，且有不同取代度
4．环糊精包合物的结构
可能主要有1:1分子比包合和1：2分子比包合
5．包合原理
• 主分子和客分子进行包合作用时是一种物理过程
不发生化学反应
不存在离子键、共价键或配位键等化学键作用
• 包合物形成条件，主要取决于主分子和客分子的立体结
构和两者的极性。包合物的稳定性，依赖于两种分子间
的van der Waals引力的强弱；如分散力、偶极子间引力、
氢键、电荷迁移力等，有时单一作用力起作用，多数为
几种作用力的协同作用。
二、制备方法 Preparations
1. 共沉淀法
• 共沉淀法(co-precipitation), 也称为重结晶法
• 将CD制成饱和水溶液+客分子药物
• 搅拌混合30分钟，可加一种有机溶剂，使析出沉
淀。
• 将析出的固体包合物过滤，用适当的溶剂洗净、
减压干燥，即得稳定的包合物。
2. 捏合法
• 捏合法(kneading)也称为研磨法(grinding)
3. 超声波法
• 将CD饱和水溶液加入客分子药物溶解，混合后方即用
超声波破碎仪或超声波清洗机进行超声代替搅拌力。
4. 冷冻或喷雾干燥法
• 将CD饱和水溶液加入客分子药物溶解，搅拌混合30分
钟以上，使客分子药物被包合。
• 然后置于冷冻干燥机中冷冻干燥。
三、药物环糊精包合物的特点
1. 增加药物的溶解度和生物利用度
2. 液体药物粉末化与防挥发
3. 降低药物刺激性和掩盖不良臭味
4. 提高药物稳定性
四、环糊精包合物的应用与设计
1.
2.
3.
4.
5.
环糊精包合物经口给药
调节药物释放部位或时间
环糊精包合物经眼部给药
环糊精包合物经鼻腔给药
环糊精包合物经皮肤、直肠和肺部给药
四、包合物的验证
1.
相溶解度法
2.
扫描电子显微镜
3.
差示扫描量热
4.
园二色谱
5.
红外光谱
6.
核磁共振
用于验证包合物的新物相是否已形成和存在。
异丁普生原料药
捏合法处理后的原料药
喷雾干燥处理后的原料药
β－CD原料
捏合法制备的α-CD包合物
喷雾干燥制备的α-CD包合物
喷雾干燥制备的β－CD包合物
图 异丁普生环糊精包合物的电镜照片
思考题
1.
文献调研: 环糊精包合物的研究进展
2.
掌握环糊精包合物定义、特点
3.
掌握环糊精包合物的制备方法
4.
掌握环糊精包合物的验证方法