Transcript LA NOTION DE DOSE EN RADIOTHERAPIE

7éme JAC
ARRAS 7 FEVRIER 2009
Affaire Epinal
• 2007 tempête médiatique à l’ hopital d’
Epinal ; patients sur irradiés
• Choc dans la communauté des
radiothérapeutes
• Enquêtes
• Mesures ministérielles drastiques
• Entrée en action de Autorité de Sûreté
Nucléaire
• Contrôles
LA NOTION DE DOSE EN
RADIOTHERAPIE
QUELLES CERTITUDES ?
• MINISTERE DE LA SANTE ET DES
SOLIDARITES
• Communiqué de Presse
• Accidents de radiothérapie au centre
hospitalier d’Epinal (Vosges)
• Selon les termes du rapport accablant de
l'Inspection générale des affaires sociales
(IGAS) rendu public le 6 mars 2007, cet accident
est le "plus important accident impliquant les
rayonnements ionisants survenu en France".
C'est une "catastrophe sanitaire", avait jugé pour
sa part Roselyne Bachelot. Début février, l'ASN
a finalement autorisé la reprise des activités du
service de radiothérapie de l'hôpital.
• Surirradiation : les deux
radiothérapeutes de l'hôpital d'Épinal
condamnés
Dans l’ inconscient collectif
rayons, nucléaire , atome
= DANGER
L'accident de Tchernobyl
Hiroshima
NOMBRE DE MORTS
• HIROSHIMA : 260000
• TCHERNOBYL : 25000+ 200000 invalides
• EPINAL : 5
INCIDENCE DU CANCER
• 260000/300000NOUVEAUX CAS PAR AN
• 60% SERONT TRAITES PAR
RADIOTHERAPIE
• 150000/180000 PATIENTS
HISTOIRE
• 8 NOVEMBRE 1895 : DECOUVERTE
DES RAYONS X PAR RONTGEN
• 2 MARS 1896 :DECOUVERTE DE LA
RADIOACTIVITE PAR BECQUEREL
• 26 DECEMBRE 1896 :DECOUVERTE DE
LA RADIOACTIVITE DU RADIUM PAR
PIERRE et MARIE CURIE
NAISSANCE DE LA
RADIOTHERAPIE
• 1895 Dr GRUBBE (cancer du sein)
• 1896 Dr DESPEIGNES (cancer gastrique)
•
PREMIER TRAITE DE
RADIOTHERAPIE PUBLIE EN
1904
PRINCIPE
• TRANSFERT D‘ ENERGIE DU
FAISCEAU DE RADIATION A LA
MATIERE
EN RADIOTHERAPIE
• Versant PHYSIQUE
• Versant BIOLOGIQUE
LE CONCEPT D’ ENERGIE
L’ ENERGIE CHIMIQUE
CORRESPOND A DES
IONISATIONS
En dernière analyse l’effet
observable est lié aux électrons
Interactions rayonnement-matière
• Il faut considérer
- les particules ayant une masse
- les particules ayant une charge
- les photons (ni charge ni masse)
NEUTRONS
Particules chargées
• Electrons , protons
• interactions électrostatiques # collision
- ionisations
- excitations
- rayonnement de freinage
PHOTONS
• Effet photoélectrique
• Effet compton
• Effet de création de paire
effet photoélectrique
X caractéristiques
e- Auger
hn
photo e-
effet Compton
• photon/e- atomique
• énergie de liaison < énergie du photon
• e- « libre »
hn0
e- Compton
q
f
hn’
hn’ = hn0 F(q,f)
création de paire
ehn= 511keV
hn0
e+
e+
ehn= 511keV
DANS LA MATIERE VIVANTE
La dose en radiothérapie
• S’ EXPRIME en Gray (Gy):
unité de dose d'irradiation absorbée équivalente à
1 joule par kilogramme de tissu vivant
•
1 joule :
–
–
•
1000 joules
–
–
•
l'énergie requise pour élever de un mètre une pomme (100 grammes) dans le
champ de pesanteur terrestre ;
l'énergie nécessaire pour élever la température d'un gramme (un litre) d'air sec de
un degré Celsius.
la quantité de chaleur dégagée en dix secondes par une personne au repos ;
l'énergie nécessaire à un enfant (30 kg) pour monter un étage (un peu plus de
trois mètres).
1 mégajoule (un million de joules)
–
–
–
l'énergie apportée par une douzaine de morceaux de sucre (5 g chacun) ou trois
oeufs ;
la chaleur nécessaire pour amener à ébullition 3 litres d'eau ;
un quart d'heure de chauffage par un radiateur de 1000 W.
La structure de la matière vivante
fait passer les conséquences de
l’irradiation
• du niveau atomique au niveau
- moléculaire
- cellulaire,
- tissulaire
- l’organisme
•
•
•
•
•
1s
Réactions Biochimiques
1mn
Lésions ADN
jours mort cellulaire
ans
Cancérisation
génération Mutation génétique
•Réparation cellulaire
Réparation tissulaire
NIVEAU CELLULAIRE
• Le bon fonctionnement d’une cellule et la
transmission du patrimoine génétique
dépendent de l’intégrité de la structure de
l’acide désoxyribonucléique (ADN).
EFFETS CELLULAIRES DES RAYONNEMENTS IONISANTS
• Une irradiation peut produire
- des lésions membranaires cellulaires
- un allongement du cycle cellulaire
- une accélération des processus de
différenciation
- une altération de fonctions
- la mort cellulaire.
ADN CIBLE PRIVILEGIEE
• - la rupture simple : 1 brin est concerné
réparation possible
• - la rupture double : 2 brins de l’ADN sont
concernés mais à des niveaux de 3
nucléotides au plus.
Réparation aléatoire
• Le nombre de ruptures simples croit avec la dose
• l’énergie requise pour provoquer une rupture simple
est de 10 à 20 eV.
• Une dose de rayons X de 1 à 1,5 Gy provoque
environ 1000 ruptures simples et 50 à 100 ruptures
doubles par cellule. Une telle dose ne provoque la
mort que pour 50% des cellules, donc
• les doubles ruptures ne sont pas nécessairement
létales
SYSTEMES DE REPARATION
• Ces mécanismes visent à éliminer les
radiolésions et reconstituer la structure originale
de l’ADN, donc à restaurer la viabilité de la
cellule.
• Ils peuvent être fidèles ou erronés selon que le
premier type de mécanismes est saturé ou non,
donc selon la dose et le débit de dose.
• Ces systèmes de réparation sont constitutifs (ils
existent dans la cellule) ou inductibles
(ils apparaissent après la lésion).
• Le Réparation par excision de base (BER)
• La Réparation par excision de nucléotide
(REN)
• Le mismatch repair (MMR)
• Le Non-Homologue End-Joining (NHEJ)
• La recombinaison homologue
NIVEAU TISSULAIRE
Courbe de survie cellulaire lors de
l’irradiation
Ce modèle s’adapte à un grand
nombre de cas.
Courbe : l’effet s’aggrave avec la
dose
L’aspect général des courbes suggère encore les
interprétations suivantes vis-à-vis des
processus de réparation :
• - début horizontal : en début, la dose est insuffisante et
les cellules sont réparées dans tous les cas(TEL faible)
• - épaulement : les lésions sont peu fréquemment létales
et les processus de réparation limitent les effets des
irradiations
• - fin mono exponentielle : les réparations sont saturées et
toute irradiation supplémentaire est létale car n-1 cibles
sont déjà touchées, les dégâts déjà créés sont tels que le
moindre supplément de dose est mortel et que ces
suppléments sont de plus en plus petits pour tuer un
nombre donné de cellules.
• Parmi l’ensemble des cellules d’une
tumeur, celles qu’il faut détruire sont celles
capables de se multiplier indéfiniment : les
cellules clonogènes. Dans les tumeurs
humaines, elles représentent de 0,01 à
1%. Or, ce sont ces cellules, forcément
dispersées dans la tumeur, qu’il faudra
détruire
• la perte de capacité de prolifération est un
phénomène probabiliste au niveau de la
cellule.
• Au cours d’une irradiation, on ne sait pas
quelles cellules seront touchées et quelles
cellules resteront viables.
• dans 100 g de tissu tumoral, il y a 1011 cellules. Si le
pourcentage de cellules clonogènes est de 1%, il y a donc 109
cellules de ce type.
• Lors d’une irradiation fractionnée par dose de 2 Gy, on
suppose le taux de survie à 50% à chaque séance. Après 30
séances, soit 60 Gy, la proportion de cellules survivantes est de
10-9 , soit 1 cellule tumorale active dans 100 g de tumeur, en
moyenne.
• Il s’agit d’une notion statistique.
• Pour des tumeurs identiques traitées de la même
manière,certaines seront guéries à 100% tandis que d’autres
renfermeront encore plusieurs cellules actives
DE LA THEORIE A LA
PRATIQUE
• Avant les années 30, Regaud a montré
• qu’une irradiation donnée n’avait pas le
même effet sur une tumeur que sur le
tissu sain
• que le fractionnement améliore l’efficacité
thérapeutique, c’est-à-dire le rapport entre
l’effet sur la tumeur et l’effet sur le tissu
sain.
5 X 2 GRAYS PAR SEMAINE
PENDANT n SEMAINES
ETALEMENTFRACTIONNEMENT
CLASSIQUE
• 1959, Elkind montre qu’une irradiation
réalisée en deux fractions séparées par un
intervalle de temps conduit à un taux de
létalité inférieur à celui obtenu quand la
dose totale est délivrée en une seule fois.
Plus la dose par séance est faible, plus le nombre de séances est
grand ainsi que la dose
totale pour obtenir le même effet, on parle de courbe iso-effet
FACTEURS D’EFFICACITE DE LA
RT
• RAYONNEMENT - TEL
- DEBIT DE DOSE
- DOSE
• CELLULE
- sensibilité intrinsèque
- position dans le cycle
- oxygénation
- capacité de réparation
- différenciation
• A dose égale, le taux de survie augmente
lorsque le débit de dose diminue de 1 à
0,01Gy/min.
A plus de 1 Gy/min, les lésions sont
supposées irréparables.
• La radiothérapie sera d’autant plus
efficace que le temps de doublement est
court :
• TD (j)
Dose pour Stérilisation (Gy)
• 27
25-30
• 29
35-40
• 58
60-70
• 83
60-80
RADIOSENSIBILITE
Malaise 1986
•
•
•
•
•
•
CPC
LYMPHOME
ADENOCARCINOME
EPIDERMOIDE
MELANOME
GLIOBLASTOME
: 0.22
: 0.34
: 0.48
: 0.49
: 0.51
: 0.52
D’après ARRIAGADA
• POUR ADENOCARCINOME UNE
AUGMENTATION DE DOSE DE
15 Grays DIVISE LE RISQUE DE
RECHUTE PAR 2
TOXICITE
•
•
•
•
•
•
DOSE TOTALE
FRACTIONNEMENT
TECHNIQUE
POURCENTAGE DU VOLUME IRRADIE
TERRAIN
CHIMIOTHERAPIE (?)
DOSES MAXIMALES
ADMISSIBLES
•
•
•
•
•
•
MOELLE EPINIERE
POUMON
GRELE
REIN
CARTILAGE CROISSANCE
ŒIL (cristallin )
45 Gy
18 Gy
45 Gy
12 Gy
20 Gy
13 Gy
Biopsie après RTE
• POSITIVE 57% pour DOSE 65 Grays
•
36% pour DOSE 70 Grays
•
27% pour DOSE 75 Grays
•
4% pour DOSE 81 Grays
• Cependant pas de corrélation avec la
survie
• Il a donc été nécessaire de dégager une
notion de DOSE OPTIMALE
• d’un RISQUE ACCEPTE pour un effet
escompté
L’augmentation de la dose est-elle
réellement bénéfique ?
Auteurs
Niveaux de
dose comparés
Zelefski et al
Int J Rad Oncol
Biol Phys 1998
64,8 – 70 Gy
75,6 – 81 Gy
Hanks et al
Int J Rad Oncol Biol
Phys 2002
< 71,5 Gy
71,5 – 75,5 Gy
> 75,5 gy
Lyons et al
Urology 2000
< 72 Gy
> 72 Gy
Pollack et al
Int J Rad Oncol
Biol Phys 2002
70 Gy
78 Gy
• A CE JOUR IL N’EXISTE PAS DE DOSE
CURATRICE ABSOLUE ET DEFINITIVE
ASSURANT 100% DE GUERISON
• LA PHYSIQUE QUANTIQUE EST EN
EVOLUTION CONSTANTE
• LA RADIOBIOLOGIE N’A PAS LIVREE
TOUS SES SECRETS
EN CONCLUSION
• LA COMMUNAUTE DES
RADIOTHERAPEUTESCONTINUE LES
RECHERCHES
• SELON LES CENTRES ,LES MOMENTS
LA PRISES EN CHARGE EST VARIABLE