Transcript La mutación
Tema 11: La mutación 1 Deberán quedar bien claros los siguientes puntos • Mutación en el DNA Espontánea vs inducida Somática vs germinal Aleatoria vs dirigida: test de fluctuación Tasas y frecuencias de mutación Base molecular de la mutación espontánea • Mutación y cáncer 2 Mutación en el DNA Espontánea vs inducida Somática vs germinal 3 Mutación en el DNA Aleatoria vs dirigida: test de fluctuación Delbrück) (Luria & 4 Mutación en el DNA Aleatoria vs dirigida: test de fluctuación 5 Mutación en el DNA Tasas y frecuencias de mutación espontáneas Frecuencia por gen (gameto o replicación) (10-4-10-8) Por nucleótido (10-8 - 10-9) Estimas recientes en humanos muestran que hay nuevas 75 mutaciones por genoma haploide y generación, que equivale a una tasa de mutación de 2.3 × 10-8 por bp. Frec. Mutación: 2/8 Tasa mutación: 1/7 (número de divisiones celulares = número células finales - 1) Mutación en el DNA Cambios en el nivel de un nucleótido (puntuales) del DNA: Inserción: + A-T TGGTCGTAT ACCAGCATA TGGTCAGTAT ACCAGTCATA Deleción: - G-C TGGTCGTAT ACCAGCATA TGGTCATAT ACCAGTATA Transición: A-T -> G-C; G-C-> A-T; C-G -> T-A; T-A -> C-G Transversión: AT->CG, … (8 posibilidades) 7 Consecuencias de la mutación puntual en la región codificadora Cambio de sentido Sin sentido Desplazamiento de marco 8 Base molecular de la mutación espontánea Errores espontáneos durante la replicación • Las formas tautomérica (producen transiciones) • Alineamiento incorrecto Lesiones espontáneas del DNA •Despurinación (pérdida enlace glucosídico azúcar) •Desaminación (pérdida grupo amino) •Daño por oxidación: radicales hidroxilos, superóxido, peróxido de hidrógeno La tautomería Emparejamiento entre las bases normales “ceto” 10 La tautomería Bases apareadas de manera incorrecta 11 La tautomería Bases apareadas de manera incorrecta 12 La tautomería Los desplazamientos tautoméricos causan mutaciones 13 Errores espontáneos durante la replicación • Alineamiento incorrecto C C C ATCCCCCCCCCCCCCTAC ATCCC CCCCCCCTAC TAGGG GGGGGGGATG 14 Mutaciones inducidas por agentes químicos Análogos de bases 5-bromouracilo -> análogo a la timina -> aparea con Guanina además de Adenina 2-aminopurina -> análogo adenina -> aparea Timina o Citosina 15 Mutaciones inducidas por agentes químicos Agentes químicos Modificación de bases inducidas químicamente (genera emparejamientos incorrectos) Óxido nitroso (desamina), metilmetano sulfonato (agente alquilante),… 16 Mutaciones inducidas por agentes físicos Agentes físicos No ionizante -> UV -> Dímeros de timina 17 Mutaciones inducidas por agentes físicos Agentes físicos Radiaciones ionizantes Roturas cromosómicas - roturas de doble cadena (efectos letales) Apareamiento incorrecto – roturas del enlace n-glucosídico 18 Mecanismos de reparación del DNA Reparación directa: • DNA fotoliasa revierte dimerización • Transferasas Reparación por escisión •Por escisión de bases modificadas •Por escisión de nucleótidos (distorsiones doble cadena como los aductos de dímeros timina, errores de más de una base) •Emparejamientos incorrectos durante la replicación Reparación postreplicativa Reparación propensa a error (SOS en bacterias) Reparación de roturas de doble cadena Mecanismos de reparación del DNA Reparación directa DNA fotoliasa: revierte los dimeros de timina – fotorreactivación Transferasas de grupos alquilo: eliminan los grupos alquilo generados por mutágenos (metanosulfonato de etilo, nitrosoguanidina) 20 Genética del cáncer: El cáncer es una consecuencia fenotípica de la mutación Crecimiento incontrolado clon celular -> Metástasis. Selección natural entre células somáticas de un organismo que escapan al control del organismos Tipos: •Leucemia (glóbulos blancos) •Linfoma (linfocitos) •Sarcoma (mesodermo: huesos, músculos) •Carcinoma (epitelio: piel, glándulas, mama) 85% cánceres Teoría mutacional y teoría vírica -> Fusión: Mutaciones somáticas Genética del cáncer Metástasis Genética del cáncer Causas genéticas Tres tipos de genes: •Oncogenes: promueven proliferación celular (protooncogén). Muy conservados evolutivamente. Patrón autosómico dominante •Genes supresores de tumores (TS): Inhiben la proliferación celular. Patrón autosómico recesivo. (P53, el guardían del genoma –se expresa ante la falta de oxígeno, toxicidad ambiental, daños DNA) •Genes mutadores: genes que aumentan la tasa de mutación del conjunto del genoma Metáfora del autobús •Acelerador = protooncogén •Freno = TS genes •Saboteador = genes mutadores •Causas ambientales