Transcript Trombocitopatias - Universidad de Talca

Universidad de Talca
Facultad de Ciencias de la Salud
Depto.de Bioquímica Clínica e Inmunohematología
Trombocitopatías
Iván Palomo G.
Patologías de las plaquetas

Del número (Trombocitopenias)
 producción
 destrucción
Inmune (Auto y AloAc)

De la función (Trombocitopatías)
adhesión
agregación
secreción



Glicoproteína de membrana plaquetaria
Glicoproteína
PM
(kDa)
Ligando
Reconoce
RGD
–
+
–
Ia/IIa
Ic/IIa
Ic´/IIa
167/157
134,27/157
colágeno
fibronectina
laminina
IIb/IIIa
132,23/90
fibrinógeno
+
Fibronectina
Vitronectina
Colágeno y FvW
Vitronectina
Fibrinógeno y FvW
–
FvW
colágeno
trombospondina
sustrato de trombina
VnRa/IIIa
Ib/IX
IV (IIIB)
V 82
143,23/17-22
Alteraciones funcionales de las plaquetas
Hereditarias
Adquiridas
Patologías hereditarias de la
hemostasia primaria

Alteraciones plaquetarias
Adhesión Enf. de Bernard Soulier
Agregación Enf. de Glanzmann
Secreción Síndrome de las plaquetas grises
Alteración metabol. Ac. araquidónico
Defecto actividad procoagulante plaquet.

Alteraciones plasmáticas
Enf. de Von Willebrand
Afibrinogenemia

Alteración de la pared vascular
Clasificación de las Trombocitopatías congénitas
Alteraciones en la adhesión
Síndrome de Bernard-Soulier (SBS): Defecto en GPIb-IX-V
Enfermedad de seudo von Willebrand : Defecto en GPIb-IX-V
Deficiencia en la interacción con colágeno: Defecto en GPIa-IIa o GPVI
Defectos de la agregación
Tromboastenia de Glanzmann: Defecto en GPIIb-IIIa
Deficiencias de los gránulos plaquetarios y/o secreción
Deficiencia de los gránulos (pool de almacenamiento):
α: Síndrome de plaqueta gris
δ (Gr. densos)
αyδ
Síndrome de Quebec
Alteraciones en la transmisión de señales de activación
Deficiencias de receptores de agonistas
Defectos en proteínas G
Defectos en enzimas efectoras (fosfolipasas, nucleotido ciclasas)
Defectos de la movilización de segundos mensajeros (IP3, calcio, etc.)
Defectos específicos en la vía metabólica del ácido araquidónico
Defectos de la actividad procoagulante de las plaquetas
Síndrome de Scott; Síndrome de Stormorken
Otros defectos
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Síndrome de Down, macrotrombocitopenias constitucionales
Enf. de Bernard Soulier
Genotipo
Homocigosis
Mutación
103Adel
Fenotipo
Deleción
Alteración proteica
Lys19Arg
codón 21 codón stop
Heterocigosis
Transm. dominante
259CT
Mutación puntual
Leu57Phe
GPIba muy sensible a proteasas
Doble heterocigosis
T283C
Mutación puntual
Cys65Arg
Proteína que no liga FVW
Homocigosis
T317del
Homocigosis
Doble heterocigosis
476TC
Mutación puntual
Leu129Pro129
Unión deficiente de FVW
Homocigosis
Doble heterocigosis
C557T
Mutación puntual
Ala156Val
Variante Bolzano, unión anormal de FVW, normal de trombina
Doble heterocigosis
A595-A630del
Deleción múltiple
Glu181Lys
Proteína no funcional
Homocigosis
C625-C627del
Deleción
Leu179del
Variante Nancy I, pérdida de función.
Homocigosis
715TA
Mutación puntual
Cys209Ser209
GPIba no se une a GPIbb
Doble heterocigosis
805AG
Mutación puntual
Met239Val
Mayor afinidad por FVW
Enfermedad seudo-von Willebrand
Homocigosis
T972-G975del
Deleción
Thr294stop
Doble heterocigosis
G1119A
Mutación sin sentido
Trp343stop
Doble heterocigosis
T1418ins
Inserción
Cambio de fase, terminación prematura
Homocigosis
C1421A
Mutación sin sentido
Ser444stop
Homocigosis
Doble heterocigosis
A1438del
Deleción
Cambio de fase, Terminación prematura
A1565-T1566del
Deleción
Cambio de fase en Tyr492,
terminación prematura, síntesis de porción citosólica de GPIb
Homocigosis
G1584A
Mutación sin sentido
Trp498stop
Doble heterocigosis
C133G
Mutación puntual
Cambio del sitio de unión de GAA en el promotor
Homocigosis
G159A
Mutación puntual
Trp21stop
Doble heterocigosis
C336del
Deleción
Terminación prematura
Deleción de un alelo
Doble heterocigosis
A360G
Mutación puntual
Tyr88Cys,
GPIbb no asociada a GPIba
Doble heterocigosis
G419C
Mutación puntual
Ala108Pro
GPIbb no asociada a GPIba
Deleción
Leu76Arg
Codón 125stop
GPIba
Homocigosis
Doble heterocigosis
GPIbb
GPIX
Homocigosis
T37G
Mutación puntual
Cys8Arg
Doble heterocigosis
A77G
Mutación puntual
Asp21Gly
Homocigosis
Heterocigosis
A143G
Mutación puntual
Asn45Ser
Homocigosis
T179C
Mutación puntual
Phe55ser
Homocigosis
G233A
Mutación puntual
Cys73Tyr
Homocigosis
G305A
Mutación puntual
Cys97Tyr
Homocigosis
G393A
Mutación sin sentido
Trp126stop
Sínd. Bernard-Soulier
Alteraciones moleculares
Enfermedad de Glanzmann
Genotipo
Exon
Mutación
Fenotipo
Homocigoto
2
IVS2(+1)GT
Deleción fuera de lectura
Terminación prematura
Homocigoto
4
563CT
Mutación puntual
Ser188Leu(Ser162Leu)
Homocigoto
9
IVS9ins3-4kb
Inserción fuera de lectura
Sin transcripción
Homocigoto
5
718CT
Mutación puntual
Arg240WTrp(Arg214Trp)
Homocigoto
4
433GT
Mutación puntual
Asp145Tyr(Asp119Tyr)
Homocigoto
9
1199GA
Mutación puntual
Cys400Tyr(Cys374Tyr)
Homocigoto
5
719GA
Mutación puntual
Arg240Gln(Arg214 Gln)
Homocigoto
3
262CT
Mutación sin sentido
Arg88X(Arg62X)
Heterocigoto Doble
1
IVS1-5Aluinv15kb +
IVS1del11kb
Inversión/Deleción
Sin transcripción
5
IVS5(+1)GA
Deleción/Inserción fuera de lectura
Terminación prematura
6
917AC
Mutación puntual
His306Pro(His280Pro)
11
1757GT
Mutación puntual
Cys586Phe(Cys560Phe)
Heterocigoto Doble
Alteracion proteica
Homocigoto
8
1053-1058del
Deleción/Inserción, en lectura
351-353del Met351ins
Homocigoto
11
1702TC
Mutación puntual
Cys568Arg(Cys542Arg)
Homocigoto
13
2031-2041del
Deleción fuera de lectura
Terminación prematura
Homocigoto
9
IVS9Alu-2163 o 2166del11.2kb
Deleción fuera de lectura
Terminación prematura
Heterocigoto Doble
6
847delGC
Deleción fuera de lectura
Terminación prematura
6
863TC
Mutación puntual
Leu288Pro(Leu262Pro)
Homocigoto
4
428TG
Mutación puntual
Leu143Trp(Leu117Trp)
Homocigoto
11
1758 TC
Mutación puntual
Cys586Arg (Cys560Arg)
Homocigoto
4
433GA
Mutación puntual
Asp145Asn(Asp119Asn)
Homocigoto
6
917AC
Mutación puntual
Hys306Pro(Hys280Pro)
Heterocigoto Doble
15
2332TC
Mutación puntual
Ser778Pro(Ser752Pro)
Desconocido
Desconocido
1791delT
Deleción fuera de lectura
Heterocigoto Doble
11
Sin transcripción
Enf. de
Glanzmann
Mutaciones
de GPIIIa
de GPIIb
Trombocitopatías adquiridas
Asociadas a enfermedades sistémicas
Uremia
Insuficiencia hepática
Anticuerpos antiplaquetarios
Cirugía con circulación extracorpórea
Leucemias y mielodisplasias
Disproteinemias
Por drogas, alimentos, especies y vitaminas
Uremia: Alteraciones de la función plaquetaria
Defecto de agregación plaquetaria
Defecto de secreción plaquetaria
Aumento de actividad de adenilciclasa, de cAMP y cGMP plaquetarios
Disminución de ADP, ATP y serotonina granulares
Defecto en la liberación de calcio intraplaquetario
Defecto en metabolismo del araquidonato, con síntesis disminuida de TxA2
Defecto de GPs Ib y IIb-IIIa
Drogas y otras sustancias que inhiben la función plaquetaria
Antiinflamatorios no esteroidales
Aspirina
Indometacina, naproxeno, ibuprofeno, diclofenaco, fenilbutazona, otros
Sustancias desarrolladas primariamente como drogas antiplaquetarias
Inhibidores del receptor de ADP: ticlopidina, clopidogrel
Antagonistas de GPIIb-IIIa: anticuerpos monoclonales (abciximab), peptidos cíclicos (epitifibatide), peptidomiméticos (tirofiban, lamifiban)
Antibióticos
b-lactámicos: penicilinas, cefalosporinas.
Otros: nitrofurantoínas, miconazole
Drogas que afectan la hemostasia: anticoagulantes, fibrinolíticos, antifibrinolíticos.
Heparina
Estreptoquinasa, activador tisular del plasminógeno, uroquinasa
Otros: sulfato de protamina, ácido ε-aminocaproico
Drogas que aumentan el cAMP y cGMP plaquetarios
Dipiridamole, prostaciclina y análogos
Nitroglicerina y símiles, nitroprusiato
Otras drogas usadas en enfermedades cardiovasculares
Diltiazem, nifedipino, nimodipino, verapamil, quinidina
Expandidores de volumen
Dextrano, hidroxietil-almidón
Drogas psicotrópicas
Amitriptilina, imipramina, nortriptalina, clorpromazina, flufenazina, prometazina, trifluoperazina, haloperidol
Anestésicos
Locales: procaína, tetracaína, cocaína, butacaína, dibucaína, otras...
Generales: halotano
Drogas oncológicas
Daunorrubicina, mitramicina, BCNU, quimioterapia combinada, vincristina, otros
Antihistamínicos
Clorfeniramina, difenilhidramina, otros.
Medios de contraste
Iopamidol, iotalamato, ioxalato, diatrizoato
Etanol
Alimentos, especies y vitaminas
Ácidos grasos omega-3, extracto de cebolla, ajoene, cúrcuma, comino, vitaminas E y C, otros.
Métodos de estudio

Tiempo de sangría

Agregación plaquetaria

Citometría de flujo

Secreción plaquetaria
Tiempo de sangría
Platelet Function Analyser
PFA-100
Agonista
Luz
PRP*
2,5x105
citrat.
Fibrin.
Ca 2+
1
Detector
barra magn.
*Paciente sin fármacos
% luz transmitida
AGREGACIÓN PLAQUETARIA
minutos
CD61-PE
ESTUDIO SECRECIÓN PLAQUETARIA
(Método : Secreción de 14C 5-HT)
Agonistas Formald.,EDTA
14C
Centrif.
5-HT
PRP
PRP
T
S. fisiol.
A
SF
PPP
PPP
6000* - 1000*
x100
10000* - 1000*
= 55,6%
Formald.,EDTA
SF
SF
Centrif. PPP
PPP
37ºC
4ºC
AGREGÓMETRO
A-SF x 100
T-SF
*
cpm