Trombocitopatias - Universidad de Talca
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Transcript Trombocitopatias - Universidad de Talca
Universidad de Talca
Facultad de Ciencias de la Salud
Depto.de Bioquímica Clínica e Inmunohematología
Trombocitopatías
Iván Palomo G.
Patologías de las plaquetas
Del número (Trombocitopenias)
producción
destrucción
Inmune (Auto y AloAc)
De la función (Trombocitopatías)
adhesión
agregación
secreción
Glicoproteína de membrana plaquetaria
Glicoproteína
PM
(kDa)
Ligando
Reconoce
RGD
–
+
–
Ia/IIa
Ic/IIa
Ic´/IIa
167/157
134,27/157
colágeno
fibronectina
laminina
IIb/IIIa
132,23/90
fibrinógeno
+
Fibronectina
Vitronectina
Colágeno y FvW
Vitronectina
Fibrinógeno y FvW
–
FvW
colágeno
trombospondina
sustrato de trombina
VnRa/IIIa
Ib/IX
IV (IIIB)
V 82
143,23/17-22
Alteraciones funcionales de las plaquetas
Hereditarias
Adquiridas
Patologías hereditarias de la
hemostasia primaria
Alteraciones plaquetarias
Adhesión Enf. de Bernard Soulier
Agregación Enf. de Glanzmann
Secreción Síndrome de las plaquetas grises
Alteración metabol. Ac. araquidónico
Defecto actividad procoagulante plaquet.
Alteraciones plasmáticas
Enf. de Von Willebrand
Afibrinogenemia
Alteración de la pared vascular
Clasificación de las Trombocitopatías congénitas
Alteraciones en la adhesión
Síndrome de Bernard-Soulier (SBS): Defecto en GPIb-IX-V
Enfermedad de seudo von Willebrand : Defecto en GPIb-IX-V
Deficiencia en la interacción con colágeno: Defecto en GPIa-IIa o GPVI
Defectos de la agregación
Tromboastenia de Glanzmann: Defecto en GPIIb-IIIa
Deficiencias de los gránulos plaquetarios y/o secreción
Deficiencia de los gránulos (pool de almacenamiento):
α: Síndrome de plaqueta gris
δ (Gr. densos)
αyδ
Síndrome de Quebec
Alteraciones en la transmisión de señales de activación
Deficiencias de receptores de agonistas
Defectos en proteínas G
Defectos en enzimas efectoras (fosfolipasas, nucleotido ciclasas)
Defectos de la movilización de segundos mensajeros (IP3, calcio, etc.)
Defectos específicos en la vía metabólica del ácido araquidónico
Defectos de la actividad procoagulante de las plaquetas
Síndrome de Scott; Síndrome de Stormorken
Otros defectos
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Síndrome de Down, macrotrombocitopenias constitucionales
Enf. de Bernard Soulier
Genotipo
Homocigosis
Mutación
103Adel
Fenotipo
Deleción
Alteración proteica
Lys19Arg
codón 21 codón stop
Heterocigosis
Transm. dominante
259CT
Mutación puntual
Leu57Phe
GPIba muy sensible a proteasas
Doble heterocigosis
T283C
Mutación puntual
Cys65Arg
Proteína que no liga FVW
Homocigosis
T317del
Homocigosis
Doble heterocigosis
476TC
Mutación puntual
Leu129Pro129
Unión deficiente de FVW
Homocigosis
Doble heterocigosis
C557T
Mutación puntual
Ala156Val
Variante Bolzano, unión anormal de FVW, normal de trombina
Doble heterocigosis
A595-A630del
Deleción múltiple
Glu181Lys
Proteína no funcional
Homocigosis
C625-C627del
Deleción
Leu179del
Variante Nancy I, pérdida de función.
Homocigosis
715TA
Mutación puntual
Cys209Ser209
GPIba no se une a GPIbb
Doble heterocigosis
805AG
Mutación puntual
Met239Val
Mayor afinidad por FVW
Enfermedad seudo-von Willebrand
Homocigosis
T972-G975del
Deleción
Thr294stop
Doble heterocigosis
G1119A
Mutación sin sentido
Trp343stop
Doble heterocigosis
T1418ins
Inserción
Cambio de fase, terminación prematura
Homocigosis
C1421A
Mutación sin sentido
Ser444stop
Homocigosis
Doble heterocigosis
A1438del
Deleción
Cambio de fase, Terminación prematura
A1565-T1566del
Deleción
Cambio de fase en Tyr492,
terminación prematura, síntesis de porción citosólica de GPIb
Homocigosis
G1584A
Mutación sin sentido
Trp498stop
Doble heterocigosis
C133G
Mutación puntual
Cambio del sitio de unión de GAA en el promotor
Homocigosis
G159A
Mutación puntual
Trp21stop
Doble heterocigosis
C336del
Deleción
Terminación prematura
Deleción de un alelo
Doble heterocigosis
A360G
Mutación puntual
Tyr88Cys,
GPIbb no asociada a GPIba
Doble heterocigosis
G419C
Mutación puntual
Ala108Pro
GPIbb no asociada a GPIba
Deleción
Leu76Arg
Codón 125stop
GPIba
Homocigosis
Doble heterocigosis
GPIbb
GPIX
Homocigosis
T37G
Mutación puntual
Cys8Arg
Doble heterocigosis
A77G
Mutación puntual
Asp21Gly
Homocigosis
Heterocigosis
A143G
Mutación puntual
Asn45Ser
Homocigosis
T179C
Mutación puntual
Phe55ser
Homocigosis
G233A
Mutación puntual
Cys73Tyr
Homocigosis
G305A
Mutación puntual
Cys97Tyr
Homocigosis
G393A
Mutación sin sentido
Trp126stop
Sínd. Bernard-Soulier
Alteraciones moleculares
Enfermedad de Glanzmann
Genotipo
Exon
Mutación
Fenotipo
Homocigoto
2
IVS2(+1)GT
Deleción fuera de lectura
Terminación prematura
Homocigoto
4
563CT
Mutación puntual
Ser188Leu(Ser162Leu)
Homocigoto
9
IVS9ins3-4kb
Inserción fuera de lectura
Sin transcripción
Homocigoto
5
718CT
Mutación puntual
Arg240WTrp(Arg214Trp)
Homocigoto
4
433GT
Mutación puntual
Asp145Tyr(Asp119Tyr)
Homocigoto
9
1199GA
Mutación puntual
Cys400Tyr(Cys374Tyr)
Homocigoto
5
719GA
Mutación puntual
Arg240Gln(Arg214 Gln)
Homocigoto
3
262CT
Mutación sin sentido
Arg88X(Arg62X)
Heterocigoto Doble
1
IVS1-5Aluinv15kb +
IVS1del11kb
Inversión/Deleción
Sin transcripción
5
IVS5(+1)GA
Deleción/Inserción fuera de lectura
Terminación prematura
6
917AC
Mutación puntual
His306Pro(His280Pro)
11
1757GT
Mutación puntual
Cys586Phe(Cys560Phe)
Heterocigoto Doble
Alteracion proteica
Homocigoto
8
1053-1058del
Deleción/Inserción, en lectura
351-353del Met351ins
Homocigoto
11
1702TC
Mutación puntual
Cys568Arg(Cys542Arg)
Homocigoto
13
2031-2041del
Deleción fuera de lectura
Terminación prematura
Homocigoto
9
IVS9Alu-2163 o 2166del11.2kb
Deleción fuera de lectura
Terminación prematura
Heterocigoto Doble
6
847delGC
Deleción fuera de lectura
Terminación prematura
6
863TC
Mutación puntual
Leu288Pro(Leu262Pro)
Homocigoto
4
428TG
Mutación puntual
Leu143Trp(Leu117Trp)
Homocigoto
11
1758 TC
Mutación puntual
Cys586Arg (Cys560Arg)
Homocigoto
4
433GA
Mutación puntual
Asp145Asn(Asp119Asn)
Homocigoto
6
917AC
Mutación puntual
Hys306Pro(Hys280Pro)
Heterocigoto Doble
15
2332TC
Mutación puntual
Ser778Pro(Ser752Pro)
Desconocido
Desconocido
1791delT
Deleción fuera de lectura
Heterocigoto Doble
11
Sin transcripción
Enf. de
Glanzmann
Mutaciones
de GPIIIa
de GPIIb
Trombocitopatías adquiridas
Asociadas a enfermedades sistémicas
Uremia
Insuficiencia hepática
Anticuerpos antiplaquetarios
Cirugía con circulación extracorpórea
Leucemias y mielodisplasias
Disproteinemias
Por drogas, alimentos, especies y vitaminas
Uremia: Alteraciones de la función plaquetaria
Defecto de agregación plaquetaria
Defecto de secreción plaquetaria
Aumento de actividad de adenilciclasa, de cAMP y cGMP plaquetarios
Disminución de ADP, ATP y serotonina granulares
Defecto en la liberación de calcio intraplaquetario
Defecto en metabolismo del araquidonato, con síntesis disminuida de TxA2
Defecto de GPs Ib y IIb-IIIa
Drogas y otras sustancias que inhiben la función plaquetaria
Antiinflamatorios no esteroidales
Aspirina
Indometacina, naproxeno, ibuprofeno, diclofenaco, fenilbutazona, otros
Sustancias desarrolladas primariamente como drogas antiplaquetarias
Inhibidores del receptor de ADP: ticlopidina, clopidogrel
Antagonistas de GPIIb-IIIa: anticuerpos monoclonales (abciximab), peptidos cíclicos (epitifibatide), peptidomiméticos (tirofiban, lamifiban)
Antibióticos
b-lactámicos: penicilinas, cefalosporinas.
Otros: nitrofurantoínas, miconazole
Drogas que afectan la hemostasia: anticoagulantes, fibrinolíticos, antifibrinolíticos.
Heparina
Estreptoquinasa, activador tisular del plasminógeno, uroquinasa
Otros: sulfato de protamina, ácido ε-aminocaproico
Drogas que aumentan el cAMP y cGMP plaquetarios
Dipiridamole, prostaciclina y análogos
Nitroglicerina y símiles, nitroprusiato
Otras drogas usadas en enfermedades cardiovasculares
Diltiazem, nifedipino, nimodipino, verapamil, quinidina
Expandidores de volumen
Dextrano, hidroxietil-almidón
Drogas psicotrópicas
Amitriptilina, imipramina, nortriptalina, clorpromazina, flufenazina, prometazina, trifluoperazina, haloperidol
Anestésicos
Locales: procaína, tetracaína, cocaína, butacaína, dibucaína, otras...
Generales: halotano
Drogas oncológicas
Daunorrubicina, mitramicina, BCNU, quimioterapia combinada, vincristina, otros
Antihistamínicos
Clorfeniramina, difenilhidramina, otros.
Medios de contraste
Iopamidol, iotalamato, ioxalato, diatrizoato
Etanol
Alimentos, especies y vitaminas
Ácidos grasos omega-3, extracto de cebolla, ajoene, cúrcuma, comino, vitaminas E y C, otros.
Métodos de estudio
Tiempo de sangría
Agregación plaquetaria
Citometría de flujo
Secreción plaquetaria
Tiempo de sangría
Platelet Function Analyser
PFA-100
Agonista
Luz
PRP*
2,5x105
citrat.
Fibrin.
Ca 2+
1
Detector
barra magn.
*Paciente sin fármacos
% luz transmitida
AGREGACIÓN PLAQUETARIA
minutos
CD61-PE
ESTUDIO SECRECIÓN PLAQUETARIA
(Método : Secreción de 14C 5-HT)
Agonistas Formald.,EDTA
14C
Centrif.
5-HT
PRP
PRP
T
S. fisiol.
A
SF
PPP
PPP
6000* - 1000*
x100
10000* - 1000*
= 55,6%
Formald.,EDTA
SF
SF
Centrif. PPP
PPP
37ºC
4ºC
AGREGÓMETRO
A-SF x 100
T-SF
*
cpm