Transcript NE - Egyetemi Gyógyszertár - Gyógyszerügyi Szervezési Intézet

Mellékhatások azonosítása a
klinikai
gyógyszerfejlesztés során
Dr. Kerpel-Fronius Sándor
Egyetemi tanár
Farmakológiai és
Farmakoterápiás Tanszék
Semmelweis Egyetem
Budapest
Email: [email protected]
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
1
Klinikai farmakológia (KF) helye az
orvostudományban
Klinikai farmakológia
Farmakológia
Bizonyítékon
alapuló
gyógyszerkezelés
Próbálkozás
+
Farmakológiai
alapú gy. kezelés
Kórtani ismeretek
Betegségmodellek
Preklinikai FD és FK
mérések
Toxikológia
Kezelés
eredménye:
haszon/rizikó
+
Betegellátás
Összehasonlító
klinikai vizsgálatok
+
KF alapú
gyógyszerkezelés
Humán FD és FK mérések
* FD=farmakodinámia; FK=farmakokinetika
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
2
KLINIKAI FARMAKOLÓGIA
Klinikai kisérlet
R
Bizonyíték
Egyedi terápia
Különböző
kezelések
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
3
Gyógyszerminőség összetevői
Terápiás minőség
Farmakológiai hatások
Farmakokinetikai viselkedés
Biológiai hasznosíthatóság
Gyógyszerek biológiai
tulajdonságai
és gyógyszerészeti
minősége
Kiszerelés minősége
In vitro hatóanyag
felszabadulás
Kiszerelésenként azonos
összetétel, ható- és
vivőanyag tartalom
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
4
Gyógyszerek életútja
S Z A B A DA L O M
Adatkizárólagosság
Új vegyület Kísérleti Forgalmazott
gyógyszer gyógyszer
fázis IV:
prospektív,
preklinikai
fázis I
randomi-zált,
farmakológiai fázis II
összehasonlító és
toxikológiai fázis III
vizsgálatok vizsgálatok forgalombahozatal
utáni megfigyelési
és ellenôrzô
vizsgálatok
Követő
gyógyszer
összehasonlító
biológiai
hasznosíthatósági
vagy farmakodinámiás
vizsgálatok
Mellékhatás-jelentés
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
5
Nemkívánatos események (NE)
Meghatározások
 Nemkívánatos esemény (NE), (adverse
event): azon fizikai és pszichés tünetek,
melyeknek összefüggése a vizsgált
gyógyszerrel nem bizonyított. Ide sorolják
a túladagolással kapcsolatos
eseményeket is
 Nemkívánatos reakció (NR) (adverse
reaction): az összefüggés bizonyított.
Kizárólag az engedélyezett
dózistartományban észlelt eseményekre
vonatkozik
 Mellékhatás: az orvosi gyakorlatban
elterjedt pontatlan kifejezés, mely
mindkét fogalmat fedi
NE
NR
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
6
Súlyos nemkívánatos esemény (NE)
(Serious Adverse Event, SAE)
 A nemkívánatos esemény, vagy reakció súlyos
(serious) minősítése arra utal, hogy az esemény
idején a vizsgálati alany halálos veszedelemben,
életveszélyes állapotban volt
 A minősítés nem olyan eseményre utal, amely ha
súlyosbodik, feltételezhetően halálhoz vezethetett
volna
 Severity (súlyos, erős): a mellékhatások intenzitási
skálájában használatos kifejezés, függetlenül attól,
hogy a mellékhatás életveszélyes-e, vagy sem
(Megfelelő elkülönítő, magyar kifejezés nem ismert!)
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
7
Nemkívánatos események (NE)
jelentése
 Súlyos NE-k ismérvei
 halál
 életveszélyes (közvetlen életveszély áll fenn)
 kórházi ellátást vagy annak meghosszabbítását igényli
 huzamosan fennmaradó vagy szignifikáns
alkalmatlanságot okoz
 végleges pathológiai vagy funkcionális károsodást
okoz, vagy ezek elhárítása orvosi beavatkozást igényel
 új rosszindulatú tumor megjelenése
 congenitális anomália vagy születési ártalom
 túladagolás
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
8
Suspected Unexpected Serious
Adverse Reactions (SUSAR)
 Ismert (súlyos) mellékhatás (Suspected Adverse
Reaction): a vizsgálati készítmény bármely adagjának
alkalmazása esetén bekövetkező kedvezőtlen és nem
kívánt reakció, amely összefüggésben áll a vizsgálati
készítménnyel
 Nem várt mellékhatás (Unexpected adverse reaction):
olyan mellékhatás, amely jellegében, kimenetelében
vagy súlyosságát tekintve eltér a korábban leírt
nemkivánatos reakcióktól
 még nem törzskönyvezett vizsgálati készítmény
esetén a vizsgálók részére összeállított ismertetőben
(Investigator’s Brochure)
 már törzskönyvezett készítmény esetén az
alkalmazási előírásban leírt mellékhatástól
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
9
Irányelvek a nemkívánatos
események (NE-k) értékeléséhez
Karch és Lasagna: JAMA, 234: No 12, 1975.
Biztos: olyan reakció, mely
reális időbeni összefüggésben követi a gyógyszer
beadását, midőn ismereteink szerint hatásos
gyógyszerszint feltételezhető a szervezetben
megfelel a gyógyszer ismert hatástípusának
bizonyítható az adagolás befejezését követő
hatáscsökkenéssel (dechallenge), illetve a reakció
újra jelentkezésével az adagolás ismétlését
követően (rechallenge)
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
10
Irányelvek a nemkívánatos események
(NE-k) értékeléséhez
Karch és Lasagna: JAMA, 234: No 12, 1975.
Valószínű: olyan reakció, mely
reális időbeni összefüggésben követi a
gyógyszer beadását, midőn ismereteink
szerint hatásos gyógyszerszint feltételezhető
a szervezetben
megfelel a gyógyszer ismert hatástípusának
bizonyítható az adagolás befejezését követő
hatáscsökkenéssel (dechallenge) és nem
magyarázható meg kielégítően a beteg
klinikai állapotával
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
11
Irányelvek a nemkívánatos események
(NE-k) értékeléséhez
Karch és Lasagna: JAMA, 234: No 12, 1975.
Lehetséges: olyan reakció, mely
reális időbeni összefüggésben követi a gyógyszer
beadását, midőn ismereteink szerint hatásos
gyógyszerszint feltételezhető a szervezetben
megfelel a gyógyszer ismert hatástípusának
de következhet a beteg klinikai állapotából,
illetve, melyet a párhuzamosan végzett egyéb
kezelések is okozhatnak
Kétséges:
bármely reakció, mely nem elégíti ki a fenti
követelményeket
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
12
Mellékhatások okozati értékelése
Idő
Egyéb
ok
De-challenge
Re-challenge
Elvonás
Új adagolás
Biztos
+
-
+
+
Valószínű
+
-
+
?
Lehetséges
+
+
?
Valószínűtlen
-
+
Feltételes*
?
?
Értékelhetetlen
?
?
Elégtelen információ
*Szignál: új, eddig ismeretlen mellékhatásra utaló megfigyelés,
információ
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
13
Irányelvek a nemkívánatos események
(NE-k) értékeléséhez
Karch és Lasagna: JAMA, 234: No 12, 1975.
A Karch és Lasagna kritériumok kiválóak
akut toxicitások megítéléséhez,
 de nem nyújtanak kielégítő támpontot késői
mellék-hatások ok-okozati összefüggéseinek
kiderítéséhez
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
14
Classification of ARs
(Edwards & Aronson. Lancet. 2000;356: 1255-59)
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
15
Farmakovigilancia
 Mindazon tevékenységek összessége (jogalkotó,
gyógyszerügyi hatóság, forgalombahozatali engedély
jogosultja, egészségügyi dolgozók részéről), amely a
biztonságosabb gyógyszeralkalmazást célozza.
 Cél
 felismerés, megelőzés
 a populáció védelme a mellékhatásoktól
 a betegek leghatékonyabb és legbiztonságosabb
kezelése
 individualizált kezelés
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
16
Farmakovigilancia nemzetközi
rendszerének kialakulása
1967: WHO, nemzetközi mellékhatás
monitorozás rendszerének létrehozása
1978: Uppsala Monitoring Centre
1995: EMEA (European Medicine
Evaluation Agency)
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
17
Módosított jogszabályok
REGULATION (EU) No 1235/2010 OF THE EUROPEAN
PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL
– of 15 December 2010
amending, as regards pharmacovigilance of medicinal products for human use,
Regulation (EC) No 726/2004 laying down Community procedures for the
authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary
use
and establishing a European Medicines Agency, and Regulation (EC) No
1394/2007
on advanced therapy medicinal products
1235/2010/EU rendelet, amely a 726/2004/EK (CAP, EMA) és
1394/2007/EK (fejlett terápia) rendeleteket módosítja → közvetlenül
hatályos, átültetést nem igényel
Életbe lépett: 2011. január 1.
Hatályos: 2012. július 2-től
Hazai jogalkotás: nem kell új jogszabályt alkotni, csak alkalmazni.
Farmakovigilancia direktiva
DIRECTIVE 2010/84/EU OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND
OF THE COUNCIL
– of 15 December 2010
amending, as regards pharmacovigilance, Directive 2001/83/EC on
the Community code
relating to medicinal products for human use
AZ EURÓPAI PARLAMENT ÉS A TANÁCS 2010/84/EU IRÁNYELVE
(2010. december 15.)
az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről
szóló 2001/83/EK európai parlamenti és tanácsi irányelvnek a
farmakovigilancia tekintetében történő módosításáról
Életbe lépett: 2011. január 20; Hatályos: 2012. július 21.
Hazai jogalkotás: jogalkotást igényel, átültető szabályokat kell
alkotni → 18 hó
Farmakovigilancia direktiva
 Farmakovigilancia rendszer szükségessége: forgalomba
hozott gyógyszerek mellékhatásainak
megelőzése,felismerése és felmérése érdekében, mivel a
gyógyszerek teljes biztonságossági profilja csak azután válik
ismertté, hogy forgalomba hozták azokat.
 Mellékhatás meghatározása: ne csak a gyógyszerek
szokásos adagolása mellett, engedélyezett alkalmazásából
eredő, hanem a gyógyszerelési hibákból, valamint a
forgalombahozatali engedélyben nem szereplő
felhasználásból eredő káros, nem kívánt hatásai is
beletartozzanak, beleértve a gyógyszer helytelen használatát
és az azzal való visszaélést is.
 Gyógyszermellékhatás gyanúja elegendő ok a bejelentésre:
„feltételezett mellékhatás” kifejezés alkalmazása
Good Vigilance Practice
GVP-modulok
MODULE I
MODULE II
MODULE III
MODULE IV
MODULE V
MODULE VI
MODULE VII
MODULE VIII
MODULE IX
MODULE X
MODULE XI
MODULE XII
MODULE XIII
MODULE XIV
MODULE XV
Farmakovigilancia rendszer és minőségügyi rendszere
Farmakovigilancia rendszerek törzsdokumentációja
Farmakovigilancia inspekciók
Auditok
Kockázatkezelési rendszerek
Egyedi mellékhatások kezelése és jelentése
Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések
Engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálat
Engedélyezés utáni gyógyszerhatékonysági vizsgálat
Signal detekció és információ kezelés
Folyamatos előny-kockázat értékelés, hatósági intézkedések és a
nyílvánosság tájékoztatása
Gyógyszerbiztonsággal kapcsolatos Uniós eljárások (Referrals)
Oktatóanyagok és kommunikációs eszközök
Rizikócsökkentés hatékonysága
Krízis kezelés
Kinek kell
farmakovigilancia
rendszert működtetnie?
Ügynökség (EMA)
Nemzeti hatóságok (NCAs)
Forgalomba hozatali engedély jogosultjai
(MAHs)
Nemkívánatos események (NE)
jelentése
NE-k jelentési kötelezettsége
 A jelentés mindig orvostól, gyógyszerésztől indul
 Sürgősségi jelentés forgalombahozatal után: ismeretlen
súlyos vagy ismert, de szokatlan súlyosságú NE-kre
vonatkozik (lehető leggyorsabban, az észlelést követő 15
munkanapon belül)
 Mellékhatás-jelentésnek nem feltétele a NE és NR
elkülönítése
 Magyarországon a mellékhatásokat fogadó és értékelő
hatóság az Országos Gyógyszerészeti Intézet
 Az orvosi gyakorlatban észlelt fenti típusú súlyos NE-k
spontán jelentése minden orvos és gyógyszerész
számára etikai feladat, mely a gyógyszerkezelés
biztonságát segíti
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
23
Klinikai vizsgálatokban észlelt
nemkívánatos események (NE)
jelentése
Gyógyszerfejlesztés alatt: súlyos és nem
súlyos NE-k jelentése egyaránt kötelező (Az
engedélyezés során a kockázat/haszon
megítéléséhez elengedhetetlenül szükséges
adatok)
Forgalombahozatal után:
Klinikai vizsgálatok során észlelt ismeretlen
súlyos vagy ismert, de szokatlan
súlyosságú NE-k jelentése kötelező.
A nem súlyos mellékhatások a vizsgálati
jelentésben, közleményben jelennek meg
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
24
ICH-GCP: adatáramlás vizsgálat alatt
Súlyos
és nemvárt NE
SUSAR
Vizsgált
személy
ICH-GCP:
Vizsgálatról
jelentés évente
NE-ról
folyamatosan
VIZSGÁLÓ
IKEB
(7-15 nap)
Megbízó
Monitor
CRO
KFEB
Nemzeti
gyógyszerügyi
hatóság(ok)
EMA
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
25
Független Etikai Bizottság (FEB)
feladatai
Független Etikai Bizottság
Társadalmi
kapcsolatrendszer
Megbízó
Eü. Intézmény
Vizsgáló
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
26
NE-k jelentése klinikai vizsgálatok során
35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet
az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról
és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról
 A vizsgáló minden súlyos nemkívánatos eseményről
haladéktalanul értesíti a megbízót és az IKEB-et, kivéve
azokat, amelyek a vizsgálati terv vagy a vizsgálók
részére összeállított ismertető szerint nem minősülnek
azonnal jelentendőknek. A vizsgáló a haladéktalan
értesítést követően az eseményről részletes írásos
jelentést is küld
 A vizsgálati tervben a vizsgálat biztonsági értékelése
szempontjából kiemelten fontosnak minősített
nemkívánatos eseményeket, illetve laboratóriumi
eltéréseket a vizsgáló a vizsgálati tervben előírtak
szerint, az abban megadott időn belül jelenti a
megbízónak
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
27
NE-k jelentése klinikai vizsgálatok során
35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet
az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról
és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról
 A megbízó részletes nyilvántartást vezet minden
nemkívánatos eseményről, amelyet a vizsgáló jelent. Ezt a
nyilvántartást, erre irányuló megkeresés esetén, azoknak az
EGT-megállapodásban részes államok rendelkezésre kell
bocsátania, amelyek területén a klinikai vizsgálatot végzik.
 A megbízó gondoskodik minden, halált okozó vagy életet
veszélyeztető súlyos, nem várt feltételezett mellékhatás
és minden arra vonatkozó lényeges információ haladéktalan
- de legkésőbb a tudomására jutását követő hét napon
belüli - jelentéséről. A jelentést az OGYI, az ETT KFEB és
az érintett EGT-megállapodásban részes állam illetékes
hatósága számára kell megtenni. A megbízónak további
nyolc napon belül minden, a szóban forgó mellékhatás
utánkövetése során nyert jelentős adatot is jelentenie kell.
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
28
NE-k jelentése klinikai vizsgálatok során
35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet
az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról
és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról
 A megbízó minden más súlyos, nem várt feltételezett
mellékhatást haladéktalanul, de legkésőbb a
tudomására jutását követő tizenöt napon belül megküld
az OGYI-nak, az ETT KFEB-nek és az érintett EGTmegállapodásban részes államok illetékes
hatóságának.
 A megbízó a halált okozó vagy életet veszélyeztető
súlyos, nem várt feltételezett mellékhatásokról és
minden más súlyos, nem várt feltételezett
mellékhatásokról értesíti a klinikai vizsgálatban részt
vevő valamennyi vizsgálót.
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
29
NE-k jelentése klinikai vizsgálatok során
35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet
az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról
és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról
A megbízó a klinikai vizsgálat teljes időtartama alatt a
vizsgálati készítménnyel kapcsolatban előfordult minden
súlyos feltételezett mellékhatásról, valamint a vizsgálati
alanyok biztonságáról évente egy alkalommal jelentést
küld az OGYI-nak, az ETT KFEB-nek és az érintett EGTmegállapodásban részes állam illetékes hatóságának.
Az OGYI nyilvántartást vezet az egyes vizsgálati
készítményekkel kapcsolatban tudomására jutott súlyos,
nem várt feltételezett mellékhatásokról. Nem kereskedelmi
vizsgálatok esetén az OGYI, egyéb vizsgálatok esetén a
megbízó minden, a tudomására jutott, valamely vizsgálati
készítménnyel kapcsolatban súlyos, nem várt feltételezett
mellékhatást haladéktalanul az EMEA-nak jelent.
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
30
NE-k jelentése klinikai vizsgálatok során
35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet
az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról
és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról
 A jelentési kötelezettségen túlmenően, a vizsgálati
alanyok biztonságát veszélyeztető, a vizsgálat
folytatásával vagy a vizsgálati készítmény fejlesztésével
kapcsolatosan felmerülő új esemény bekövetkezése után
a vizsgálónak és a megbízónak meg kell tennie a
megfelelő sürgős biztonsági intézkedéseket annak
érdekében, hogy a vizsgálati alanyokat megvédje minden
közvetlen veszéllyel szemben.
 A megbízónak az ilyen eseményekről és a megtett
intézkedésekről azonnal tájékoztatnia kell az OGYI-t és az
ETT KFEB-et.
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
31
Mellékhatások spontán jelentése
52/2005. (XI.18.) EüM rendelet
az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról
 A gyógyszert alkalmazó orvos illetve a kiszolgáltatást
végző gyógyszerész az általa észlelt vagy tudomására
jutott súlyos vagy váratlan mellékhatást, illetve annak
gyanúját haladéktalanul, de legkésőbb a tudomására
jutást követő 15 napon belül jelenti az OGYI-nak.
 A gyógyszer mellékhatás-figyelés kiterjed a gyógyszer
helytelen alkalmazásával vagy a gyógyszerekkel
kapcsolatos visszaélésekről szóló olyan információk
gyűjtésére is, amelyek a gyógyszer terápiás
előny/kockázat arányának értékelését befolyásolhatja.
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
32
Orvosok/gyógyszerészek spontán
jelentési kötelezettsége
52/2005. (XI.18.) EüM rendelet
az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról
 Bejelentendő mellékhatások
 Súlyos és/vagy váratlan
 A gyógyszer további alkalmazását megakadályozó
mellékhatások
 Helytelen alkalmazásból, túladagolásból származó
mellékhatások
 Hatástalanság
 Interakció
 Terhesség, szoptatás során fellépő mellékhatások
 Kinek: OGYI, forgalombahozatali engedély birtokosa
 Mikor: haladéktalanul, de max. 15 napon belül
 Hogyan: részletes írásos jelentés (fax, e-mail, posta)
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
33
Spontán mellékhatások jelentése
 Council Regulation (EEC) 726/2004 (Chapter 3)
 Parliament and Council Directive (2001/83/EC)
 2005. évi XCV. törvény az emberi alkalmazásra
kerülő gyógyszerekről
 52/2005. (XI.18.) EüM rendelet az emberi
alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba
hozataláról
 Részletes útmutatók (Európai Bizottság)
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
34
Hatósági intézkedés
Feladat:
 Nincs szükség intézkedésre, archiválás
 Figyelemfelhívás: Dear Doctor Letter (DDL), szakmai
folyóiratok (Gyógyszereink)
 SPC módosítás:
Újabb mellékhatás, interakció felvétele
Betegpopuláció szűkítése
Indikáció módosítása, kontraindikáció
Adagolás módosítása
Figyelem felhívó szöveg módosítás
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
35
ICH-GCP: összesített adatáramlás a
gyógyszer fejlesztése során
Információ
?
Gyógyszerügyi
hatóság(ok)
VIZSGÁLÓ
Súlyos
és nemvárt
NE
Megbízó VIZSGÁLÓ
Monitor
CRO
Mikor?
Mennyi?
VIZSGÁLÓ
Súlyos
és nemvárt
NE
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
36
Gyógyszerek életútja
S Z A B A DA L O M
Adatkizárólagosság
Új vegyület Kísérleti Forgalmazott
gyógyszer gyógyszer
fázis IV:
prospektív,
preklinikai
fázis I
randomi-zált,
farmakológiai fázis II
összehasonlító és
toxikológiai fázis III
vizsgálatok vizsgálatok forgalombahozatal
utáni megfigyelési
és ellenôrzô
vizsgálatok
Generikus
gyógyszer
összehasonlító
biológiai
hasznosíthatósági
vagy farmakodinámiás
vizsgálatok
Mellékhatás-jelentés
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
37
Humán gyógyszerfejlesztés
fázisai Forgalombahozatali
engedély
Fázis I Fázis II Fázis III Fázis IV
VSz-k száma : < 100
Humán
tolerancia
(HT)
Farmakokinetika
(FK)
<500
<5000
>10000
Leíró
vizsgálatok
Forgalombahozatal utáni
ellenőrző
vizsgálatok
Prospektív,
randomizált,
összehasonlító
vizsgálatok
Életminőség
és farmakoökonómiai
vizsgálatok KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
38
Gyógyszer fejlesztés fázisai
Preklinikai
Vizsgálatok
Farmakológia
•In vitro
•In vivo
Toxikológia
Farmakokinetika
Gy.koncentráció
mérése
Klinikai
Vizsgálatok
Humán
tolerancia
Klinikai hatás
Klinikai hatás
Bizonyítása
Farmakokinetika
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
39
Allometria elveinek alkalmazása a
dózisok állatról emberre történő
átszámításában
Allometria az a tudományág, mely az élő
szervezet részeinek, illetve folyamatainak
differenciált növekedési rátáját tanulmányozza
Allometria a test arányainak (tömegének és
térfogatának), illetve az élettani
folyamatoknak a test felszínéhez viszonyított
változásaira is utal
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
40
Faj
Szorzó
km érték
faktor
mg/kg-ról
mg/m2 - re mg/kg –ról
mg/kg -ra
Ember
37
Gyerek (20 kg)
25
---
Egér
3
0.08
Aranyh
örcsög
5
0.13
Patkány
6
0.16
Tengeri malac
8
0.22
Nyúl
12
0.32
Kutya
20
0.54
Majom
Baboon
12
20
0.32
0.54
Mikro-disznó
27
0.73
Mini-disznó
35
0.95
Átszámolás állat
dózisról emberi
ekvivalens
dózisra (HED)
CDER Guidance to industry.
Estimation of maximum safe
starting dose. 2005.
Számítási példák:
1. Egér dózis emberi
dózisra km érték alapján:
Egér dózis: 1mg/kg
1mg/kg x 3 = 3mg/m2
3 mg/m2 :37 = 0.08mg/kg
-----------2. Ugyanaz szorzó faktor
használatával: 1mg/kg x
0.08 = 0.08mg/kg
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
41
Maximális javasolt kezdő dózis
kiválasztásának
folyamatábrája
CDER Guidance to industry. Estimation of maximum safe starting dose. 2005.
http://www.fda.gov/cder//guidance/index.htm.
NOAEL meghatározása toxicitási vizsgálatokban (mg/kg)
Indokolható-e a NOAEL
extrapolációja HED
számításához?
Állat NOAEL érték átszámítása
HED értékre testfelszín alapján
NEM
Indokolható-e a NOAEL
extrapolációja HED
számításához mg/kg alapon?
IGEN
HED (mg/kg) = NOAEL (mg/kg)
Vagy más megfelelő normalizáció
NOAEL kiválasztása a legmegfelelőbb (legérzékenyebb)
állatfaj alapján
Biztonsági faktor megválasztása
(SF), majd a HED érték elosztása a
SF-al (SF általában = 10)
Maximum ajánlott kezdő
dózis
Maximum recommended
starting dose (MRSD)42
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
No adverse effect level (NOAEL)
used for determining MRSD
CDER Guidance to industry. Estimation of maximum safe starting dose. 2005.
http://www.fda.gov/cder//guidance/index.htm.
 No adverse event level (NOAEL): the highest dose level
that does not produce a significant increase in adverse
effects in comparison to the control group. In this
context, adverse effects that are biologically significant
(even if they are not statistically significant) should be
considered in the determination of the NOAEL
 The functional difference of NOAEL and LOAEL as compared to the
other levels determined in toxicological studies, NOEL,LOEL, MTD
 No observed effect level (NOEL) refers to any effect, not just an
adverse one, although in some cases the two might be identical.
 The definition of the NOAEL, in contrast to that of the NOEL,
reflects the view that some effects observed in the animal may
be acceptable pharmacodynamic actions of the therapeutic and
may not raise a safety concern
 Lowest observed adverse effect level (LOEL) and maximum
tolerated dose (MTD). Both concepts are based on findings of
adverse effects in general
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
43
Mellékhatást nem okozó szint használata a
maximális javasolt kezdő dózis kiszámításához
(Maximum recommended starting dose, MRSD)
CDER Guidance to industry. Estimation of maximum safe starting dose. 2005.
http://www.fda.gov/cder//guidance/index.htm.
Mellékhatást nem okozó szint (No adverse event
level, NOAEL): a legmagasabb dózis, mely nem
okoz jelentős mellékhatás emelkedést a kontrol
csoporthoz viszonyítva
 A NOAEL meghatározásához azokat a
mellékhatásokat értékelik, melyek biológiailag
jelentősek (még akkor is ha statisztikailag nem
szignifikáns az eltérés)
A NOAEL értékben tehát nem veszik számításba
azokat a farmakodinámiás hatásokat, melyek a várt
terápiás hatással állnak kapcsolatban, illetve nem
jelentenek biztonsági kockázatot.
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
44
Mellékhatások különböző
szintjeinek meghatározásai
A LOAEL (Lowest observed adverse effect
level) a nem-kívánatos hatások
megjelenésére utalnak
A NOAEL és LOAEL funkcionálisan eltérnek
a NOEL, LOEL és MTD értékektől
A NOEL (No effect level) és LOEL (Low
effect level) értékek továbbá a maximálisan
tolerált dózis (MTD) valamennyi
gyógyszertani hatásra vonatkoznak,
nemcsak a mellékhatásokra
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
45
No adverse effect level (NOAEL)
alkalmazása a maximális javasolt kezdő
dózis kiszámításához (MRSD)
CDER Guidance to industry. Estimation of maximum safe starting dose. 2005.
http://www.fda.gov/cder//guidance/index.htm.
 NOAEl meghatározásához hasznos megfigyelések
 Toxikus reakciók (pl klinikai tünetek, makro- és
mikroszkópikus elváltozások)
 A toxicitás köztes (surrogate) jelzői (pl szérum máj
enzim szintek)
 Túlzott farmakodinámiás hatások
 Az állatokban megfigyelt mellékhatásokat, melyeket
felhasználnak a NOAEL meghatározásához, illetve a
kezdő humán dózis kiszámításához, olyan hatásokra kell
alapozni, melyek elfogadhatatlanok lennének, ha
megjelennének a kezdő dózis alkalmazásakor a humán
fázis I vizsgálatok során.
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
46
No adverse effect level (NOAEL)
alkalmazása a maximális javasolt kezdő
dózis kiszámításához (MRSD)
CDER Guidance to industry. Estimation of maximum safe starting dose. 2005.
http://www.fda.gov/cder//guidance/index.htm.
 A biztonsági faktor (safety factor, SF) növelése szükségessé
válhat, ha
 Dózis-hatás görbe meredek
 Súlyos és/vagy irreverzibilis toxicitás
 Megmagyarázatlan pusztulás a toxicitási vizsgálatok
során
 Figyelmeztető tünetek nélkül jelentkező toxicitás
 Variábilis, rossz biológiai hasznosíthatóság különböző
állatfajokban
 Nem-lineáris farmakokinetika
 Új terápiás támadáspont, új terápiás hatásmechanizmus
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
47
No adverse effect level (NOAEL)
alkalmazása a maximális, ajánlott kezdő dózis
kiszámításához (MRSD)
CDER Guidance to industry. Estimation of maximum safe starting dose. 2005.
http://www.fda.gov/cder//guidance/index.htm.
 Állatfajok közötti átszámítás mg/m2 nem ajánlott
 Intramuscularis, illetve egyéb úton történő adagoláskor,
amennyiben a toxikus dózist a helyi toxicitás határozza meg
Ilyen gyógyszerek kezdő dózisát a gyógyszer koncentráció,
vagy a gyógyszer helyi mennyisége alapján kell kiszámítani
 Anatómiailag meghatározott kompartmentekbe történő
adagoláskor, ha a gyógyszernek nincs kompartmenten kívül
jelentős eloszlása
 Intravascularisan adagolt, >100,000 daltonnál nagyobb
molekulatömegű fehérje hatóanyagok esetén. Ezek dózisát
mg/kg alapon kell számítani
 Exposició paraméterek, melyek hatása fajokon keresztül jól
korrelál mg/kg dózis alapján
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
48
Humán klinikai
gyógyszervizsgálatok fázisai
Fázis I, humán tolerancia vizsgálat
A klinikailag alkalmazható dózistartomány
titrálása
Humán farmakokinetika és metabolizmus
leírása
Vizsgált személyek száma alacsony (20-100)
Általában egészséges önkéntesek, speciális
esetekben betegek (pl. onkológia)
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
49
Dózis emelési sémák
Renczes G. In Rencszes G, Lakner G and Antal J. Handbook of Clinical Trials
SringMed, 2009
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
50
Baktériumok, citokinek
hatására
B7 costimulator receptor
expresszió- CD28
(konstitutív) kötődés
T sejt expanzió
CD28-hoz kötődő
superagonista
antitest aktiválhatja a T
sejteket B7 hiányában
-----------------------------------Aktiváció nyomán
indukálódó cytotoxic Tlymphocyteassociated antigen 4
(CTLA-4) egy CD28
homológ, mely B7
costimulator receptorhoz
Kötődik, gátolja T sejt
aktivációt
T-sejt aktiváció regulációja
B7-CD28/CTLA-4 úton
Sharpe et al. NEJM, 355:973, 2006
T sejt expanzió
T sejt expanzió gátlása
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
51
A TGN1412 fázis I vizsgálati tragédia
TGN1412 (CD28-SuperMAB®)
immunomodulátoros hatású humanizált
monoklonális antitest
Superagonista hatású, a CD28 receptorhoz
kötődve maximálisan aktiválja a T sejteket
antigén kötődése nélkül
Hipotézis: a megnövekedett aktivitású
regulátoros T sejtek feltételezés szerint
immuno-szuppresszióhoz vezetnek
Jelentős T sejt aktivitás fokozódás citokin
viharhoz vezet egerekben
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
52
A TGN1412 fázis I vizsgálati
tragédia
 Emberszabású majmokon 50 mg/kg maximális dózis
NOAEL dózisként került elfogadásra, citokin vihart
nem észleltek
 Kezdő dózis NOAEL 1/500 része, 0.1 mg/kg volt
 A kezdő dózis immunológiai meggondolások alapján
azonban feltehetően túl magas dózis volt. A kezdő
dózis antitest titrálási kísérletek alapján végzett
számítások szerint az emberben található összes
CD28 receptort megköti
 Eredmény: hosszú, feltehetően élethosszúságú
immunoszuppresszió, mely jelentősen emeli
malignus elváltozások kialakulásának rizikóját
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
53
TGN1412. Az események dinamikája
Suntharalingam G et al. NEJM 355:1018, 2006
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
54
TGN-1412 laboratoriumi eredmények
Suntharalingam G et al. NEJM 355:1018, 2006
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
55
Potenciálisan nagy kockázatú
anyagok humán vizsgálata
EMEA/CHMP/SWP/28367/2007
 A Potenciálisan Nagy Kockázatú Anyagok csoportjába tartozik
minden olyan anyag, amely alkalmazásakor nem zárható ki
annak a lehetősége, hogy súlyos mellékhatásokat fog okozni
emberben
 Bizonytalan a preklinikai adatok humán relevanciája
 teljesen új vagy kellőképpen nem tisztázott, esetleg pleiotróp
hatásmechanizmusú anyag
 nem ismert pontosan a célszerv reakciójának intenzitása és
tartama
 a hatóanyag hatása fajspecifikus
 a dózis-hatás görbe nem lineáris, stb.
 Biológiai gyógyszerek esetén bizonytalan az extrapoláció analóg
hatóanyagok tulajdonságaira, mivel a fehérje hatóanyag szerkezetét
nem ismerjük oly pontosan, mint a kémiai hatóanyagok esetén
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
56
Potenciálisan nagy kockázatú anyagok
preklinikai vizsgálata
EMEA/CHMP/SWP/28367/2007
 A preklinikai modellek megválasztása a fejlesztés egyik
legkritikusabb pontja
 Az egyes fajokban eltérő lehet a célmolekulák vagy -receptorok
szerkezete, a célmolekula más jelátviteli rendszert aktiválhat
 Ezekre az eltérésekre már az in vitro állati és emberi sejtvonalak
eltérő válaszadása is utalhat. Azonos in vitro válasz azonban
nem garantálja az azonos in vivo aktivitást
 A preklinikai vizsgálatokhoz az emberhez hasonló módon
reagáló állatfajt kell alkalmazni
 Javasolt transzgenikus állatmodelleket kifejleszteni, melyek a
humán receptort expresszálják
 A fehérje hatóanyagok állatban és emberben különböző
immunogenitással rendelkeznek, az ellenanyagok megjelenése
a hatásvizsgálatok és a farmakokinetikai mérések eredményeit
egyaránt torzíthatják, ezért lehetőség szerint homológ
proteineket kell a preklinikai vizsgálatokban használni
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
57
Potenciálisan nagy kockázatú anyagok
fázis I vizsgálata
EMEA/CHMP/SWP/28367/2007
 A nagy kockázatú anyagok esetében a „Minimal
Anticipated Biological Effect Level” (MABEL)
használatát javasolják, vagyis azt a dózist, amely
emberben kiváltja a várt minimális biológiai
hatást
 A MABEL-t csökkentik, egy, az anyag várható toxicitásával és a
fajspecificitási eltérésekkel arányban álló biztonsági faktorral
 A MABEL számításhoz javasolt egy komplex
farmakokinetikai/farmakodinámiás modell kifejlesztése,
melyben valamennyi preklinikai in vitro és in vivo adatot,
továbbá a dózis-hatás görbe lefutását számításba veszik
 Az állatról emberre történő dózis átszámolást általában
testfelület alapján javasolt
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
58
Minimum Anticipated Biological Effect
(MABEL)
Figure of P.Loyd Novartis, Basel
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
59
Maximális javasolt kezdő dózis
kiválasztásának folyamatábrája
nagy rizikó esetén
Állat MABEL érték átszámítása
HED értékre testfelszín alapján
MABEL (mg/kg) meghatározása
toxicitási vizsgálatokban
Indokolható-e a MABEL extrapolációja HED számításához?
N
E
M
Indokolható-e a MABEL
extrapolációja HED
számításához mg/kg alapon?
IGEN
HED (mg/kg) = MABEL (mg/kg)
vagy más megfelelő normalizáció
MABEL kiválasztása a legmegfelelőbb (legérzékenyebb)
állatfaj alapján
Biztonsági faktor megválasztása
(BF), majd a HED érték
elosztása a BF-al
(BF általában = 10)
Maximum javasolt kezdő
dózis (MRSD)
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
Kerpel-Fronius
S.: Lyon_08/előadás08
60
60
Precautions to apply between
doses and within the cohort
 The fist, single dose should be received by a single subject
 Further dose administration should be sequential within the
cohort to mitigate the risk
 Criteria should be pre-specified in the protocol that will be
used to identify and mitigate the risk of progressing to a
subsequent cohort at higher dose level
 Administration in the next cohort should not occur before
all the participants in the previous cohort have been
treated and data/results from those participants were
reviewed
 Unanticipated pharmacological responses may require a
revised dose escalation.
 Time intervals between cohorts should be guided by nonclinical and clinical PK and PD data
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
61
61
Különböző dózis emelési sémák
Gazdaságos, de relatíve
veszélyesebb séma
Első dózis szint
Kevésbé gazdaságos,
de biztonságosabb séma
Kezdő beteg az első
és a magasabb dózis
szinteken
Következő dózis szint
Következő dózis szint
Következő dózis szint
Következő dózis szint
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
62
Gyógyszerek életútja
S Z A B A DA L O M
Adatkizárólagosság
Új vegyület Kísérleti Forgalmazott
gyógyszer gyógyszer
fázis IV:
prospektív,
preklinikai
fázis I
randomi-zált,
farmakológiai fázis II
összehasonlító és
toxikológiai fázis III
vizsgálatok vizsgálatok forgalombahozatal
utáni megfigyelési
és ellenôrzô
vizsgálatok
Generikus
gyógyszer
összehasonlító
biológiai
hasznosíthatósági
vagy farmakodinámiás
vizsgálatok
Mellékhatás-jelentés
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
63
Humán klinikai
gyógyszervizsgálatok fázisai
Fázis II vizsgálat
Gyógyszer klinikai hatásosságának leírása
Klinikailag hatásos dózistartomány titrálása
Kevés, szelektált beteg, típusos tünetekkel.
(Egyéb, a betegséggel nem összefüggô, a
kiértékelést zavaró elváltozások nélkül)
Vizsgált betegek száma alacsony (50 - 200)
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
64
Humán klinikai
gyógyszervizsgálatok fázisai
Fázis III vizsgálat
A gyógyszer hatásosságának bizonyítása
Minden esetben prospektív, randomizált
vizsgálat
Kontroll: placebo vagy ismert, hatásos
gyógyszer
Nagy betegszám (100 -1000). A betegek az
általános gyakorlatot reprezentálják, egyéb, a
betegséggel nem összefüggô, a kiértékelést
komplikáló elváltozások elôfordulhatnak
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
65
Humán klinikai
gyógyszervizsgálatok fázisai
Fázis IV vizsgálat
Kizárólag a törzskönyvezésnek megfelelô
indikációban és betegeken végzett
vizsgálatok
Gyógyszer hatásosságának és
mellékhatásainak további vizsgálata a
széleskörû gyakorlatban
Új gyógyszer optimális alkalmazásának
vizsgálata
Új gyógyszer beépítése komplex gyógyszerterápiás stratégiákba
Igen nagy számú beteg (>1000)
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
66
Nemkívánatos események (NE)
 A kezelt betegek száma több
nagyságrenddel megnő a
kereskedelmi
1000000
forgalombahozatal után
100000
 Fejlesztés során a NE-k
10000
dokumentációja kötelező
(rizikó/haszon arány
1000
felmérése)
100
Forgalombahozatal utáni
10
ellenőrzés
1
 2-5 évig az új gyógyszerek
II
III PMS
fokozott ellenôrzés alatt állnak Fázis I
PMS: postmarketing
 szükség esetén kijelölt
surveillance
kohort(ok) prospektív
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
megfigyelése
67
Celecoxib: Cardio-vasculáris kockázat
Topol: JAMA 293/269, 200505
Medián kezelési
idő: 33 hónap
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
68
Rofecoxib cardio-vascularis kockázat
Jüni et al. Lancet, 364:2021, 2004.
25 273
beteg
Elsődleges
végpont:
MI
2,24 (95% CI 1,24-4,02)
Kockázat növekedés
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
69
Naproxen: cardio-vascularis kockázat
Jüni et al. Lancet, 364:2021, 2004.
0,86 (95% CI 0,75-0,99)
MI RR csökkenés:
Aspirin: 23%
Kockázat csökkenés
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
70
Rofecoxib cardio-vascularis kockázata
Kumulatív metaanalízis
Jüni et al. Lancet, 364:2021, 2004.
2000
2,24 (95% CI
1,24-4,02)
Kockázat növekedés
Gyógyszer kivonás: 2004
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
71
COX-2 gátlók és szívelégtelenség
Mamdani et al.: Lancet, 363:1751, 2004
65 év feletti
betegek
Kontroll
NSAID=0
Celecoxib
Rofecoxib
NSAID
Beteg szám
100 000
19 908
14 583
11608
Kockázat
arány (RR)
1.0
(referencia)
1,0
(0,8-1,3)
1,8
(1,5-2,2)
1,4
(1,0-1,9)
NNT veszélyeztetés
-
-
402
802
Korábbi CHF
terápia = 0
1.0
(referencia)
0,9
(0,7-1,2)
1,8
(1,4-2,3)
1,1
(0,7-1,6)
Korábbi CHF
terápia
1.0
(referencia)
1,2
(0,8-1,7)
1,8
(1,2-2,7)
2,2
(1,3-3,7)




Celecoxib vs NSAID: 1,4 (1,0-1,9); vs rofecoxib: 1,8 (1,4-2,4)
NSAID vs Rofecoxib: 1,5 (1,1-2,1)
Celecoxib okoz legkevesebb hospitalizációt CHF miatt
NSAID-k fokozzák CHF veszélyt
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
72
COX-2 gátlók és MI
Kimmel SE et al.: Ann Int Med, 142:157,2005
1. nem-halálos
MI (OR)
Kontroll
NSAID=0
Celecoxib
Rofecoxib
NSAID
Beteg szám
1354
18
27
319
Kockázat
arány
1.0
(referencia)
0,43
(0,23-0,79)
1,16
(0,70-1,93)
0,61
(0,52-0,71)
Aspirin = 0
1.0
(referencia)
0,35
(0,16-0,76)
1,19
(0,64-2,22)
0,55
(0,46-0,66)
Aspirin
1.0
(referencia)
0,67
(0,25-1,80)
1,14
(0,47-2,77)
(0,77)
(0,59-1,0)




Celecoxib vs NSAID: 1,4 (1,0-1,9); vs rofecoxib: 2,72 (1,24-5,95)
Naproxen vs Rofecoxib: 3,39(1,37-8,40)
Celecoxib vs ibuprofen vagy diclofenac: 0,77(0,40-1,48)
Celecoxib csökkenti a MI veszélyét, rofecoxib NSAID-t nem
használókkal szemben nem fokozza MI veszélyt, naproxennal
szemben emeli
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
73
Mevalonátból keletkező termékek
Thomson et al. JAMA. 289:1681. 2003
HMG-CoA
Statin
gátlás
Mevalonát
Izopentenil
pirofoszfát
Prenilált GTP-kötő fehérjék
(Ras. Rac. Rho) serkentik
a növekedést, a sejt
integritás fenntartását
Csökkentik az apoptozist
Farnezil
pirofoszfát
Squalén
Koleszterin
Geranilgeranil
pirofoszfát
Preniláció
Izoprenilált
fehérjék
Preniláció
Ubikinon
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
74
Statinok pleiotrop hatásai
Liao Jk, AmJCardiol, 96[suppl]:24F–33F, 2005
 A statinok pleiotrop hatásainak kiváltásában az isoprenilált GTP-kötő
fehérjék (Ras. Rac. Rho) játszanak döntő szerepet, melyek az
intracelluláris jelátvitelben lipid kötőhelyként működnek.
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
75
Különböző statinok hatása az LDL
koleszterin értékekre
Jones et al.: Am JCardiol. 81:582.1998; Jones et al.: Am JCardiol . 92:152. 2003
+
0
20
40
60
80
100 mg
0%
-10%
-20%
-30%
-40%
Atorvastatin
Pravastatin
Simvastatin
Fluvastatin
Lovastatin
Rosuvastatin
-50%
-60%
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
76
Izomkárosodás statin kezelés
kapcsán
CK emelkedés
CK >10000 IE/L
+ myoglobin
a vizeltben
Gyakoriság
Rhabdo
myolysis
< 0,01%
> 10 x NFH
Myopathia
0,1%
< 10 x NFH
> 5 x NFH
Myositis
?
Myalgia
5%
Normál
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
77
Rhabdomyolysis + vesekárosodás
(CK > 10 × NFH) gyakorisága LDL-C %-os
csökkenéshez viszonyítva
Brewer HB. Am J Cardiol. 92:22K. 2003.
Cerivastatin (0.2 - 0.8 mg)
Pravastatin (40 - 80 mg)
Simvastatin (40 - 80 mg)
3,0
Atorvastatin (10 - 80 mg)
Rosuvastatin (5 - 80 mg)
%
CK > 10 × ULN
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
20
30
40
50
60
70
% LDL-C reduction
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
78
Statinok metabolizmusa a májban
Ballantine CM et al. Arch Intern Med 163:553. 2003
P-glikoprotein kiválasztás
Passzív
Transzport
Lipofil
statinok
CYT-P450
Statin
Gyógyszer
UDP- ά -glükoronid
Statin-β –glükoronid
Gyógyszer-β
–glükoronid
Metabolit-β –glükoronid
EPE
OATP2
Hidrofil
statinok
Metabolit
Metabolit
UDP-glukoronil-transzferáz (UGT1A1 és UGT1A3 izoformák)
Organic Acid Transporter Polypeptide (OATP2 izoforma májban)
OATP2 genomikai variánsok!
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
79
Statinok metabolizmusa és
inaktivációja
Prueksaritanont et al. Drug Metab Disspos. 30:505. 2002.
Statin glükoronid
Hidrolizis (eszteráz, PON
Statin nyitott
hidroxilsav
Statin lakton
inaktív
Oxidáció
CoASH
aktív
CYT P450
Oxidáció
CYT P450
Metabolit nyitott
hidroxilsavak
Metabolit laktonok
Metabolit glukoronid
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
80
A cerivastatin tragédia
farmakológiai háttere
Ballantine CM et al. Arch Intern Med 163:553. 2003
Cerivastatin
erősen lipofil
Jelentős
passzív
transzport
Gemfibrozil gátlás
CYT-P450
CYP2C8
X
UDP- ά -glükoronid
X
(UGT1A1 és UGT1A3)
Statin
Gyógyszer
Statin-β –glükoronid
Gyógyszer-β
–glükoronid
Metabolit-β –glükoronid
X
EPE
X
(UGT1A1 és UGT1A3)
OATP2
Metabolit
Metabolit
Gemfibrozil cerivastatin glükoronidációját és oxidatív metabolimusát is
gátolja. Cerivastatin igen nagy mennyiségben lép be perifériás sejtekbe
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
81
Jelentett rhabdomyolysisek száma (FDA)
Chang JT et al. Pharmacoepidem Drug Safety. 13:417. 2004
Atorva
statin
Ceriva
statin
Fluva
statin
Lova
statin
Prava
statin
Simva
statin
45
200
1
120
17
99
147610
11038
37791
97336
82000
118986
Jelentés ráta
/100000 vény
0,03
1,81
0,0
0,12
0,02
0,08
+ Gemfibrozil
Eset szám
6
279
0
60
2
37
Vény szám
(000)
1198
22
316
2109
1422
962
Jelentés ráta
/100000 vény
0,50
1248,7
0,0
2,84
0,14
3,85
Gyógyszer
Monoterápia
Eset szám
Vény szám
(000)
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
82
Nemkívánatos reakciók (NR) a
kórházi gyakorlatban
Lazarou et al.: JAMA, 1200, 1998
Észlelt
esetszám
NR %
95% CI
Extrapolált
esetszám
US, 1994
Összes
intenzitás
62480
4986000
Súlyos
50519
Halálos
46625
15,1
12,0-18,1
6,7
5,2-8,2
0,32
0,23-0,41
2216000
106000
 USA-ban 1966-96 között végzett 39 prospektív kórházi ADR vizsgálat metaanalízise (ADR miatt felvett betegek + kórházi kezelés során fellépő ADR-k)
 Kizárták a túladagolást és adagolási tévedést, műhibát, betegkooperáció
hiányát, gyógyszerabuzust és terápás sikertelenséget
 Extrapolált adatokat 1994-ben USA-ben kórházi ellátásban részesült 33
125492 betegre számították
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
83
Az EMEA által engedélyezett első
biológiailag hasonló termék
Aspirin
Mw: 180
Human növekedési hormon
(Somatropin, Genotropin®)
MW: 22 000 dalton, 197 aminósav
4 helix, melyek kapcsolódnak GHR-hoz
Biológiailag hasonló termék: Omnitrope®
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
84
Kémiai gyógyszerek
52/2005. (XI.18) EüM rendelet az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek
forgalombahozataláról
Olyan gyógyszerek, melyek hatóanyaga(i)
kémiai vegyület(ek)
Kis molekulasúlyú anyagok, melyek
fiziko-kémiai módszerekkel pontosan
jellemezhetőek
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
85
Biológiai gyógyszerek
52/2005 (XI.18.) EüM rendelet
 „Biológiai gyógyszernek nevezünk minden olyan
terméket, melynek hatóanyaga biológiai anyag.
Biológiai anyag az az anyag, mely biológiai forrásból
készült vagy abból vonták ki, és minőségének
meghatározásához a fizikai-kémiai és biológiai
módszerek kombinációjára van szükség, csakúgy
mint a gyártásához és a gyártás ellenőrzéséhez.”
 Számos gyógyszer csoport tartozik ebbe az igen tágan
meghatározott gyűjtő elnevezés alá
 Plazma eredetű gyógyszerek
 Vakcinák
 Fehérje hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek (biotechnológiai
termékek)
 Génterápiás gyógyszerek
 Sejtterápiás gyógyszerek
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
86
Hasonló biológiai készítmények
előállításának lehetséges eltérései
 A termelés, tisztítás és kiszerelés valamennyi lépésénél,
továbbá a tárolás és az adagolás előkészítése során
megváltozhat a fehérjék térbeli szerkezete, ennek
következtében az immunogenitása
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
87
A biológiai szerek immunogenitása
 A jelenlegi analitikai módszerek nem képesek teljes pontossággal
előre jelezni a makromolekulák, elsősorban a fehérje természetű
gyógyszerek biológiai, immunológiai tulajdonságait
 Az immun rendszer olyan eltéréseket is képes érzékelni, melyeket
az analitikai módszerekkel nem tudunk kimutatni
 A biológiai szerek immunológiai eltéréseinek pontos felmérésére
alkalmas preklinikai módszerek kifejlesztése a modern
gyógyszerkutatás egyik kulcs kérdése
 A biológiai gyógyszerek eltérő immunogenitása
kiemelkedő klinikai jelentőségű, biztosan csak a
klinikai vizsgálatok során mutatható ki.
 Ezért a biológiailag hasonló gyógyszerek
immunogenicitását a forgalombahozatal után is
hosszú ideig követni kell a klinikai alkalmazás során
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
88
Immunogenitás klinikai
farmakológiai következményei
Biológiai gyógyszer
(fehérje)
Antitest termelés
Neutralizáló
antitestek
Klinikai hatás
csökkenés
Farmakokinetikai
eltérések
A bioekvivalencia
vizsgálatok kérdésesek
Nincs hatás
Natív fehérjék
közömbösítése
Funkcionális
károsodás
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
89
Biológiai gyógyszerek által indukált
antitest termelés mechanizmusai
Idegen fehérjék
(neo-antigén) elleni
antitest képzés
 Test idegen,
bakteriális vagy állati
fehérjék
• Fúziós fehérjék
• Hibrid fehérjék
 Gyors, akár 1 injekció
nyomán
 Tartós
 Neutralizáló antitestek
Ön-tolerancia áttörése
 Humán homológ fehérjék
• Emberből kivont termékek
• Rekombináns termékek
 Biológiai gyógyszer,
gyakran szennyeződések,
aggregátumok, előállítás
során denaturálódott
fehérjék ellen
 Lassú kialakulás, hosszas
kezelés nyomán
 Kezelés befejezése után
gyorsan megszűnik
 Kötődő funkcionálisan
hatástalan, vagy
neutralizáló antitestek
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
90
Immunogenicitást befolyásoló
tényezők
 Termékkel és az
előállítással kapcsolatos
tényezők
 Szerkezeti tulajdonságok
 Aminósav szekvencia
eltérések
 Glükoziláció
 Pegiláció, stb
 Egyéb faktorok
 Melléktermékek
 Szennyező anyagok
 Gyártás, formulálás
 Késztermék stabilitása
 Kezeléssel és a kezelt
személlyel kapcsolatos
tényezők
 Bevitel módja sc>im>iv
 Dózis nagysága, a
kezelés hossza
 Betegség fajtája
 Kezelt személy
 genetikai tulajdonságai
(MHC?)
 Immun állapota
 Ismeretlen tényezők
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
91
A biológiai gyógyszerek antitest
kötődésének következményei
Leggyakrabban hatás csökkenés, esetenként
hatás növekedés (növekedési hormon)
Natív protein semlegesítése (pl. erythrpoetin,
thrombopoetin)
Általános immun reakciók
Allergia
Anaphylaxia
Szérum betegség, stb.
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
92
Neutralizáló antitestek által
kiváltott throbocytopenia
Chun JL et al. Blood, 98:3241-3248. 2001
PEG-rHuMGDF kezelés
TPO ellenes antitest koncentráció
Thrombocyta szám
 Pegilált-rekombináns-humán-megakaryocyta-growth and
development factor.
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
93
Epoetin Alfa, Antibody-mediated
Pure Red Cell Aplasia (PRCA)
Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC. Summary
of PRCA case reports, 2003
Number of Epoetin Alfa
PRCA Cases
HSA stabilizátor helyettesítése poliszorbáttal USA kivételével
80
70
60
50
40
30
20
10
0
<1997 1998
1999
Epo alfa (Epogen/Procrit) USA
Epo alfa (Eprex) másutt
2000
2001
2002
2003
Year
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
94
Analóg és hasonló biológiai
készítmények alkalmazásának
helytelen és helyes klinikai gyakorlata
Helyes
Helytelen
Eredeti
gyógyszer
Hasonló biológiai
készítmények
Analóg készítmények
Bármelyik
készítmény
váltás nélkül
Készítmény váltás
 Készítmény váltást csak klinikai indokból, fokozott klinikai ellenőrzés
mellett javasolt végezni
 Terápiát lehetőleg ugyanazon készítménnyel javasolt végezni, ha
nincs klinikai szükség a váltásra
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
95
A betegek biztonsága
a gyógyszeripar,
a gyógyszerügyi hatóság,
az etikai bizottság
az orvosok és gyógyszerészek közös
felelőssége
KERPEL-FRONIUS S: GyTKmellékhatás/kftanf09
96