Transcript Farmakokinetika i farmakodinamika analgetika u

Specifičnosti farmakokinetike i
farmakodinamike analgetika u djece
Jasminka Jakobović, dr. med.
Klinika za dječje bolesti Zagreb
Osobitosti dječje dobi
• Heterogena skupina - pojam “djeca” uključuje
široku grupu od prematurusa do adolescenata.
Preporuke za dozažu:od novorođenčeta do 12
god
• Razlike u anatomskim odnosima, u strukturi i
fiziologiji pojedinih organa
• Značajne su o dobi ovisne promjene u procjeni
boli, psihofiziološkim reakcijama i važnosti za
klinički ishod
• Psihološke razlike, način osjećanja i reagiranja
Osobitosti dječje dobi
• Poznavanje neurobiologije boli
• važno je poznavati razvojnu
farmakokinetiku analgetika
• razvojne razlike u strukturi i funkciji
nociceptivnih puteva utječu na
farmakodinamiku analgetika
• Povezanost (preklapanje) FK i FD
Problemi vezani za istraživanja u djece
• Kliničkih pedijatrijskih studija je malo, zbog
metodoloških i praktičkih problema u
dizajniranju studija, a to ima utjecaj na
kvalitetu postojećih podataka
• Predlaže se povezivanje istraživača u
pedijatriji, pretkliničkih i kliničkih
• Liječenje boli u djece bazirano je najviše
na empiriji-> stalno je prisutna potreba za
kliničkim istraživanjima
Problemi vezani za istraživanja u djece
• Premali i/ili preheterogeni uzorci
• Etički problemi: informirani pristanak
roditelja (djeteta)
• U djece se kao kontrolna grupa uglavnom
uzima drugo aktivno liječenje, a ne
placebo, što zahtijeva povećanje uzorka
Farmakokinetika
• Apsorpcija, distribucija, metabolizam i
izlučivanje lijeka
• razlike tjelesne mase
apsorpcija
• Karakteristike lijekova koje utječu na
apsorpciju:
• Molekularna težina, ionizacija, topljivost,
formulacija.
• Faktori koji utječu na apsorpciju kod
pacijenta:
• put administracije, pH želuca, sadržaj u
GI traktu.
distrubucija
• volumen raspodjele lijeka je veći nego kod
odraslih
(na volumen raspodjele lijeka (Vd) utječu
promjene u udjelu masnog tkiva, promjene
u udjelu vode i njene raspodjele i niža
konc. proteina i njihov manji afinitet za
vezanje lijeka)
A. Promjene u udjelu masnog tkiva
• relativna količina masnog tkiva je manja u
nedonoščeta i novorođenčeta
• centralni živčani sustav sadrži veći udio lipida
• hematoencefalna barijera novorođenčeta je jače
propusna za neke lijekove
• relativna količina potkožnog masnog tkiva raste
do 9 mj života, nakon toga opada do 6 god
života i ponovo raste do puberteta; ove
promjene utječu na raspodjelu lijekova
B. Promjene u udjelu vode
• Postotak vode fetusa je 95% tjelesne
mase, novorođenčeta 75%, a s godinu
dana života 55% kao i kod odraslih
• Udio vode utječe na lijekove topljive u
vodi
• Promjenjen je odnos između intra i
ekstracelularne vode
C. Vezanje lijeka na proteine
• Nedonošče i novorođenče ima znatno niže
vrijednosti albumina
• Nedonošče i novorođenče ima smanjen afinitet
albumina za vezanje lijeka
• Niža je i konc. globulina i lipoproteina
• Veći je, stoga, volumen raspodjele lijeka i brži
prolaz kroz biološke barijere (veća propusnost
hematoencef. barijere i bolji ulaz lijeka u mozakkod novorođenčeta je veći udio mase mozga u
tjelesnoj masi nego kod odraslih)
Vezanje lijeka za proteine
• Pri rođenju je razina serumskih albumina oko
75-80 % vrijednosti u odraslih (novorođenče ima
36 g/l, odrasli 45 g/l), dok razina alfa-1 kiselog
glikoproteina iznosi 50% koncentracije u odraslih
(novorođenče 0,24g/l, odrasli 0,6 g/l)
• bilirubin i slobodne masne kiseline se vežu za
proteine plazme, novorođenačka
hiperbilirubinemija može relativno brzo povisiti u
plazmi razinu nevezanog lijeka
Farmakokinetika
• Metabolizam - od značaja su: a) s dobi
povezane promjene u aktivnosti enzima; b)
genetski polimorfizam
• a) Metabolički putevi za razgradnju odnosno
detoksikaciju lijekova kod djece su prisutni od
rođenja, ali su nedovoljno razvijeni. U neonatusa
je metabolizam usporen, potom od 2-3 mj do 3
god. života slijedi porast u brzini metaboličkih
puteva oksidacije i demetilacije (od 1/5 do 5x
veće brzine nego u odraslih). U pubertetu je
brzina metabolizma ista kao u odrasloj dobi.
Farmakokinetika
• Nakon dobi od 2 mjeseca nastaje sazrijevanje
jetrenih enzima. Tada, budući da djeca imaju i
veću jetru u odnosu na tjelesnu masu nego
odrasli, nastaje period u kojem je čak klirens
lijekova brži nego u odraslih.
• Prematurusi i terminska novorođenčad imaju 3-9
puta duže poluvrijeme eliminacije nego odrasli.
Razlika se gubi u dobi od 2-6 mjeseci. To je
puno veći raspon od 3,16 puta- faktora koji se
inače pripisuje interindividualnoj
farmakokinetskoj varijabilnosti.
FK- metabolizam
• Varijacije u metabolizmu u ranom neonatalnom
životu, posljedica su uglavnom ONTOGENEZEa to je O DOBI OVISNO SAZRIJEVANJE
(enzima). (Također fenotipske razlike u
aktivnosti ovise o polimorfizmu, ostalim
bolestima, ostalim lijekovima i okolišu)
Ontogeneza enzima faze 1(CYP
enzimi)
• Totalni sadržaj CYP-a fetalne jetre iznosi 3060% vrijednosti u odraslih, ali ne sazrijevaju svi
enzimi istom brzinom.
• CYP3A7 je najobilniji izoenzim pri rođenju, a
tijekom prve godine života mu aktivnost opada,
dok aktivnost CYP3A4 raste za vrijeme rasta i
razvoja djeteta i predstavlja glavnu izoformu
među 3A u odraslih.
• CYP2D6 predstavlja samo 2% svih jetrenih CYP
sadržaja u odraslih, ali metabolizira mnoge
važne lijekove (beta-antagoniste, antiaritmike,
SSRI, antipsihotike…) +kodein, dihidrokodein,
oksikodon, dekstrometorfan, tramadol
FK- Ontogeneza enzima faze 1
CYP3A4 sazrijeva sporije od CYP2D6
CYP aktivnost
2D6
3A4
• Neonatus <24 h
1-3%
5%
• neonatus od 1-7 dana
10%
8%
• neonatus od 8-28 dana
30%
20%
• 28-90 dana od poroda
#
25-30%
• 90-365 dana života
#
30-40%
• više od 1 godina života
120%
(postotak od vrijednosti aktivnosti u odraslih)
Metaboličke reakcije faze 2
(konjugacije)
• su sintetske: glukuronidacija, sulfatacija,
metilacija i acetilacija. Najvažniji su izoenzimi
uridin-difosfat-glukuroniltransferaze (UGT).
Metaboliziraju morfin, paracetamol, bilirubin,
steroide (morfin i oksimorfon se primarno ne
metaboliziranu CYP enzimima, već
GLUKURONIDACIJOM)
• Konjugacijski enzimi imaju manju varijabilnost u
sazrijevanju nego CYP enzimi.
Proučavanje ontogeneze enzima faze 2
• Pogodan je paracetamol jer se stvaraju
paracetamol glukuronidi i sulfati.
Novorođenčad metabolizira paracetamol
sulfatacijskim putem više nego odrasli, kod
kojih se metabolizam uglavnom odvija
glukuronidacijom.
Farmakokinetika
• Promjene u eliminacijskim putevima: Ključni
razvoj koji se odnosi na uklanjanje lijekova
dešava se u periodu od 1 tjedan do 2 mjeseca
života
• Glavni put izlučivanja razgradnih produkata
lijekova su bubrezi. Od 1-5 mj života je brzina
glomerularne filtracije 20-40% vrijednosti
odraslih (novorođenčad je posebno osjetljiva na
opioide i njihove aktivne metabolite), a s 8 mjista kao kod odrasle osobe.
Razvojna neurobiologija
• Postnatalne strukturne i funkcionalne promjene u leđnoj
moždini imaju važan utjecaj na modulaciju bolnog ulaza:
Inicijalno postoji relativni višak ekscitatornih mehanizama
i odgođeno sazrijevanje inhibicije.
• Ovo uvjetuje razvojne razlike u refleksnim odgovorima:
a)mehanički prag je nizak i s dobi raste; b)isprva
generalizirani odgovor na bol pomoću multiplih mišićnih
grupa, postepeno postaje više fokusiran; c) loše
orijentirani odgovor može rezultirati neodgovarajućim
pokretom prema, umjesto od stimulusa (bolnog)
• Periferni bolni podražaji uzrokuju funkcionalnu aktivaciju
kore mozga i u vrlo prematurne novorođenčadi
• Nociceptivni su putevi u funkciji nakon
rođenja, ali se dalje dešavaju strukturne i
funkcionalne promjene istih-na razini
transmitora, distribuciji receptora- sve
utječe na bolni podražaj i na odgovor na
analgetik.
• Odgovor na
analgetik=FARMAKODINAMIKA
analgetika
farmakodinamika
• Opisuje kemijske i fiziološke procese, koji
uzrokuju djelovanje lijeka
– Mehanizmi djelovanja lijeka
• Interakcija lijeka s receptorom
– učinkovitost
– sigurnost
Farmakodinamika- opioidni receptori
 m receptori: većina analgetskih učinaka i
najvažnija nepoželjna djelovanja (depresija
disanja, euforija, sedacija i ovisnost)
 k receptori: pridonose analgeziji, sedaciji i
disforiji, s relativno malo nepoželjnih
učinaka, ali ne i razvoju ovisnosti
 d receptori: najvažniji utjecaj na periferne
učinke
Farmakodinamika opioida
• Razvojne razlike u ekspresiji i distribuciji
opioidnih receptora doprinose o dobi ovisnim
razlikama u potrebnoj dozi opioida->
Farmakodinamika opioida
• U prvom postnatalnom tjednu, funkcioniraju opioidni
receptori istaknuti i na malim C-vlaknima i na velikim Avlaknima tijela stanica u ganglijima stražnjih korijena. U
dobi od 21 dana, razvije se odrasli obrazac ekspresije u
predominantno neuronima malog dijametra.
• U leđnoj moždini, μ receptorska vezna mjesta inicijalno
su difuzno rasprostranjena po stražnjem rogu. U
7.postnatalnom danu imamo peak vezivanja, što se
reducira do 21. dana života,kad vezivanje postaje više
lokalizirano na površni dio stražnjeg roga.
FARMAKOGENOMIKA analgetika
Drendel A. Clin Ped Emerg Med 2007;8:262-7.
• među čimbenicima koji utječu na individualni
odgovor na lijekove su i varijacije gena
(polimorfizam)
• opioidi imaju realativno malu terapijsku širinu, pa
je važno znati optimalnu dozu (FD)
• genetski polimorfizam koji kodira enzime
uključene u metabolizam (FK), mijenja
koncentraciju lijekova
Paracetamol (acetaminofen)
• centralno blokira prostaglandin sintetazu,ne
inhibira agregaciju trombocita,nema
protuupalnog djelovanja
• s dobi povezana FK omogućila je preporuke
doziranja u prematurusa, terminske
novorođenčadi i djece
Paracetamol
• primjenjuje se u dozi 10-15(20) mg/kg/4-6h per
os i 40 mg/kg rekt. kao početna doza, a dalje 1520 mg/kg rekt/4-6h. Doze do 3 mjeseca života 510 mg/kg
• Najvišu konc. u plazmi dosegne 30-120 min
nakon primjene
• Max. dnevna doza per os: za novorođenčad 3045 mg/ kg; za malu djecu 60 mg/kg, za veću,
iznad 1 godine 90 mg/kg
paracetamol
• Doza per rektum: 40 mg/kg, jednokratno, potom
20 mg/kg/ svakih 6 sati
– Vrh apsorpcije nastupa nakon 60-120 min
– “nije pouzdano rezati supozitorije”(?)
• Maksimalna dnevna doza
– dojenčad: 60-75 mg/kg/dan
– <60 kg: 100 mg/kg/dan
– >60 kg: 4 g/dan
Paracetamol
• Doze treba smanjiti ako je dijete dehidrirano,
pothranjeno, ima već leziju jetre (npr. žuticu), ili
uzima lijekove koji induciraju enzime jetre
(najčešće antikonvulzivi).
• Intoksikacija=nakupljanje NAPQI, antidot NAC
NSAR
NSAR
• ibuprofen u dozi 5-10 mg/kg per os/6-8h, max 40
mg/kg/dan
• metabolizira se pomoću CYP2C9 i CYP2C8
superfamilij e- postoji funkcionalni polimorfizam
gena koji kodira CYP2C9 (postoji 5 varijanti)
• CYP2C9 aktivnost je niska prilikom porođaja i
raste progresivno u djetinjstvu prema vršku
aktivnosti
NSAR
• diklofenak 1-3 mg/kg/per os/8-12h (do 3
mg/kg/dan);
• ASK: Dozira se svakih 6 sati, (5)- 10- 15 mg/kg.
Zbog povezanosti s Reye-vim sindromom
(encefalopatija i masna infiltracija jetre), ne
preporuča se u djece do 14 godina.
ketorolak
•
•
•
•
•
•
Intravenski NSAID (dostupan i P.O.)
Doza 0.5 mg/kg svakih 6 sati
Nastup djelovanja za 10 min
Maksim. I.V. doza 30 mg svakih 6 sati
Monitorirati funkciju bubrega
Ne koristiti dulje od 5 dana (značajan porast
nuspojava nakon 5 dana)
Doziranje opiodinih analgetika u djece
• morfin
oralno
0,3 mg/kg svaka 3-4 h
iv
0,05-0,1 mg/kg svaka 3-4 h
infuzija
2-30 μg/kg/h
PCA: bolus 10-30 μg/kg, lockout 10 min,
bazalno 10-30 μg/kg/h, limit na sat 0,1-0,15 mg/kg
• Hidromorfon oralno
0,06 mg/kg svaka 3-4 h
iv
0,0015 mg/kg svaka 3-4h
PCA : bolus 3-5 μg/kg, lockout 10 min,
bazalno 3-5 μg/kg/h, limit na sat 0,015-0,02 mg/kg
Doziranje opiodinih analgetika u djece
• fentanil
iv
0,5-1 μg/kg svaka 1-2 h
infuzija
0,5-3 μg/kg/h
oralno
1 mg/kg svaka 3-4 h
oralno
0,2 mg/kg
• kodein
• oksikodon
svaka 3-4 h
• tramadol
npr.
500 mg u 500 ml F.O,
bazalna infuzija 0,3 ml/kg/h (0,3 mg), bolus 0,5 –
1 ml/kg, lockout interval 15-20 min
morfin
• S dobi povezana FK omogućila je preporuke iv.
doziranja u prematurusa, terminske
novorođenčadi i djece
• Najčešće kod maligne boli, kao opioid jačeg
djelovanja u dozi 0,05-0,1 mg/kg/iv/2-4h ili 0,030,1 mg/kg/h kao trajna infuzija ili PCA; per os
kao morfin-sulfat daje se u dozi 0,2-0,8
mg/kg/12h
morfin
• Za kontnuiranu analgeziju u JIL-u preporuča se
ciljna koncentracija u steady stateu oko 15 ng/ml
što se postiže slijedećim doziranjem infuzije:
• 7,5 µg/kg/h pri porođaju donešene djece; 12,5
µg/kg/h u dobi od 1 mjesec; 20 µg/kg/h u dobi od
3 mjeseca; 25 µg/kg/h u dobi od 1-3 god; a kod
veće djece ovu dozu treba smanjiti (jer ne
postoji linearan odnos između tjelesne mase i
klirensa)
hidromorfon
• PALLADONE SR – 7-8 puta jači od morfina
• jakost od 4, 8,16 mg kapsule (granula) svakih 12
h, za malignu bol i rotaciju opioida (3. stepenica)
• 4 mg ekvival. 150 mg tramadola(30 mg Mo-sulf)
• nema učinka gornje granice
• nizak postotak vezivanja s proteinima plazme
• ne metabolizira se pomoću CYP, nema aktivnih
metabolita
• manje opstipacije i mučnine nego drugi opioidi
fentanil
Dob
Cl(ml/kg/ Vcentr
min)
Vss
T1/2
1-7 d
9-28
3,1-7,9
3,17,9(17,7)
tj-2 mj
22,4
8,3
5,4
2 mj-1 g
18,1-30,6 0,2-0,9
2,3-4,5
1,1-3,9
1-6 g
11,5-12,8 0,8
1,4-3,1
2,4-4,1
7g
7,1
1,9
3,5
0,9-2,2
0,3
fentanil
• DUROGESIC naljepak a 12,25,50,75,100
µg/h fentanila kroz 72h
• 120 mg morfina = 25/ µg/h Durogesica
kodein
• jedini- genetska predispozicija za analgetski
odgovor u cijelosti ispitana
• metab: konverzija, s CYP2D6 u aktivni metabolit
• analgezija od kodeina je jako ovisna o Odemetilaciji (200 puta niži afinitet za opioidni
receptor)
• kod CYP2D6 pacijenti se dijele u 4 fenotipa,
prema kombinaciji alela u genotipu: slab
metabolizator; srednji; ekstenzivni; ultrabrzi
oksikodon
• 2 puta jači od morfija, jakost: 10, 20, 40, 80 mg
• Bioraspoloživost nakon oralne primjene je
visoka, učinak nastupa nakon 1 sat
• t ½ je 2,5- 3 sata, učinak traje do 12 sati
• Metabolizira se u jetri konjugacijom s
glukuronskom kiselinom (nastaje noroksikodon) i
oksidacijom (CYP2D6- nastaje oksimorfon)
oksikodon
• Oralni analgetik
• za blagu do umjerenu bol
• U jetri se metabolizira u noroksikodon i
oksimorfon
• Može se davati sam, ili u kombinaciji s
paracetamolom
• Doza 0.05-0.15 mg/kg svakih 4-6 sati
• Maksimum 5-10 mg svakih 4-6 sati
tramadol
• Početna doza je 1-2 mg/kg iv. dalje se daje 12 %
od početne doze na sat (0,2-0,6 mg/kg/h). Ako
se daje u kapima per os- jedna kap sadrži 2,5
mg, a doza je ista 1-2 mg/kg/per os/4-6h. Pola
sata prije primjene Tramala može se dati
antiemetik.
• titracija tramadol : morfin = 5 : 1
• titracija 200 mg tramadola =10 mg oksikodona
(20:1)
buprenorfin
• zbog velikog utjecaja prvog prolaza kroz jetru, ima nisku
bioraspoloživost kod per os primjene. Nasuprot tome,
zbog odlične topljivosti u lipidima, ima izvrsnu
sublingvalnu bioraspoloživost
• parcijalni agonist, 10-40 puta jači analgetik od morfina,
ima "učinak plafona" (“stropa”)
• Za mu receptore ima visok afinitet, ali nisku efikasnost
• Na kapa receptorima je antagonist-> pogodan za
opioidnu detoksikaciju kod ovisnika kao i za th
održavanja.
buprenorfin(Transtec,Subutex)
• Istraživanje u djece za postoperativnu bol:
Klirens u djece starije od 4 godine je bio 3 puta
veći nego u odraslih, a t ½ tri puta kraće
• Transtec=naljepak, u matrixu, svaki 4.dan,
jakost 35 μg/h; 52,5 μg/h, 70 μg/h
• Subutex tbl. 0,4 mg, 2 mg, 8 mg
Opijatni analgetici (Registar lijekova RH 2008.g.)
ATK
podskupina
N 02 AA
Prirodni alkaloidi opija
Generičko ime
Zaštićeno ime
morfinklorid
Morfin hidroklorid
Alkaloid
morfinsulfat
MST Continus, Sevredol
hidromorfon
Palladone SR
oksikodon
OxyContin
N 02 AB
Derivati fenilpiperidina
fentanil
Durogestic, Fentanil
N 02 AD
Derivati benzomorfana
pentazocin
Fortral
N 02 AE
Derivati oripavina
buprenorfin
Transtec
tramadol
Lumidol, Protradon,
Tramadol, Tramal,
Tramundin ret.
N 02 AX
Ostali opijati
Izvorni slajdovi: Jasminka Jakobović