Transcript овде
SLD – Nefrološka sekcija
Novi Pazar jun 2011
PRINCIPI TERAPIJE PRIMARNIH
GLOMERULONEFRITISA
Profesor dr Marina SAVIN
Autoimuni odgovor u primarnom GN
• Imunološko oštećenje glomerula
• Proinflamatorni profil medijatora zapaljenja MPGN, MP,
FSG
• Antiinflamatorna imunosupresija MG, MCN, FSG
• Nefrotski sindrom - Povećana propustjivost GBM
• Smanjen ultrafiltracioni koeficijent glom.→ (H)RI
• Nefritički sindrom – smanjen GFR
• TI oštećenje, lezije krvnih sudova – zapaljenje TI
• KS senzitivni – KS rezistentni
• Biopsija bubrega – histološka dijagnoza GN (protokol Th)
Specifična Terapija primanih GN
• KS su osnovna prva linija terapije svih primarnih
GN sa NoSy
– KS dovoljno dugo - važna je dužina a ne doza leka
• Klasični i ’Novi – Klasični’ lekovi u drugoj liniji
terapije su (Cyc, Chl) CsA i MMF (MPA)
• Kod teških GN (česti relapsi, NoSy+RI poslednja 36mo) pulsevi MP, iv.Cyc, PF?
• ACEi i ARB pojačavaju dejstva IS lekova
• Važan parametar je trajanje i obim proteinurije
do dijagnoze i početka terapije i stadijum HRI
Primarni GN- Suportivna terapija
•
•
•
•
•
ACEi/ARB ciljna TA 130/80 mmHg
duretik LH
statini (ciljni LDL<2mmol/l)
male doze aspirina
prt >10gr/d, s Alb <20 gr/l: niskomolekularni
heparin
• (neslana dijeta) sa nadoknadom proteina
• (terapija HRI)
Primarni GN – proteinurija i RI
parametri procene terpije GN
• nefrotska proteinurija >3.5 g / 1.73 m2 / 24 h
>= 50 mgr/kg/d; >=40 mgr/m2/h
•
urine p/cr>2 mg/mg
•
urin trake (albumin) 2+
• umerena proteinurija 2-3.5 gr/d
• proteinurija < 2 (<1) gr/dan (Parcijalna remisija)
• bez proteinurije < 0.2 gr/d (Kompletna REMISIJA)
• HRI eGFR(MDRD) <90;<60;>120 ml/min/1.72m2
• preživljavanje bubrega - vreme do 2xsCr, vreme
do ESRD (HD)
FSG – prognostički faktori
Klinički parametri
Histološke odlike
Godine
Hipertrofija glomerula
mladji teze forme
Pol
M:Z 2:1
Proliferacja mezangijuma
Rasa
crna rasa
Broj sklerotičnih glmerula
Proteinurija – obim i trajanje
Polumeseci
Odgovor na terapiju
Histološke varijante – kolapsni oblik
Spontana remisija
TI promene – hronične
HTA 50%
Nedostatak podocita (broj)
Hiperlipidemija
Genetski oblik FSG
Genetski polimorfizam RAS
RI GFR snizen 20-40%
Mikrohematurija 40-60% NE
FSG – histološki prognostički faktori
• Mezangijalna proliferacija – nezavisni faktor RI (dvostruk
porast sCr) Pontocelli 1999
• Veći indeks skleroze koreliše sa razvojem HRI
• Polumeseci – rapidno progresivna bolest
• Histološke varijante (kolapsni tip)
• TI promene - indeks hroniciteta visoko korelišu sa
prognozom preživljavanja bubrega; loša prognoza kod
difuzne FI i difuzna AT
• Genetska FSG loša prognoza kod mutacija podocina, alfa
aktin-4 i TRCP6
• ACE, AT1R i angiotenzinogen gen polimorfizam ne utiče na
prognozu FSG
FSG – prognostički faktori
Vremenom se povećavaju u FSG i starenjem
• Ix skleroze (obim lezije glomerula)
• Ix hroniciteta (obim intersticijalne fibroze
korteksa i obim atrofije tubula)
• GFR opada
Kolapsni oblik FSG ima lošu prognozu i čest je
kod mladjih (Thomas 2006)
Muškarci i crna rasa imaju lošiju prognozu
FSG – prognostički faktori:RI
• Renalna insufucijencija na početku terapije – lošija
prognoza
• Porast sCr u NoSy ne znači uvek HRI
• Hipovolemija je zbog hipoalbuminemije i diuretske
terapije (akutna ishemija bubrega) GFR može da se
popravi potpuno
• Glomerulski koeficijent ultrafiltracije umanjen do 50%
redukcija GFR je zbog ishemije + renalni poremećaj ili
zbog sravnjivanja podocita što smanjuje hidraulički
konduktivitet
• CAVE! Kod teške proteinurije sekrecija Cr u tubulima je
povećana i eGFR je povećan preko realnog
FSG – prognostički faktori: proteinurija
• Proteinurija je faktor prognoze i progresije FSG
• Obim proteinurije
– Nefrotski sindrom – loša prognoza > 10 gr/d
• Priroda proteinurije ?
• FE IgG marker prognoza terapije i remisije
(50%)
Parcijalna i kompletna remisija FSG
• Kompletna i parcijalna remisija proteinurije podjednako dobra
prognoza 10-godišnjeg preživljavanje bubrega
Troyanov i Cattran
2005
FSG – prognostički faktori
• Ogovor na terapiju
kompletna remisija Prt< 200 mgr/d i delimična
remisija Prt pdjednako dobre za dugoročno
preživljavanje bubrega (Troyanv 2005)
• Proteinurija je najbolji klinički indikator
prognoze, bolji od histološke prognoze
• KS senzitivni FSG održavaju i renalnu funkciju,
čak i u slučaju ponovljenih relapsa
• KS rezistentni progrediraju u ESRD
FSG – klinički prognostički faktori
• Spontana remisija – dobra prognoza za pojavu
HRI i za vreme preživljavanja bubrega
• Kompletna remisija proteinurije retka
• Parcijalna remisija proteinurije češća
• Arterijska hipertenzija – faktor loše prognoze,
pogoršava glomeulosklerozu
• Hiperlipidemija u NoSy povećan KVS rizik i
progresija bubrežnog oštećenja, statini smanjuju
zapaljenje u bubregu, umanjuju oksidativni stres i
poboljšavaju funkciju endotelijalnih ćelija
Campese i Park 2007
FSG – KS terapija- 1. linija
• Trajanje : 8-12 N remisija u 25% (kratka th)
• Trajanje : >= 6 M remisija u 60% (produžena th)
• Doza : Pr 1 mgr/kg/d tokom 12 N ili 2 mgr/kg/drugi dan 12
N
• Po redukciji Prt smanjuje se Pr po 5 mgr N
• Doza održavajna 10 mgr/dan
• Puna doza leka ujutru
• Dijeta sa manje soli, unos Proteina 0.8-1 g/kg/d + gubitak
proteinurijom
• TA < 130/80 mmHg ACEi, ARB
• Statin Hol > 200 mgr/dL
• CAVE! Ne koliko Pr već koliko dugo
Terapija FSG – KS rezistentni
• Cyc prva linija Th 8-12 N daje isti efekat kao KS;
duža terapija je efikasnija ali i toksičnija
• MMF ne savetuje se kao inicijalna terapija, osim
primene kod kontraindikacije za KS
• Kod steroid- rezistentnih mono Th Cyc ili Chl daje
LOŠE rezultate
• (česti) relapsi na KS (8N)- dodaj Cyc ili CsA
• CsA radomizirane i kontrolisane studije :
kompletna/parcijalna remisija u 50-60%
bolesnika koji ne odgovore na krataku terapiju
sa KS; (Cattran 1999): PR/KR 70%, RL 40%
FSG – CsA
• CsA radomizirane i kontrolisane studije :
kompletna/parcijalna remisija u 50-60% bolesnika
koji ne odgovore na krataku terapiju sa KS (12 N)
• Inicijalna doza CsA do 4 mgr/kg/d (Neoral)
+ Male doze Pr 10-20 mgr/d
• Trajanje : 4 M; ako ima odgovora nastavlja se 1-2
godine u min efektivnoj dozi
• Isključuje se polako (rizik od relapsa)
• CAVE! CsA nefrotoksičnost
• Takrolimus je podjednako efikasan kao CsA
FSG - terapija
• PF i imunoadsorpcija na Prt A :
• Posle Tx bubrga rekurencije FSG
Cirkulatorni permeabilni faktor
Mezagijalna proliferacija
• Pirfenidon (antihelmintik)
• Oralni antifibozirajući agens +ARB (Chao 2007)
• 21 bolesnik 13 M: GFR se pobljšava 25%
sa -0.61 na -0.45 ml/min/1.73m2
• ND: dispepsija, sedacija, fotosenzitivni dermatitis
FSG bez NoSy- terpija
Prt < 2 g/d ne progredira u HRI i nema opasnosti
od komplikacije NoSy, asimptomatska bolest
• Kontrola TA sa ACEi i ARB
Prt 2-3.5 gr/d i početna HRI
• 1. ACEi, ARB
• 2. statini
• Pojušaj KS ako 1 i 2 nemaju dejstva na prt.
FSG i izražena RI - terapija
FSG i izražena (H)RI
• PF i male doze Cyc ?
• Pulsevi KS i oral Cyc ?
• MMF (MPA), ACEi, ARB, statini
FSG – visoko rizični bolesnici sa NoSy
•
•
•
•
3 mini pulsa MP
MMF 2 gr/d 6-12 M, 1 gr/d sledećih 12-24mo
Male doze Pr – postepena redukcija
MPA (MMF)
• 3 mini pulsa MP
• CsA Neoral TBL 80-100 ngr/ml 6 mo, redukcija do
minimalne efiksane doze do 24 mo
• Male doze Pr do 12 mo (doM.18
mo)
Savin KCS
Roziglitazon
• Thizolidinedioni su insulin sezitivni, deluju
putem aktivacije ekspresije RNA PPAR gama R
• 5/6 nefrektomija smanjuje proteinuriju i
fibrozu (Ma KI 2001)
• Citoprotektivni efekat na podocite u kulturi sprečava apoptozu podocita u PAN
(Fanianabach KI 2007)
Membranozni glomerulonefritis MG
•
•
•
•
•
•
•
Najčešći uzrok NoSy odraslih, 75% je idiopatski
Proteinurija, mikroskopska hematurija
Kod starijih HTA je češća i veća
HRI
Endemske infekcije hepatitis B i C, TBC
Lekovi
Neoplazme
MG
• Klasičan stav 65% MG ima spontanu remisiju za 5
godina praćenja (Schiepparti 1993)
• MG i NoSy spontana remisija 30-35%
• Spontana kompletna remisija do 5% (Ponticelli 1995)
• Čest je relaps NoSy
• 50% bolesnika sa NoSy razvije HRI
• Održavanje niskog s. Albumina <25 gr/l faktor lošeg
preživljavanja bolesnika
MG
• Specifična terapija : KS, Cyc, Chl, CsA,
MMF(MPA)
poboljšava ishod i prevenira komplikacije NoSy
• Simptomatska - konzervativna terapija :
ACEi, ARB, statini, diuretik, male doze aspirina,
antikoagulantna profilaksa
MG – prognostički parametri
Klinički parametri
povoljni
godine
nepovoljni
stariji
pol
Ž
M
remisija
DA
NE (Slab odgovor na Th)
HRI
DA
Obimna proteinurija
DA
Sastav proteinurije
Visok IgG i B2 MG
MG
• POVOLJNA GRUPA : Normalan sCr i Prt<4gr/d
tokom 6 mo imaju šansu za progresiju u HRI za
52 mo od 6%
• NEPOVOLJNA GRUPA : Povišen sCr ili
pogoršanje funkcije i/ili Prt>8gr/d tokom 6 mo
imaju šansu za progresiju u HRI 52%
• Normalan sCr i Prt <4gr/dan je rizik za HRI je
gori nego kod povoljne grupe a manji od
nepovoljne grupe
Cattran 1997
MG – terapija
Mali rizik – eGFR normalan, uP/Cr=<3
perzistentno
Intermedijerni rizik – eGFR normalan,
6<uP/Cr=>3 tokom 6 meseci
Visok rizik – opadanje eGFR i/ili uP/Cr>6 tokom 6
meseci
Cattran 2007
PH parametri ne mogu da poboljšaju ovu podelu
Cattran 2007
Parametri prognoze
• Povišen IgG i alfa(1) mikroglobulin u mokraći
koreliše sa TI oštećenjem, nezavisno od veličine
ukupne proteinurije
Bazzi 2001
IgG / Cr u urinu <110 mgr/gr remisija je 100%
IgG / Cr u urinu >110 mgr/gr remisija je 20%
Alfa1 MikroGlobulin / Cr u urinu <33.5 mgr/gr
remisija 77%; za >33.5 mgr/gr remisija u 17%
• B2MG urina >0.5 mcgr/ml faktor HRI
RI
• Renalna insuficijencija, sCr>1.4 mgr/dl na
kliničkoj manifestaciji progresija u ESRD
• Značajan % ima funkcionalnu RI zbog
hipovolemije u NoSy sa hipoalbuminemijom,
visoka doza diuretika ili lekom izazvan akutni
TIN
MG – prognostički parametri
Imuno-patološki parametri povoljni
nepovoljni
Promene na glomerulima
DA
Stadijum 1-2
Pojava fokalne skleroze
TI promene
Urin C5b-9
Stadijum 3-4?
Da
+-
Stepen 2 do 3?
DA
Visok u urinu
MG - Histološke odlike TI
• CAVE!
• Ix hroniciteta AT i FI ne predvidjaju ishod
nezavisno od kliničkih parameta proteinurije i
RI i ne koreliše sa opadanjem funkcije ili sa
inicijalnom Prt (kao fokalna AT i fokalna FI kod
FSG)
MG i NoSy terapija
• Meta analize : oralni KS u umerenoj doze i
kraćem periodu do 6 mo nemaju dejstva na
remisiju NoSy ili na 5-godišnje preživljavanje
bubrega u odnosu na MG bez terapije (Hogan
1993)
• KS rezistentan MG ? Terapija kratka i u maloj
dozi
• KS senzitivni MG 5-10% bolesnika
• Spontana remisija MG ?
MG i NoSy
• Chlorambucil 12 mo nema dejstva na Prt (Lagrue
1974)
• Cyc oral 1.8 mgr/Kg/d 12 mo trend opadanja Prt,
ns kod 22 bolesnika (Donadio 1974)
• Cyc oral + varfarin/dipiridamol 36 mo smanjuje
Prt, mnogo neželjenih dejstava (Tiller 1981)
• Cyc oral 6 mo + varfarin/dipiridamol 36 mo
opadanje Prt (Murphy 1992)
• Cyc pulsevi ne smanjuju rizik od ESRD
• Cyc pulsevi + KS pulsevi 6 mo bez poboljšanja HRI
(Falk 1992)
MG i NoSy – ciklična terapija KS i Chl
• Ponticelli protokol (1995) MP/Chl 42 bolesnika sa
NoSy
• 6 meseci terapije – 3 ciklusa 2-mo monoTh:
MP 1 gr iv u 3 dana i MP-oral (0.4 mgr/kg/d) 1mo
Chl (0.2 mg/kg/d) 1 mo
10 godina praćenja
preživljavanje bubrega 92%; remisija Prt 83%
Kontrola – suportivna terapija
preživljavanje bubrega 60%; remisija Prt 38%
MG – ciklična terapija KS + Chl/Cyc
MP/Chl ili MP/Cyc 87 bolesnika sa NoSy - 3 god
praćenja- slično dejstvo na suzbijanje Prt i RI
• 6 mo th – 3 ciklusa 2-mo monoTh: MP 1gr iv. u 3
dana i MP-oral (0.4 mgr/kg/d) 1mo; Chl (0.2
mg/kg/d) 1 mo
• 6 mo th – MP 1gr iv u 3 dana Pr-oral (0.4 mgr/kg/d)
1 mo; Cyc oral 1 mo (x 3)
MP+Chl: preživljavanje bubrega 90%; remisija Prt 82%,
relaps NoSy 31%
MP+Cyc: preživljavanje bubrega 89%; remisija Prt 93%,
relaps NoSy 25%
Ponticelli protokol (1998)
MG i NoSy – ciklična terapija KS i Cyc
• Jha (2007) Pr/Cyc oral 47 bolesnika sa NoSy
• 6 meseci terapije –
• 11 godina praćenja preživljavanje bubrega 89%;
remisija Prt 72%
Kontrola – suportivna terapija
11 godina praćenja preživljavanje bubrega 60%;
remisija Prt 35%
MG i NoSy - MMF
•
•
•
•
•
•
•
•
MMF može da popravi % remisije u MG
Nekontrolisane studije, male grupe
Na mikofenolat – za MG u HRI
MMF+Pr ili MF+Pr popravljaju proteinuriju
Retka je kompletna remisija
Česti relapsi
Dužina terapije?
2 godine (naš stav)
MG - CNI
Cattran (2001) 51 NoSy normalna funkcija
• CsA 3.5 mgr/kg/d 1 go vs. Placebo
• Odgovor na Th : 75% vs. 22%
• Relapsi : 52% respondera
Praga (2007) 25 NoSy normalna funkcija
• TAC 0.05 mgr/kg/d 1 go + 6 mo redukcija leka vs.
samo simptomatska terapija
• Odgovor na Th 94% vs. 35%
• Relapsi 50% respondera
MG i NoSy- protokol
•
•
•
•
•
Ciklična terapija MP/Cyc ili MP/Chl
Prvi relaps : Ponovi cikličnu terapiju
Drugi relaps : CsA ili TAC
Treći relaps : CsA ili TAC
Bez odgovora na CNI : MPA
MG – nenefrotska Prt
•
•
•
•
•
•
•
Asiptomatski bolesnici
Minimalni rizik za razvoj ESKD
Normoalbuminemija
Suportivna terapija : TA 120/80 mHg
ACEi, ARB
Statini
Male doze aspirina (KVS)
MG- i progresija RI
Th specifična i suportivna
Th suportivna
sCr
< 400 umol/l
>400 umol/l
UZ- veličina bubrega
Blizu normalne
redukovana
UZ- Parenhim ehogenost
<2
>=2
Skleroza mezangijuma
Umerena
Teška
Ix hroniciteta (IF, AT)
Umerena
Teška
Imuni depoziti
sveži
odsutni
Urin C5b-9
Povišeni
Malo- odsutni
KS oral, iv nemaju dejstva
CNI ne davati kada je eGFR<50-60 ml/min
Benefit : oral Cyc ili oral Cyc +Pr 12 mo; ili Ponticelli protokol
Cyc iv CAVE! ne primenjuj
MPA + male doze Pr ?
MG i HRI ili stariji
Meseci 1, 3, 5
3 iv pulsa MP a 0.5 gr iv na II dan
Sc heparin 1N za prevenciju tromboza
Prati glikemiju
Oral Pr 0.5 mgr/kg
Meseci 2, 4, 6
Chl 0.1 mgr/kg/d
Cyc 1.0-1.5 mgr/kg/d
(MESN A, acetilcistein)
MG i ACTH – usporava HRI
• Samo davanje KS u MG nema dejstva i ne daje
se niu MG sa HBI
• KS + Aza bez dejstva u MG
• Sintetski ACTH efikasan za eGFR i prevenira
ESRD, nema dejstva na Prt
MPGN primarni
Tip I 80%
El. Gusti depoziti subendotelijalno – isključi hepatitis C
Tip II 15-20%
Bolest gustih depozita
Tip III <5%
Strife i Adams varijanta – Depoziti i fragmentacija bazalne lamine GBM
Tip IV
Burkhold varijanta Subenditelijalni i subepitelni gusti depoziti
Mešani MG i MPGN
Nagla pojava hematurije, teška Prt, otoci, HTA
MPGN – nepovoljni prognostički faktori
Klinički parametri
Histološke odlike
Starije godine
Polumeseci > 50% glomerula
Perzistentna nefrotskii rang Prt>3.5g/d
Naknadna segmentna glomeruloskleroza
RI na dijagnozi
Uznapredovala TI fibroza
Perzistentna HTA koja se slabo kontroliše
Arteriolo-nefroskleroza (povezana za HTA)
+ virusna serolgija (Hepatitis C)
Cameron 1983 : 10 god preživljavanje 40% MPGN I sa NoSy
10 god preživljavanje 85% MPGN I bez NoSy
ThMPGN
• Antikoagulantna terapija :
heparin, varfarin +KS / + Cyc
• Aspirin 975 mgr/d i dipiridamol 325 mgr/d
daje bolje preživljavanje bolesnika, nema
dejstva na proteinuriju, hematuriju, C
• Heparin daje bolju renalnu funkciju
(Zimmerman 1983), komplikacije isključuju
preporuku
MPGN preporuke
• Pr oral, alternativno u NoSy sa dobrom renalnom
funkcijom u dece, odrasli bez efekta
• TA 130/80 mmHg, ACEi, ARB
• Aspirin + dipiridamol kod umerenog smanjenja
GFR u NoSy odraslih, slab dugoročni efekat
• Iv MP i oral/ iv Cyc ili MMF – kod agresivnog toka
sa pojavom RI unutar 3 mo u NoSy
• PF 7 sesija (dnevno ili na drugi dan) kod rapidnog
toka RI ?
2-god prospektivna studija
rani faktori prognoze MPGN I
21 M 10 Ž (45.9+-2.8 god) randomizirani u 3
th protokola
• 11 bol. pulsevi MP cum.1.5-7.5 gr +
pulsevi Cyc cum. 0.6-3 gr
cyc/aza 50mgr/d; pr 0.2-0.5mgr/d
•
8 bol. pulsevi MP cum. 1.75-5 gr
cyc/aza 75mgr/d (64%); pr 0.2-0.5mgr/d
•
12 bol. pr 0.2-0.5 g/kg/d (61%);
svi – dipiridamol
•
SVI : ACEi
Savin M, Grujičić M, Nešić V, Todorović Z, Basta Jovanović G. Early
prognosis of nephrotic syndrome in MPGN type I – morphological and
biochemical markers. XLIV ERA-EDTA 2007
Početne karakteristike
•
•
•
•
s Cr 176+-211 umol/l,
CCR 43.8+-23.2 ml/min/1.72m2,
proteinurija 8.6+-5.4gr/d
Svi su završili studiju, HD NE za 2 godine
praćenja
Razlike izmedju Th grupa
• najbolji rezultat proteinurije na kraju 24-og mo
postigla je grupa s intenzivnom imunosupresijom
(pulsevi MP i Cyc), u odnosu na grupu MP i grupu
dip/(pr)
<0.5
24 mo Prt g/d
>0.5 g/d
SM; Cyc pulsevi
pr, aza, ACEi
6
54.5%
5
45.5%
SM pulsevi
pr, cyc/aza (64%),ACEi
2
25%
6
75%
dipiridamol; pr 61%
ACEi
0
12
100%
**
24 mo praćenje MPGN I
proteinuria during 24 months
10
creatininemia during 24 months
200
8
180
6
160
4
Prt24m[0.5g/d]
140
Prt [g/d]
2
120
<=0.5 g/d
0
1visit
>0.5 g/d
2(3m)
3(6m)
4(12m)
5(18m)
6(24m)
100
1visit
2(3mo)
3(6mo)
4(12mo)
5(18mo)
6(24mo)
end point proteinurija 0.5 g/d u 8 od 31
(25.8%)
Prelomne histološke i kliničke odlike za
Prt <0.5 gr/d za 24mo praćenja
• GI 2 – 5 umereno do izraženo
zadebljanje kapilara, umerena
do izražena hiper-celularnost
mezangijuma,20-50% skleroze
• FI 2 –20-40% fibroza
intersticijuma(Ix=2.1)
• TA 1 –20-30% atrofija tubula
(Ix=1.27- 25%)
• MNCi 1 – 20% (Ix=0.75 – 15%)
• aah 2– 50% hijalinoze aa
• VI 2 – 50% skleroze IA
CCr>78.41
ml/min/1.73m2
sCr<90 umol/l
proteinurija <7.4 gr/d
MMF u MPGN I
Prospektivna randomizirana studija MPGN
I refraktarni NoSy u pogoršanju HRI
posle 6 mo Th: puls SM (svi) + puls Cyc
(po 11/17 iz svake grupe)
17 MMF+ Pr + ACEi
17 (C) Pr + ACEi
Ciljni TA 120-138/75-80 mmHg
Savin M, Odalovic S, Basta-Jovanovic G, Nesic V. Mycophenolat mofetil treatment
of membrane proliferative glomerulonephritis I. XIXth World Congress of
Nephrology, Milan, 2009; 148.19.
Sinergističko dejstvo MMF i ACEi
Hipoteza
AP
Proteinuria
ACEi
GN entitet
CellCept
Početne karakteristike
Trajanje bolesti
sCCR
Nasi rezultati
• Pokazali smo da je primena mikofenolat
mofetila u kombinaciji sa manjim dozama
prednizolona i ACE inhibitora dovela do
suzbijanja proteinurije za šest meseci terapije,
a da su postignute bolje vrednosti klirensa
kreatinina tek posle 12 meseci terapije.
Proteinurija tokom 12 meseci lecenja
6
5
4
p12m:0 =0.029
3
grupe
2
MMF NE
1
MMF DA
0
3
6
9
12
mesec
Srednji arterijski pritisak tokom 12
meseci lecenja
108
106
104
SAP (mmHg)
102
grupe
100
MMF NE
98
MMF DA
0
3
6
9
12
mesec
Uticaj pritiska na proteinuriju
d-PRT
0-6
MMF
C
PRT 0
0.196
-0.199
Redukcija
d- SP
0-6
0.499*
-0.199
d- DP
0-6
0.028
-0.394
d- MAP
0-6
0.253
-0.307
d- PP
0-6
0.393
0.098
proteinurije i redukcija
sistolnog pritiska tokom prvih 6 mo
korelišu u bolesnika na MMF+ACEi
r=0.499; p=0.042
Proteinurija tokom 12 mo terapije
Tests of W ithin-Subj ects Contrasts
Measure: MEASURE_1
6
Source
time
time
6mo vs. 0
12mo vs. 0
time* d-SP0-6 mo
6mo vs. 0
12mo vs. 0
time * d-DP0-6 mo
6mo vs. 0
12mo vs. 0
time * GROUP
6mo vs. 0
12mo vs. 0
Measure: MEASURE_1
5
4.2+-6.3 gr/d
4
Source
time
3
MMF
2
time * d-SP 6-12mo
C
0
6
12
2.2+-2.2 gr/d
months
time* d-DP 6-12mo
time* GROUP
time
6 mo vs. 0
12 mo vs. 0
6 mo vs. 0
12 mo vs. 0
6 mo vs. 0
12 mo vs. 0
6 mo vs. 0
12 mo vs. 0
p
.010
.003
.850
.395
.145
.044
.331
.039
p
.002
.002
.255
.482
.119
.483
.298
.049
Uticaj proteinurije na GFR
70
60
50
MMF
Measure: MEASURE_1
40
C
0
months
6
12
Source
time
time * d Prt 0-6 [3.5gr/d]
time * d Prt 0-6 [1gr/d]
time* GROUP
FACTOR1
6mo vs. 0
12mo vs. 0
6mo vs. 0
12mo vs. 0
6mo vs. 0
12mo vs. 0
6mo vs. 0
12mo vs. 0
F
.141
2.065
.302
2.261
.016
.002
1.320
4.660
Sig.
.710
.161
.587
.143
.899
.969
.260
.039
Cyc i MMF dejstvo na GFR i proteinuriju
Prethodna terapija pulsevima Cyc dovodi do
• veće redukcije nefrotske proteinurije posle 12 mo
terapije (MMF+) Pr+ACEi
RR=11.0;
95%CI=1.2-100.4; p=0.034
• nema efekta na proteinuriju u 6 mo i sCCR u 12 mo
MMF u kombinaciji sa ACEi izaziva
• veći sCCR u 12 mo (GLM F=4.70;p=0.038)
• nezavisno od uspešne supresije proteinurije za 6
prvih mo terapije
MPGN – suportivna terapija
Suportivna terapija - dodatna terapija specifičnoj
terapiji
ACEi, ARB: TA 130/80 mmHg može da snizi
nefrotsku Prt za 25%
Suportivna terapija - Jedina terapija :
• normalan GFR u nenefrotskoj proteinuriji
• izražena HRI u MPGN
MCN – Faktori prognoze
povoljni
nepovoljni
prezentacija
Asimptomatska proteinurija
Nefrotski Sy
godine
deca
Odrasli – slabiji odgovor na KS
Pol
Ž
M česti relapsi
Odgovor na KS
Dobar
loš
Dužina inicijalne Th
Produžena- veća stopa
odgovora
Kratka – česti relapsi
Trajanje remisije
dugo
Rani relaps = česti novi relapsi
Ponovljeni relaps tokom 6 mo
Lezije glomerula
Hipertrofija glomerula
progresija u FSG
Depoziti IgG
Mezangijalna proliferacija
Depoziti IgM
MCN - Th odrasli
Inicijalna terapija Pr u jednoj dozi ujutru
• Pr 1 mgr/kg/d do remisije ili ukupno 6 N
• Ne savetuje se alternativno davanje Pr /48h
• Remisija: Redukuj dozu Pr na 1.6 mgr/kg/48h
za 1 mo, zatim za 0.2-0.4 mgr/kg/48h na II N
do isključenja
• Bez odgovora : Pr 1 mgr/kg/d 8 N, redukuj
postepeno Pr tokom 3-5 mo.
MCN relaps NoSy
2 linija terapije - relapsi:
• Pr ili iv. Puls MP (odloženi relaps)
• Pr + (Cyc), CsA, TAC, MPA (česti relapsi)
3 linija terapije iv. puls MP, CsA, TAC, MMF
• Rezistentni – FSG? – ponovi biopsiju bubrega
MCN
Kontraindikacija za KS (Pr)
• Cyc 2 mgr/kg/d 8-12 N
• Chl 0.15 mgr/kg/d 8-12 N
Terapija odloženih relapsa
• Čekaj - Spontana remisija za 4-14 D
• Th kod Prt 2-3 gr/d ili spot urinprt/cr 2-3 g/g;
dipstick 3-4+ tokom 3 uzastopna dana, ili posle 7D
Pr 1 mgr/kg/d za relaps, po remisiji 0.8 mgr/kg/48h
4N
MCN - Th stari
Inicijalna terapija
• Pr 1 mgr/kg/d do remisije ili za 4 N
• redukuj dozu Pr na 0.8 mgr/kg/d 2 N, zatim na
1.6 mgr/kg/48h 2 N, pa redukuj za 0.4
mgr/kg/48h svake 2 N do isključenja
• Bez odgovora : nastavi Pr 1.2 mgr/kg/48h 4 N,
redukuj postepeno Pr tokom 3-5 mo.
MCN KS rezistentan → FSG
•
•
•
•
10-12% odraslih ne odgovori na konvencionalnu terapiju Pr
CsA ili TAC + Pr
MMF + Pr
MCN → FSG ?
• Vrati se na početak predavanja !
• Hvala na pažnji!
Predavanje je posvećeno mom ocu i učitelju rodonačelniku
savremene nefrologije u Srbiji Profesoru dr Stevanu
Savinu, koji prvi primenio KS u terapiji GN ma Internoj A
klinici MF.