Transcript овде
SLD – Nefrološka sekcija Novi Pazar jun 2011 PRINCIPI TERAPIJE PRIMARNIH GLOMERULONEFRITISA Profesor dr Marina SAVIN Autoimuni odgovor u primarnom GN • Imunološko oštećenje glomerula • Proinflamatorni profil medijatora zapaljenja MPGN, MP, FSG • Antiinflamatorna imunosupresija MG, MCN, FSG • Nefrotski sindrom - Povećana propustjivost GBM • Smanjen ultrafiltracioni koeficijent glom.→ (H)RI • Nefritički sindrom – smanjen GFR • TI oštećenje, lezije krvnih sudova – zapaljenje TI • KS senzitivni – KS rezistentni • Biopsija bubrega – histološka dijagnoza GN (protokol Th) Specifična Terapija primanih GN • KS su osnovna prva linija terapije svih primarnih GN sa NoSy – KS dovoljno dugo - važna je dužina a ne doza leka • Klasični i ’Novi – Klasični’ lekovi u drugoj liniji terapije su (Cyc, Chl) CsA i MMF (MPA) • Kod teških GN (česti relapsi, NoSy+RI poslednja 36mo) pulsevi MP, iv.Cyc, PF? • ACEi i ARB pojačavaju dejstva IS lekova • Važan parametar je trajanje i obim proteinurije do dijagnoze i početka terapije i stadijum HRI Primarni GN- Suportivna terapija • • • • • ACEi/ARB ciljna TA 130/80 mmHg duretik LH statini (ciljni LDL<2mmol/l) male doze aspirina prt >10gr/d, s Alb <20 gr/l: niskomolekularni heparin • (neslana dijeta) sa nadoknadom proteina • (terapija HRI) Primarni GN – proteinurija i RI parametri procene terpije GN • nefrotska proteinurija >3.5 g / 1.73 m2 / 24 h >= 50 mgr/kg/d; >=40 mgr/m2/h • urine p/cr>2 mg/mg • urin trake (albumin) 2+ • umerena proteinurija 2-3.5 gr/d • proteinurija < 2 (<1) gr/dan (Parcijalna remisija) • bez proteinurije < 0.2 gr/d (Kompletna REMISIJA) • HRI eGFR(MDRD) <90;<60;>120 ml/min/1.72m2 • preživljavanje bubrega - vreme do 2xsCr, vreme do ESRD (HD) FSG – prognostički faktori Klinički parametri Histološke odlike Godine Hipertrofija glomerula mladji teze forme Pol M:Z 2:1 Proliferacja mezangijuma Rasa crna rasa Broj sklerotičnih glmerula Proteinurija – obim i trajanje Polumeseci Odgovor na terapiju Histološke varijante – kolapsni oblik Spontana remisija TI promene – hronične HTA 50% Nedostatak podocita (broj) Hiperlipidemija Genetski oblik FSG Genetski polimorfizam RAS RI GFR snizen 20-40% Mikrohematurija 40-60% NE FSG – histološki prognostički faktori • Mezangijalna proliferacija – nezavisni faktor RI (dvostruk porast sCr) Pontocelli 1999 • Veći indeks skleroze koreliše sa razvojem HRI • Polumeseci – rapidno progresivna bolest • Histološke varijante (kolapsni tip) • TI promene - indeks hroniciteta visoko korelišu sa prognozom preživljavanja bubrega; loša prognoza kod difuzne FI i difuzna AT • Genetska FSG loša prognoza kod mutacija podocina, alfa aktin-4 i TRCP6 • ACE, AT1R i angiotenzinogen gen polimorfizam ne utiče na prognozu FSG FSG – prognostički faktori Vremenom se povećavaju u FSG i starenjem • Ix skleroze (obim lezije glomerula) • Ix hroniciteta (obim intersticijalne fibroze korteksa i obim atrofije tubula) • GFR opada Kolapsni oblik FSG ima lošu prognozu i čest je kod mladjih (Thomas 2006) Muškarci i crna rasa imaju lošiju prognozu FSG – prognostički faktori:RI • Renalna insufucijencija na početku terapije – lošija prognoza • Porast sCr u NoSy ne znači uvek HRI • Hipovolemija je zbog hipoalbuminemije i diuretske terapije (akutna ishemija bubrega) GFR može da se popravi potpuno • Glomerulski koeficijent ultrafiltracije umanjen do 50% redukcija GFR je zbog ishemije + renalni poremećaj ili zbog sravnjivanja podocita što smanjuje hidraulički konduktivitet • CAVE! Kod teške proteinurije sekrecija Cr u tubulima je povećana i eGFR je povećan preko realnog FSG – prognostički faktori: proteinurija • Proteinurija je faktor prognoze i progresije FSG • Obim proteinurije – Nefrotski sindrom – loša prognoza > 10 gr/d • Priroda proteinurije ? • FE IgG marker prognoza terapije i remisije (50%) Parcijalna i kompletna remisija FSG • Kompletna i parcijalna remisija proteinurije podjednako dobra prognoza 10-godišnjeg preživljavanje bubrega Troyanov i Cattran 2005 FSG – prognostički faktori • Ogovor na terapiju kompletna remisija Prt< 200 mgr/d i delimična remisija Prt pdjednako dobre za dugoročno preživljavanje bubrega (Troyanv 2005) • Proteinurija je najbolji klinički indikator prognoze, bolji od histološke prognoze • KS senzitivni FSG održavaju i renalnu funkciju, čak i u slučaju ponovljenih relapsa • KS rezistentni progrediraju u ESRD FSG – klinički prognostički faktori • Spontana remisija – dobra prognoza za pojavu HRI i za vreme preživljavanja bubrega • Kompletna remisija proteinurije retka • Parcijalna remisija proteinurije češća • Arterijska hipertenzija – faktor loše prognoze, pogoršava glomeulosklerozu • Hiperlipidemija u NoSy povećan KVS rizik i progresija bubrežnog oštećenja, statini smanjuju zapaljenje u bubregu, umanjuju oksidativni stres i poboljšavaju funkciju endotelijalnih ćelija Campese i Park 2007 FSG – KS terapija- 1. linija • Trajanje : 8-12 N remisija u 25% (kratka th) • Trajanje : >= 6 M remisija u 60% (produžena th) • Doza : Pr 1 mgr/kg/d tokom 12 N ili 2 mgr/kg/drugi dan 12 N • Po redukciji Prt smanjuje se Pr po 5 mgr N • Doza održavajna 10 mgr/dan • Puna doza leka ujutru • Dijeta sa manje soli, unos Proteina 0.8-1 g/kg/d + gubitak proteinurijom • TA < 130/80 mmHg ACEi, ARB • Statin Hol > 200 mgr/dL • CAVE! Ne koliko Pr već koliko dugo Terapija FSG – KS rezistentni • Cyc prva linija Th 8-12 N daje isti efekat kao KS; duža terapija je efikasnija ali i toksičnija • MMF ne savetuje se kao inicijalna terapija, osim primene kod kontraindikacije za KS • Kod steroid- rezistentnih mono Th Cyc ili Chl daje LOŠE rezultate • (česti) relapsi na KS (8N)- dodaj Cyc ili CsA • CsA radomizirane i kontrolisane studije : kompletna/parcijalna remisija u 50-60% bolesnika koji ne odgovore na krataku terapiju sa KS; (Cattran 1999): PR/KR 70%, RL 40% FSG – CsA • CsA radomizirane i kontrolisane studije : kompletna/parcijalna remisija u 50-60% bolesnika koji ne odgovore na krataku terapiju sa KS (12 N) • Inicijalna doza CsA do 4 mgr/kg/d (Neoral) + Male doze Pr 10-20 mgr/d • Trajanje : 4 M; ako ima odgovora nastavlja se 1-2 godine u min efektivnoj dozi • Isključuje se polako (rizik od relapsa) • CAVE! CsA nefrotoksičnost • Takrolimus je podjednako efikasan kao CsA FSG - terapija • PF i imunoadsorpcija na Prt A : • Posle Tx bubrga rekurencije FSG Cirkulatorni permeabilni faktor Mezagijalna proliferacija • Pirfenidon (antihelmintik) • Oralni antifibozirajući agens +ARB (Chao 2007) • 21 bolesnik 13 M: GFR se pobljšava 25% sa -0.61 na -0.45 ml/min/1.73m2 • ND: dispepsija, sedacija, fotosenzitivni dermatitis FSG bez NoSy- terpija Prt < 2 g/d ne progredira u HRI i nema opasnosti od komplikacije NoSy, asimptomatska bolest • Kontrola TA sa ACEi i ARB Prt 2-3.5 gr/d i početna HRI • 1. ACEi, ARB • 2. statini • Pojušaj KS ako 1 i 2 nemaju dejstva na prt. FSG i izražena RI - terapija FSG i izražena (H)RI • PF i male doze Cyc ? • Pulsevi KS i oral Cyc ? • MMF (MPA), ACEi, ARB, statini FSG – visoko rizični bolesnici sa NoSy • • • • 3 mini pulsa MP MMF 2 gr/d 6-12 M, 1 gr/d sledećih 12-24mo Male doze Pr – postepena redukcija MPA (MMF) • 3 mini pulsa MP • CsA Neoral TBL 80-100 ngr/ml 6 mo, redukcija do minimalne efiksane doze do 24 mo • Male doze Pr do 12 mo (doM.18 mo) Savin KCS Roziglitazon • Thizolidinedioni su insulin sezitivni, deluju putem aktivacije ekspresije RNA PPAR gama R • 5/6 nefrektomija smanjuje proteinuriju i fibrozu (Ma KI 2001) • Citoprotektivni efekat na podocite u kulturi sprečava apoptozu podocita u PAN (Fanianabach KI 2007) Membranozni glomerulonefritis MG • • • • • • • Najčešći uzrok NoSy odraslih, 75% je idiopatski Proteinurija, mikroskopska hematurija Kod starijih HTA je češća i veća HRI Endemske infekcije hepatitis B i C, TBC Lekovi Neoplazme MG • Klasičan stav 65% MG ima spontanu remisiju za 5 godina praćenja (Schiepparti 1993) • MG i NoSy spontana remisija 30-35% • Spontana kompletna remisija do 5% (Ponticelli 1995) • Čest je relaps NoSy • 50% bolesnika sa NoSy razvije HRI • Održavanje niskog s. Albumina <25 gr/l faktor lošeg preživljavanja bolesnika MG • Specifična terapija : KS, Cyc, Chl, CsA, MMF(MPA) poboljšava ishod i prevenira komplikacije NoSy • Simptomatska - konzervativna terapija : ACEi, ARB, statini, diuretik, male doze aspirina, antikoagulantna profilaksa MG – prognostički parametri Klinički parametri povoljni godine nepovoljni stariji pol Ž M remisija DA NE (Slab odgovor na Th) HRI DA Obimna proteinurija DA Sastav proteinurije Visok IgG i B2 MG MG • POVOLJNA GRUPA : Normalan sCr i Prt<4gr/d tokom 6 mo imaju šansu za progresiju u HRI za 52 mo od 6% • NEPOVOLJNA GRUPA : Povišen sCr ili pogoršanje funkcije i/ili Prt>8gr/d tokom 6 mo imaju šansu za progresiju u HRI 52% • Normalan sCr i Prt <4gr/dan je rizik za HRI je gori nego kod povoljne grupe a manji od nepovoljne grupe Cattran 1997 MG – terapija Mali rizik – eGFR normalan, uP/Cr=<3 perzistentno Intermedijerni rizik – eGFR normalan, 6<uP/Cr=>3 tokom 6 meseci Visok rizik – opadanje eGFR i/ili uP/Cr>6 tokom 6 meseci Cattran 2007 PH parametri ne mogu da poboljšaju ovu podelu Cattran 2007 Parametri prognoze • Povišen IgG i alfa(1) mikroglobulin u mokraći koreliše sa TI oštećenjem, nezavisno od veličine ukupne proteinurije Bazzi 2001 IgG / Cr u urinu <110 mgr/gr remisija je 100% IgG / Cr u urinu >110 mgr/gr remisija je 20% Alfa1 MikroGlobulin / Cr u urinu <33.5 mgr/gr remisija 77%; za >33.5 mgr/gr remisija u 17% • B2MG urina >0.5 mcgr/ml faktor HRI RI • Renalna insuficijencija, sCr>1.4 mgr/dl na kliničkoj manifestaciji progresija u ESRD • Značajan % ima funkcionalnu RI zbog hipovolemije u NoSy sa hipoalbuminemijom, visoka doza diuretika ili lekom izazvan akutni TIN MG – prognostički parametri Imuno-patološki parametri povoljni nepovoljni Promene na glomerulima DA Stadijum 1-2 Pojava fokalne skleroze TI promene Urin C5b-9 Stadijum 3-4? Da +- Stepen 2 do 3? DA Visok u urinu MG - Histološke odlike TI • CAVE! • Ix hroniciteta AT i FI ne predvidjaju ishod nezavisno od kliničkih parameta proteinurije i RI i ne koreliše sa opadanjem funkcije ili sa inicijalnom Prt (kao fokalna AT i fokalna FI kod FSG) MG i NoSy terapija • Meta analize : oralni KS u umerenoj doze i kraćem periodu do 6 mo nemaju dejstva na remisiju NoSy ili na 5-godišnje preživljavanje bubrega u odnosu na MG bez terapije (Hogan 1993) • KS rezistentan MG ? Terapija kratka i u maloj dozi • KS senzitivni MG 5-10% bolesnika • Spontana remisija MG ? MG i NoSy • Chlorambucil 12 mo nema dejstva na Prt (Lagrue 1974) • Cyc oral 1.8 mgr/Kg/d 12 mo trend opadanja Prt, ns kod 22 bolesnika (Donadio 1974) • Cyc oral + varfarin/dipiridamol 36 mo smanjuje Prt, mnogo neželjenih dejstava (Tiller 1981) • Cyc oral 6 mo + varfarin/dipiridamol 36 mo opadanje Prt (Murphy 1992) • Cyc pulsevi ne smanjuju rizik od ESRD • Cyc pulsevi + KS pulsevi 6 mo bez poboljšanja HRI (Falk 1992) MG i NoSy – ciklična terapija KS i Chl • Ponticelli protokol (1995) MP/Chl 42 bolesnika sa NoSy • 6 meseci terapije – 3 ciklusa 2-mo monoTh: MP 1 gr iv u 3 dana i MP-oral (0.4 mgr/kg/d) 1mo Chl (0.2 mg/kg/d) 1 mo 10 godina praćenja preživljavanje bubrega 92%; remisija Prt 83% Kontrola – suportivna terapija preživljavanje bubrega 60%; remisija Prt 38% MG – ciklična terapija KS + Chl/Cyc MP/Chl ili MP/Cyc 87 bolesnika sa NoSy - 3 god praćenja- slično dejstvo na suzbijanje Prt i RI • 6 mo th – 3 ciklusa 2-mo monoTh: MP 1gr iv. u 3 dana i MP-oral (0.4 mgr/kg/d) 1mo; Chl (0.2 mg/kg/d) 1 mo • 6 mo th – MP 1gr iv u 3 dana Pr-oral (0.4 mgr/kg/d) 1 mo; Cyc oral 1 mo (x 3) MP+Chl: preživljavanje bubrega 90%; remisija Prt 82%, relaps NoSy 31% MP+Cyc: preživljavanje bubrega 89%; remisija Prt 93%, relaps NoSy 25% Ponticelli protokol (1998) MG i NoSy – ciklična terapija KS i Cyc • Jha (2007) Pr/Cyc oral 47 bolesnika sa NoSy • 6 meseci terapije – • 11 godina praćenja preživljavanje bubrega 89%; remisija Prt 72% Kontrola – suportivna terapija 11 godina praćenja preživljavanje bubrega 60%; remisija Prt 35% MG i NoSy - MMF • • • • • • • • MMF može da popravi % remisije u MG Nekontrolisane studije, male grupe Na mikofenolat – za MG u HRI MMF+Pr ili MF+Pr popravljaju proteinuriju Retka je kompletna remisija Česti relapsi Dužina terapije? 2 godine (naš stav) MG - CNI Cattran (2001) 51 NoSy normalna funkcija • CsA 3.5 mgr/kg/d 1 go vs. Placebo • Odgovor na Th : 75% vs. 22% • Relapsi : 52% respondera Praga (2007) 25 NoSy normalna funkcija • TAC 0.05 mgr/kg/d 1 go + 6 mo redukcija leka vs. samo simptomatska terapija • Odgovor na Th 94% vs. 35% • Relapsi 50% respondera MG i NoSy- protokol • • • • • Ciklična terapija MP/Cyc ili MP/Chl Prvi relaps : Ponovi cikličnu terapiju Drugi relaps : CsA ili TAC Treći relaps : CsA ili TAC Bez odgovora na CNI : MPA MG – nenefrotska Prt • • • • • • • Asiptomatski bolesnici Minimalni rizik za razvoj ESKD Normoalbuminemija Suportivna terapija : TA 120/80 mHg ACEi, ARB Statini Male doze aspirina (KVS) MG- i progresija RI Th specifična i suportivna Th suportivna sCr < 400 umol/l >400 umol/l UZ- veličina bubrega Blizu normalne redukovana UZ- Parenhim ehogenost <2 >=2 Skleroza mezangijuma Umerena Teška Ix hroniciteta (IF, AT) Umerena Teška Imuni depoziti sveži odsutni Urin C5b-9 Povišeni Malo- odsutni KS oral, iv nemaju dejstva CNI ne davati kada je eGFR<50-60 ml/min Benefit : oral Cyc ili oral Cyc +Pr 12 mo; ili Ponticelli protokol Cyc iv CAVE! ne primenjuj MPA + male doze Pr ? MG i HRI ili stariji Meseci 1, 3, 5 3 iv pulsa MP a 0.5 gr iv na II dan Sc heparin 1N za prevenciju tromboza Prati glikemiju Oral Pr 0.5 mgr/kg Meseci 2, 4, 6 Chl 0.1 mgr/kg/d Cyc 1.0-1.5 mgr/kg/d (MESN A, acetilcistein) MG i ACTH – usporava HRI • Samo davanje KS u MG nema dejstva i ne daje se niu MG sa HBI • KS + Aza bez dejstva u MG • Sintetski ACTH efikasan za eGFR i prevenira ESRD, nema dejstva na Prt MPGN primarni Tip I 80% El. Gusti depoziti subendotelijalno – isključi hepatitis C Tip II 15-20% Bolest gustih depozita Tip III <5% Strife i Adams varijanta – Depoziti i fragmentacija bazalne lamine GBM Tip IV Burkhold varijanta Subenditelijalni i subepitelni gusti depoziti Mešani MG i MPGN Nagla pojava hematurije, teška Prt, otoci, HTA MPGN – nepovoljni prognostički faktori Klinički parametri Histološke odlike Starije godine Polumeseci > 50% glomerula Perzistentna nefrotskii rang Prt>3.5g/d Naknadna segmentna glomeruloskleroza RI na dijagnozi Uznapredovala TI fibroza Perzistentna HTA koja se slabo kontroliše Arteriolo-nefroskleroza (povezana za HTA) + virusna serolgija (Hepatitis C) Cameron 1983 : 10 god preživljavanje 40% MPGN I sa NoSy 10 god preživljavanje 85% MPGN I bez NoSy ThMPGN • Antikoagulantna terapija : heparin, varfarin +KS / + Cyc • Aspirin 975 mgr/d i dipiridamol 325 mgr/d daje bolje preživljavanje bolesnika, nema dejstva na proteinuriju, hematuriju, C • Heparin daje bolju renalnu funkciju (Zimmerman 1983), komplikacije isključuju preporuku MPGN preporuke • Pr oral, alternativno u NoSy sa dobrom renalnom funkcijom u dece, odrasli bez efekta • TA 130/80 mmHg, ACEi, ARB • Aspirin + dipiridamol kod umerenog smanjenja GFR u NoSy odraslih, slab dugoročni efekat • Iv MP i oral/ iv Cyc ili MMF – kod agresivnog toka sa pojavom RI unutar 3 mo u NoSy • PF 7 sesija (dnevno ili na drugi dan) kod rapidnog toka RI ? 2-god prospektivna studija rani faktori prognoze MPGN I 21 M 10 Ž (45.9+-2.8 god) randomizirani u 3 th protokola • 11 bol. pulsevi MP cum.1.5-7.5 gr + pulsevi Cyc cum. 0.6-3 gr cyc/aza 50mgr/d; pr 0.2-0.5mgr/d • 8 bol. pulsevi MP cum. 1.75-5 gr cyc/aza 75mgr/d (64%); pr 0.2-0.5mgr/d • 12 bol. pr 0.2-0.5 g/kg/d (61%); svi – dipiridamol • SVI : ACEi Savin M, Grujičić M, Nešić V, Todorović Z, Basta Jovanović G. Early prognosis of nephrotic syndrome in MPGN type I – morphological and biochemical markers. XLIV ERA-EDTA 2007 Početne karakteristike • • • • s Cr 176+-211 umol/l, CCR 43.8+-23.2 ml/min/1.72m2, proteinurija 8.6+-5.4gr/d Svi su završili studiju, HD NE za 2 godine praćenja Razlike izmedju Th grupa • najbolji rezultat proteinurije na kraju 24-og mo postigla je grupa s intenzivnom imunosupresijom (pulsevi MP i Cyc), u odnosu na grupu MP i grupu dip/(pr) <0.5 24 mo Prt g/d >0.5 g/d SM; Cyc pulsevi pr, aza, ACEi 6 54.5% 5 45.5% SM pulsevi pr, cyc/aza (64%),ACEi 2 25% 6 75% dipiridamol; pr 61% ACEi 0 12 100% ** 24 mo praćenje MPGN I proteinuria during 24 months 10 creatininemia during 24 months 200 8 180 6 160 4 Prt24m[0.5g/d] 140 Prt [g/d] 2 120 <=0.5 g/d 0 1visit >0.5 g/d 2(3m) 3(6m) 4(12m) 5(18m) 6(24m) 100 1visit 2(3mo) 3(6mo) 4(12mo) 5(18mo) 6(24mo) end point proteinurija 0.5 g/d u 8 od 31 (25.8%) Prelomne histološke i kliničke odlike za Prt <0.5 gr/d za 24mo praćenja • GI 2 – 5 umereno do izraženo zadebljanje kapilara, umerena do izražena hiper-celularnost mezangijuma,20-50% skleroze • FI 2 –20-40% fibroza intersticijuma(Ix=2.1) • TA 1 –20-30% atrofija tubula (Ix=1.27- 25%) • MNCi 1 – 20% (Ix=0.75 – 15%) • aah 2– 50% hijalinoze aa • VI 2 – 50% skleroze IA CCr>78.41 ml/min/1.73m2 sCr<90 umol/l proteinurija <7.4 gr/d MMF u MPGN I Prospektivna randomizirana studija MPGN I refraktarni NoSy u pogoršanju HRI posle 6 mo Th: puls SM (svi) + puls Cyc (po 11/17 iz svake grupe) 17 MMF+ Pr + ACEi 17 (C) Pr + ACEi Ciljni TA 120-138/75-80 mmHg Savin M, Odalovic S, Basta-Jovanovic G, Nesic V. Mycophenolat mofetil treatment of membrane proliferative glomerulonephritis I. XIXth World Congress of Nephrology, Milan, 2009; 148.19. Sinergističko dejstvo MMF i ACEi Hipoteza AP Proteinuria ACEi GN entitet CellCept Početne karakteristike Trajanje bolesti sCCR Nasi rezultati • Pokazali smo da je primena mikofenolat mofetila u kombinaciji sa manjim dozama prednizolona i ACE inhibitora dovela do suzbijanja proteinurije za šest meseci terapije, a da su postignute bolje vrednosti klirensa kreatinina tek posle 12 meseci terapije. Proteinurija tokom 12 meseci lecenja 6 5 4 p12m:0 =0.029 3 grupe 2 MMF NE 1 MMF DA 0 3 6 9 12 mesec Srednji arterijski pritisak tokom 12 meseci lecenja 108 106 104 SAP (mmHg) 102 grupe 100 MMF NE 98 MMF DA 0 3 6 9 12 mesec Uticaj pritiska na proteinuriju d-PRT 0-6 MMF C PRT 0 0.196 -0.199 Redukcija d- SP 0-6 0.499* -0.199 d- DP 0-6 0.028 -0.394 d- MAP 0-6 0.253 -0.307 d- PP 0-6 0.393 0.098 proteinurije i redukcija sistolnog pritiska tokom prvih 6 mo korelišu u bolesnika na MMF+ACEi r=0.499; p=0.042 Proteinurija tokom 12 mo terapije Tests of W ithin-Subj ects Contrasts Measure: MEASURE_1 6 Source time time 6mo vs. 0 12mo vs. 0 time* d-SP0-6 mo 6mo vs. 0 12mo vs. 0 time * d-DP0-6 mo 6mo vs. 0 12mo vs. 0 time * GROUP 6mo vs. 0 12mo vs. 0 Measure: MEASURE_1 5 4.2+-6.3 gr/d 4 Source time 3 MMF 2 time * d-SP 6-12mo C 0 6 12 2.2+-2.2 gr/d months time* d-DP 6-12mo time* GROUP time 6 mo vs. 0 12 mo vs. 0 6 mo vs. 0 12 mo vs. 0 6 mo vs. 0 12 mo vs. 0 6 mo vs. 0 12 mo vs. 0 p .010 .003 .850 .395 .145 .044 .331 .039 p .002 .002 .255 .482 .119 .483 .298 .049 Uticaj proteinurije na GFR 70 60 50 MMF Measure: MEASURE_1 40 C 0 months 6 12 Source time time * d Prt 0-6 [3.5gr/d] time * d Prt 0-6 [1gr/d] time* GROUP FACTOR1 6mo vs. 0 12mo vs. 0 6mo vs. 0 12mo vs. 0 6mo vs. 0 12mo vs. 0 6mo vs. 0 12mo vs. 0 F .141 2.065 .302 2.261 .016 .002 1.320 4.660 Sig. .710 .161 .587 .143 .899 .969 .260 .039 Cyc i MMF dejstvo na GFR i proteinuriju Prethodna terapija pulsevima Cyc dovodi do • veće redukcije nefrotske proteinurije posle 12 mo terapije (MMF+) Pr+ACEi RR=11.0; 95%CI=1.2-100.4; p=0.034 • nema efekta na proteinuriju u 6 mo i sCCR u 12 mo MMF u kombinaciji sa ACEi izaziva • veći sCCR u 12 mo (GLM F=4.70;p=0.038) • nezavisno od uspešne supresije proteinurije za 6 prvih mo terapije MPGN – suportivna terapija Suportivna terapija - dodatna terapija specifičnoj terapiji ACEi, ARB: TA 130/80 mmHg može da snizi nefrotsku Prt za 25% Suportivna terapija - Jedina terapija : • normalan GFR u nenefrotskoj proteinuriji • izražena HRI u MPGN MCN – Faktori prognoze povoljni nepovoljni prezentacija Asimptomatska proteinurija Nefrotski Sy godine deca Odrasli – slabiji odgovor na KS Pol Ž M česti relapsi Odgovor na KS Dobar loš Dužina inicijalne Th Produžena- veća stopa odgovora Kratka – česti relapsi Trajanje remisije dugo Rani relaps = česti novi relapsi Ponovljeni relaps tokom 6 mo Lezije glomerula Hipertrofija glomerula progresija u FSG Depoziti IgG Mezangijalna proliferacija Depoziti IgM MCN - Th odrasli Inicijalna terapija Pr u jednoj dozi ujutru • Pr 1 mgr/kg/d do remisije ili ukupno 6 N • Ne savetuje se alternativno davanje Pr /48h • Remisija: Redukuj dozu Pr na 1.6 mgr/kg/48h za 1 mo, zatim za 0.2-0.4 mgr/kg/48h na II N do isključenja • Bez odgovora : Pr 1 mgr/kg/d 8 N, redukuj postepeno Pr tokom 3-5 mo. MCN relaps NoSy 2 linija terapije - relapsi: • Pr ili iv. Puls MP (odloženi relaps) • Pr + (Cyc), CsA, TAC, MPA (česti relapsi) 3 linija terapije iv. puls MP, CsA, TAC, MMF • Rezistentni – FSG? – ponovi biopsiju bubrega MCN Kontraindikacija za KS (Pr) • Cyc 2 mgr/kg/d 8-12 N • Chl 0.15 mgr/kg/d 8-12 N Terapija odloženih relapsa • Čekaj - Spontana remisija za 4-14 D • Th kod Prt 2-3 gr/d ili spot urinprt/cr 2-3 g/g; dipstick 3-4+ tokom 3 uzastopna dana, ili posle 7D Pr 1 mgr/kg/d za relaps, po remisiji 0.8 mgr/kg/48h 4N MCN - Th stari Inicijalna terapija • Pr 1 mgr/kg/d do remisije ili za 4 N • redukuj dozu Pr na 0.8 mgr/kg/d 2 N, zatim na 1.6 mgr/kg/48h 2 N, pa redukuj za 0.4 mgr/kg/48h svake 2 N do isključenja • Bez odgovora : nastavi Pr 1.2 mgr/kg/48h 4 N, redukuj postepeno Pr tokom 3-5 mo. MCN KS rezistentan → FSG • • • • 10-12% odraslih ne odgovori na konvencionalnu terapiju Pr CsA ili TAC + Pr MMF + Pr MCN → FSG ? • Vrati se na početak predavanja ! • Hvala na pažnji! Predavanje je posvećeno mom ocu i učitelju rodonačelniku savremene nefrologije u Srbiji Profesoru dr Stevanu Savinu, koji prvi primenio KS u terapiji GN ma Internoj A klinici MF.