Transcript KNUPRİSTİN-DALFOPRİSTİN

KİNOPRİSTİNDALFOPRİSTİN
Dr.Gökçen ÖZTÜRK
• Streptogramin grubu antibiyotikler,
Streptomyces cinsi bakteriler tarafından
üretilen doğal antibiyotiklerdir.
• Bu grupta mikamisin, virginiamisin,
pristinamisin ve kinopristin-dalfopristin
bulunmaktadır.
• Pristinamisin IA derivesi olan kinopristin
Streptogramin B kısmını,
• Pristinamisin IIB derivesi dalfopristin ise
Streptogramin A kısmını oluşturur.
• 30:70,K-D oranında kombine edilir.
Etki Mekanizması
• Streptograminler, protein sentezinin ikinci
dönemi veya uzama fazında 70s biriminin
50s ribozomal alt birimine geri
dönüşümsüz olarak bağlanarak etkilerini
gösterirler.
Dalfopristin
• 50S ribozomal alt birimde peptidil transferazın
serbest uçlarına bağlanarak etkisini gösterir.
• Aminoaçil tRNA molekülünden uzayan peptid
zincirine yeni a.asitlerin bağlanmasını önler.
• Uzama fazının en erken aşaması durdurulmuş
olur.
Kinopristin
• Makrolidler gibi protein sentezinin geç
fazına etki eder.
• Protein sentezinde farklı aşamaların
durdurulması da sinerjistik etki yapar.
• Duyarlı bakterilerde dalfopristinin
bağlanmasıyla kinopristinin hedefe
bağlanma eğilimi artar.
• Geri dönüşümsüz bağlanma sonunda K-D
bileşiği, K ve D’nin ayrı ayrı etkinliğine
göre 16 kat daha fazla etki eder.
• K-D bileşimi bakterisidal etkilidir.
• K ve D ayrı ayrı kullanıldıklarında
bakteriyostatik etkilidir.
Antibakteriyal Etki
• Dar spektrumlu bir antibiyotik olmasına
rağmen, direnç açısından sorun oluşturan
mikroorganizmalara karşı etkindir.
Antibakteriyal Etki
• K-D özellikle çoğul dirençli gr(+) bakteri
enfeksiyonlarında etkili bir antibiyotiktir.
S.aureus(MIC<2mg/mL)
MRSA
E.faecium(MIC<1mg/mL)
VREF
S.pneumoniae(MIC<1mg/mL)
Moraxella
Legionella
Mycoplazma
Neisseria
H.influenza az oranda K-D’ye duyarlı
• E.faecalis kökenleri K-D’ye dirençlidir.
• Bu nedenle enterokok enf.da
kullanılacağında mutlaka tür tayini
yapılmalıdır.
Klinik Kullanım
• Çoğul dirençliler de dahil olmak üzere
stafilokok, streptokok ve enterokoklar gibi
gram (+) bakteri enfeksiyonlarında etkilidir.
• Anaerob mikroorganizmaların çoğu,
pseudomonas, acinetobacter türlerine
dirençlidir.
• Açık çalışmalarda VREF’ye bağlı üriner
sistem enfeksiyonları, katater ilişkili
bakteriyemi, kemik ve eklem
enfeksiyonları olan hastalarda %75-86
oranında klinik başarı
• Endokarditli hastaların %54’ünde başarılı
• Verma ve ark. kc transplant yapılan
çocuklarda gelişen VREF enf.nın
tedavisinde K-D ile %74 başarı
sağlamışlardır.
• Linden ve ark.VREF enf.olup acil kullanım
programına alınan hastalarda %68.8 klinik
başarı elde etmişlerdir.
• VREF’ye bağlı şant menenjiti olan
hastalarda K-D intraventriküler
denenmiştir. Başarılı bulunmuştur.
• Günde 1-2 mg’lık intraventriküler dozu
uygun görülmektedir.
• Periton diyalizi ilişkili VREF peritonitli
hastaların az bir kısmında İV tedaviye ek
olarak diyaliz sıvısında 25mg/L K-D’nin
intraperitoneal kullanımı etkin
bulunmuştur.
• K-D, MRSA enf.da alternatif tdv olarak
görülsede, K-D karşı direnç gelişimi
bildirilmiştir.
• Bhatawadekar ve ark. kan kültürlerinden
izole edilen 38 S.aureus’tan 17’si MRSA
• Bunlardan 3 tanesi Vankomisin(MIC>16),
Teikoplanin ve K-D(MIC>2) dirençli
Antibakteriyel Direnç
• Klinikte yeni kullanılmaya başlanmasına
rağmen birçok direnç bildirilmiştir.
• Uzun yıllardır hayvancılıkta kullanılmasına
bağlı olabilir.
• Kinupristin – ilacın bağlanma eğilimini
azaltan hedef bölge değişikliği
• K-D – enzimatik inaktivasyon
• K-D – hücre dışına aktif pompalama
Farmakokinetik ve Farmakodinamik
Özellikler
• Yaş, cinsiyet ve obezitenin K-D’nin
farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi
yoktur.
• Postantibiyotik etki gösterirler.
Pnömokoklara 8 saat
Stafilokoklara 4-5.2 saat
S.pyogenes’e 9 saat
S.agalactiae’ya 7 saat
Enterokoklara 4 saat
• B.antracis üzerinde yapılan bir çalışmada
da en uzun post antibiyotik etki K-D’ de
bulunmuş.(7-8saat)
Kullanım Şekli ve Dozu
• VREF – 7.5 mg/kg, 3x1, iv
• Komplike deri ve yumuşak doku enf.da
7.5 mg/kg 2x1, iv
Aynı doz pediyatrik hastalarda güvenle
kullanılmaktadır.
Kullanım Şekli ve Dozu
• İlaç %5 Dekstroz içinde sulandırılmalı ve
2mg/mL konsantrasyonda 60 dakikadan
uzun sürede kullanılmalıdır.
• Sulandırmada tuzlu solüsyonlar
kullanılmamalıdır.
• Başka ilaçlarla birlikte aynı sıvı içinde
kullanılmamalıdır.
• K/D karaciğerde metabolize olur.
• Kinopristinin 2, Dalfopristinin 1 aktif
metaboliti vardır.
• K-D ve metabolitleri başlıca gaita ile atılır,
küçük bir kısmı da değişmeden idrarla
atılır.
• Kc ve br yetmezliğinde doz ayarlanması
gerekmez.
• BOS geçişi iyi değildir.
Yan Etkiler
• VREF enf.da en sık görülen yan etki
artralji(%9), miyalji(6.6)
• Winston ve ark. yaptığı bir çalışmada
%63’ü kc nakli olan hastalarda artralji ve
miyalji şikayetleri görülmüş.
• Başka bir çalışmada ise karaciğer
transaminazları veya total bilirubin
seviyelerindeki artış ile K-D tedavisine
bağlı artralji/miyalji arasında bir ilişki
saptanmamıştır.
Yan etkilerin görülmesiyle ilişkili risk
faktörleri
•
•
•
•
Kr karaciğer hastalığı
Yüksek bilirubin seviyeleri
Karaciğer nakli olmak
Siklosporin veya mikofenolat kullanmak
Daha Az Görülen Yan Etkiler
•
•
•
•
•
•
Bulantı
Kusma
Deri döküntüsü
Kaşıntı
Baş ağrısı
Halsizlik
• Bu durumlarda doz 5 mg/kg’a düşürülebilir
yada 12 saat arayla verilebilir.
• Hayvan çalışmalarında K-D, ciddi
teratojenik etkili olmamasına rağmen,
gebeler ve bebek emziren annelerde
antibiyotiğin kullanımına ait yeterli veri
yoktur.
• Hamileler açısından kategori B
• Hayvanlarda anne sütüne geçtiği
gösterilmiştir.
İlaç Etkileşimleri
• Sitokrom P 450 CYP3A4 enzimini inhibe
ettiğinden bu yolla atılan ilaçlarla etkileşim
gösterir. Bu ilaçlar:
Siklosporin
Diazepam
Diltiazem
Lidokain
Karbamazepam