PÜRİN VE PİRİMİDİN METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI

Yrd.Doç.Dr. Mustafa ALTINIŞIK ADÜ Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı

Pürin metabolizması bozuklukları 1

Pürin nükleotidlerinin sentez, yıkım veya her ikisinde birden gözlenen bir anomaliden kaynaklanırlar

Pürin metabolizması bozuklukları 2

• Gut hastalığı • Lesch-Nyhan sendromu • Anormal pürin metabolizması ile ilgili immün yetmezlik hastalıkları * Adenozin deaminaz eksikliği *Pürin nükleozid fosforilaz eksikliği • Hipoürisemi

Gut hastalığı 1

Serum ürat düzeyinin artması en önemli biyokimyasal değişiklik Genellikle erkeklerde görülür Özellikle eklemler ve böbrekler etkilenir.

Eklemlerde yüksek miktarda sodyum ürat kristalleri birikir.

Gut hastalığı 2

Biyokimyasal mekanizma henüz anlaşılamamıştır. Bazı hastalarda IMP ve GMP kurtarma yolundaki

hipoksantin guanin fosforibozil transferaz

ın kısmen eksik olduğu gösterilmiştir. IMP ve GMP sentezi azaldığı için hipoksantin ve guanin ürik aside yıkılarak hiperürisemiye yol açmaktadır. Bu arada konsantrasyonu artan PRPP da de novo pürin biyosentezini uyarmaktadır.

Gut hastalığı 3

Aktif

PRPP sentetaz

düzeyinin anormal şekilde yükseldiği bazı gut hastalarında genetik bir nedene bağlı olarak bu enzimin allosterik kontrolünün bozulduğu gösterilmiştir.

Gut hastalığı 4

Kalıtsal bir bozukluk olan tip I glikojen depo hastalığı (von Gierke hastalığı) da primer gutun nedenleri arasındadır. Bu hastalıkta glukoz-6-fosfataz aktivitesi bozulmuştur, artan glukoz 6-fosfat, pentoz fosfat yolunun aktivitesini artırır, bu yolda riboz 5-fosfat ve sonuçta PRPP düzeyi artar…

Gut hastalığı 5

Kalıtsal bir başka bozuklukta artmasına yol açmaktadır…

glutatyon redüktaz

aktivitesi artmakta, bu da hücresel NADP + düzeyinin çok artmasına yol açmaktadır. NADP + düzeyinin artışı pentoz fosfat yolunun aktivitesinin

Gut hastalığı 6

Allopürinol, gut hastalığının tedavisinde kullanılır.

Allopürinol, bir hipoksantin analoğu ve ksantin oksidaz inhibitörüdür. Ksantin oksidaz için önce substrat gibi davranmakta daha sonra inhibisyon yapmaktadır.

Probenecid gibi idrarla ürat atılımını kolaylaştıran ilaçlar da tedavide yararlı olmaktadır.

Yüksek pürinli diyet, asidoz, aşırı alkol alınması, düşük doz aspirin alınması, kalp yetmezliği, laktat infüzyonları, kassal faaliyet gutu ağırlaştırır Gutlu hastalarda sodyum ürat kristalleri yumuşak dokularda

tofüs

denen birikimler yapabilirler. Kulakta, olekrenonda, patellar bursada gut tofüsleri saptanabilir

Lesch-Nyhan sendromu 1

X-bağlı resesif kalıtsal bir bozukluktur Kurtarma yollarında IMP ve GMP sentezi için gerekli olan hipoksantin-guanin fosforibozil transferaz aktivitesinin eksik olması veya bulunmaması en önemli biyokimyasal kusurdur.

Enzim eksikliğinde hipoksantin ve guanin katabolizmasının artmasından dolayı ürik asit düzeyi yükselmektedir.

Lesch-Nyhan sendromu 2

Hastalık, 2-3 yaşlarında nörolojik belirtilerle ortaya çıkmaktadır.

Çocuklar saldırgan davranışlıdır, el ve ayak parmaklarıyla dudaklarını ısırarak kendilerine zarar verirler.

Adenozin deaminaz eksikliği 1

Otozomal resesif kalıtılır.

Adenozin deaminaz (ADA) eksikliğinden dolayı dATP konsantrasyonu 100 kat kadat artar. Artan dATP,

ribonükleotid redüktaz

şekilde inhibe eder. ın aktif bölgesine bağlanır ve enzimi güçlü bir Sonuçta diğer deoksinükleotid trifosfatların oluşumu azalır ve DNA sentezi engellenir.

Adenozin deaminaz eksikliği 2

T ve B lenfositlerde ileri derecede fonksiyon bozukluğu vardır.

ADA eksikliği olan çocuklar, steril bir ortamda yaşamadıkları sürece genellikle 2 yaşından önce bir enfeksiyon nedeniyle kaybedilirler.

Pürin nükleozid fosforilaz eksikliği

Otozomal resesif kalıtılır.

Pürin nükleozid fosforilaz eksikliğinden dolayı pürin nükleotidlerinin katabolizması azalmıştır, eritrositlerde özellikle dGTP birikir, daha sonra dATP oluşumu artar ve bu da ribonükleotid redüktazı inhibe eder.

dGTP da UDP’tan CDP oluşumunu inhibe eder.

T lenfositlerde fonksiyon bozukluğu vardır, B lenfositler normaldir.

Hipoürisemi

Ürat sentezinin azalmasına veya atılımının artmasına bağlı olarak görülen nadir bir durumdur.

Kalıtsal ksantin oksidaz eksikliğinde, şiddetli karaciğer hastalığında ve Fanconi sendromu gibi renal tübüler bozukluklarda görülebilmektedir.

Pirimidin metabolizması bozuklukları

•

Orotik asidüri:

Kalıtsaldır, pirimidin sentezinde görevli orotat fosforibozil transferaz ve orotat monofosfat dekarboksilaz enzimlerinin her ikisinin eksikliğinde (tip I) veya sadece orotat monofosfat dekarboksilazın eksikliğinde (tip II) ortaya çıkmaktadır.

İdrar ile aşırı orotik asit atılmaktadır.

Gelişmenin gerilemesi ve megaloblastik anemi ile karakterizedir.