BIOMARQUEURS ET STROMA TUMORAL

Irène ASMANE-DE LA PORTE Hôpitaux universitaires de Strasbourg, INSERM U1113

LES BIOMARQUEURS

LEUR UTILITE

Objectif: améliorer l’efficacité des traitements

• • •

Développement

cibles identifier principes actifs identifier patients • • • • •

Bonne cible mais…. pas de réponse tumorale

inhibition d’une signalisation inadéquate autres cibles dans le patient Pharmacologie sub-optimale IT étroit/Inhibition peu spécifique Mutations secondaires

définir patients répondeurs

BM prédictifs

Lignée /Stroma/Oncogène Drogues multicibles: BM = cibles inhibées à DMT  sorafenib: VEGF += STé/RAF mut=Rce  dasatinib : N cibles, mais bcr-abl=STé

BM pharmacodynamiques

Importants mais rarement utilisés (limites: biopsies)  inhibition PI3K :50% DMT  inhibition MEK:≥ 90%

BM de résistance adaptative

Induction réponse au stress Régulation ou rétro-contrôle Phoshoprot.(pAkt, pErk, pHer3)

SECRETOME

DEFINITIONS

Micro-environnement tumoral/cellules tumorales

• • • • • •

Facteurs sécrétés:

Facteurs de croissance Chémokines Hormones Protéines MEC Exosomes Acides nucléiques • • •

Méthodes d’analyse:

Sérum (prot/pept). au cours de la progression tumorale et déterminer lesquelles viennent de la tumeur Micro-array IHC

Lazennec G et al, Trends Mol.med 2010/Lu P et al, J Cell Biol 2012/Sethi N et al, Nat Reviews 2011

PROPRIETES

Le MIV régule la réponse thérapeutique Ex: le traitement par doxorubicine provoque le recrutement spécifique de monocytes CCR2+ via un stroma tumoral CCL2+, et contribue à la résistance tumorale

Nakasone ES et al, Cancer Cell 2012

•

PROPRIETES

Le MIV favorise la progression tumorale et le processus métastatique

In vivo • • • • • dosage plasmatique pendant la croissance tumorale: G-CSF/VEGF/TFNα/IL6 etc….

cellules épithéliales G-CSF Ac-anti-G-CSF: croissance tumeur primaire/M+ pulmonaires G-CSF : mobilité cellulaire croissance tumorale invasion/potentiel métastatique Mécanisme: induction de la différenciation myéloïde qui permet l’expansion de neutrophiles activés et leur recrutement aux poumons.

PROPRIETES

Le transcriptome comme BM pronostique Ex: GATA3 et la différenciation des canaux galactophoriques

Chou J et al, Nat Cell Biol 2013 /Nguyen-Nyoc et al, PNAS 2012/ Mehra R et al Cancer Res 2005

PROPRIETES

Adhésion et matrice extra-cellulaires (MIV modifié) régulent le processus métastatique Ex: GATA3 qui réduit M+ pulmonaires dans K sein triple négatif en modifiant le MIV

VEGF, ANGPLT4, COL1, ostéopontine, MMP9, LOX

Chou J et al, Nat Cell Biol 2013 /Nguyen-Nyoc et al, PNAS 2012/ Mehra R et al Cancer Res 2005

EXOSOMES

DEFINITION

Xiao D et al, PLoSOne 2012

SIGNATURE EXOSOMIQUE

Il existe une signature protéique exosomique chez les patients atteints de mélanome.

Peinado H et al, Nature Med 2012

SIGNATURE EXOSOMIQUE

Les exosomes dérivés des mélanomes avancés augmentent le potentiel métastatique des tumeurs primaires via le RTK MET.

Peinado H et al, Nature Med 2012

CONCLUSION: SIGNATURE EXOSOMIQUE Pronostic Potentiel thérapeutique

Somasundaram R : letter on Peinado H et al, Nature Med 2012

RESISTANCE AUX INHIBITEURS DE B-RAF

RESISTANCE TUMORALE ET PROGRESSION

Cox DA et al, Cancer Cell 2012

RESTAURER LA SENSIBILITE DES INHIBITEURS DE BRAF

Shi H et al, Nat Commun 2012

RESISTANCE AUX INHIBITEURS DE BRAF

Les tumeurs résistantes ont besoin d’une exposition aux inhibiteurs de BRAF pour maintenir leur croissance tumorale.

Das Thakur M et al, Nature 2013

RESISTANCE AUX INHIBITEURS DE BRAF

Un schéma intermittent prévient l’émergence de clones résistants et améliore la survie.

Das Thakur M et al, Nature 2013

RESISTANCE AUX INHIBITEURS DE BRAF

Le stroma tumoral participe à la résistance aux inhibiteurs de BRAF via la sécrétion d’HGF

Straussmann R et al, Nature 2012

RESISTANCE AUX INHIBITEURS DE BRAF

Straussmann R et al, Nature 2012

RESISTANCE AUX INHIBITEURS DE BRAF

L’acquisition d’EGFR confère une résistance aux inhibiteurs de BRAF

Prahallad A et al, Nature 2012

RESISTANCE AUX INHIBITEURS DE BRAF

Bithérapie anti-EGFR/inhibiteur BRAF peut dépasser la résistance

Prahallad A et al, Nature 2012

BIOPSIE LIQUIDE

BIOPSIE LIQUIDE

Beads Emulsification Amplification and Magnetics (BEAMing)

Lauring J et al, Clin Cancer Res 2011

BIOPSIE LIQUIDE

• • •

La détection des mutations :

mutations PI3KCA dans cancer du sein métastatique (concordance ctDNA et tumor tissue) détection de mutations acquises d’EGFR après ITK dans NSCLC.

meilleure détection de mutations acquises de KIT, PDGF-R, BRAF dans ctDNA que dans le tissu archivé (47% vs 12%) dans GRID.

•

Diagnostic non-invasif et suivi thérapeutique:

mutants TP53: taux varie avec rythme des CT dans les K. ovariens séreux de haut grade. Corrélé et > CA125

Higgins MJ et al, Clin Cancer Res 2012, Annals of Oncol 2012, Demetri GD, Lancet 2013

CONCLUSIONS

Sécrétome et MIV:

pronostic, processus métastatique

Signature exosomique:

pronostic et thérapeutique Schéma intermittent > schéma continu ?

Stroma:

réponse thérapeutique chimiothérapie inhibiteurs de BRAF (HGF et EGFR stromal) Outil: BEAMing