Transcript Vemurafenib co-structure with the kinase domain of BRAF
Inhibiteurs de BRAF dans le mélanome: résistances et contournements Stratégies thérapeutiques
F Grange Strasbourg, 3/5/13, Biomarqueurs GE
Juin 2010: ipilimumab août 2010: Vemurafenib (BRIM I) Juin 2011: ipilimumab Juin 2011: Vemurafenib (BRIM3)
Février 2012: Vemurafenib (BRIM2) Juin 2012: dabrafenib (Break 3) Juin 2012: trametinib (METRIC) Anti-PD1 et anti-PDL1 Topalian et al. NEJM juin 2012 Brahmer et al. NEJM juin 2012
The target: BRAF kinase
An important mediator of cellular proliferation
RTK RAS ATP ATP MEK ERK Vemurafenib Cellular proliferation Vemurafenib co-structure with the kinase domain of BRAF V600E
(Bollag
et al.,
Nature 2010)
– 6 mois : survie globale • Vemurafenib : 84% (IC 95% 78-89) • Dacarbazine : 64% (IC 95% 56-73) – Taux de réponse • Vemurafenib : 48% • Dacarbazine : 5% BRIM 3 N Engl J Med. 2011;364:2507-16
-20 -40 -60 -80 -100 60 40
Changes in the sum of diameters from baseline by disease stage (BRIM 2)
Disease stage M1a M1b M1c 20 0 Individual patients treated with vemurafenib
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* 7 Confirmed CRs
N = 132
Time to response and progression
Time on study Time to response Progressive disease Continued response 0 2 4 6 8 Time (months) 10 12 14
Approx timing of CT assessments
Median duration of response = 6.7 months (95% CI: 5.6, 9.8; range 1.3
–12.7) 16
BRIM3
Overall survival
(Dec 30, 2010 cutoff)
100 Vemurafenib (N=336) 90 Est 6 mo survival 84% 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Dacarbazine (N=336) Est 6 mo survival 64% Hazard ratio 0.37
(95% CI; 0.26 - 0.55) Log-rank P<0.0001
0 1 2 3 4 5 6 Months 7 8 9 10 11 No. of patients in follow up Dacarbazine Vemurafenib 336 336 283 320 192 266 137 210 98 162 64 111 39 80 20 35 9 14 1 6 1 1 12
BRAF-i et carcinogénèse
Mélanocarcinogénèse
Dalle et al. New Eng J Med 2011 • Surveillance dermoscopique prospective de patients traités par BRAF-inh. Pour un mélanome métastatique.
• Survenue de mélanomes non mutés BRAF au cours du traitement
Carcinomes et anti-BRAF: Homme de 52 ans Spino Mélanome Scanner thoracique: masse hilaire G Biopsie: mélanome (pas de primitif retrouvé)
Post-op Homme de 52 ans
Traitement par ipilimumab puis vemurafenib Bowen multiples Progression du spino
Mécanismes possibles de résistance aux inhibiteurs de BRAF
2. ACTIVATION DE VOIES ALTERNES
Pas de réactivation de ERK1/2 Activation des phosphorylations AKT
Mutations ou surexpression de PDGFR b ou IGF-1R
1. BY PASS DE B-RAF
Réactivation de ERK1/2
Mutation activatrice de N-RAS Mutations ou perte d’expression de PTEN
2. Association aux inh. de AKT/mTOR
3. ETATS DE TOLERANCE REVERSIBLE
Surexpression de IGF-1R Surexpression de JARID1 A (histone déméthylase)
3. Association aux inh. de IGF-1R ou d’histones desacétylase
Amplification BRAF ou BRAF tronquée (p61BRAF) Switch des isoformes RAF Activation non-RAF de MAP3K:
Cot1 codée par MAP3K8
Altération des effecteurs de RAF:
Mutations MEK1 P124L ;MEK1 C121S
1. Association aux inh. de MEK
D’après Aplin AE et al. J Invest Dermatol 2011; 131:1817-1820
Prévenir les résistances?
Dabrafénib + trametinib (phase 1-2)
Flaherty et al. New Engl K Med 2012 Nov
Patiente de 52 ans
• Mutation BRAF V600E • Dabrafenib + trametinib (anti-BRAF + anti-MEK) (essai combi-V, phase 3) • Disparition des douleurs en 3j, de la masse palpable en 3 semaines 01/08/12 26/09/12 Rémission persistante mai 2013
Concept de traitements intermittents
• Vemurafenib – Das Thakur et al. Nature 2013 – Seghers et al. Melanoma research: successful rechalenge in 2 patients after progression with BRAF-i • Cobimetinib (MEK-i: GDC-0973) – 21 day on; 7 day off (phase I, BRIM7 + Vemurafenib)
Das Thakur et al. Nature 2013
Arrêt du Vemurafenib
AACR 2013: diminution de la vitesse de croissance tumorale chez 14/19 patients (scanners) après arrêt du Vemurafenib
Das Thakur et al. Nature 2013
Vemurafenib intermittent
Traitement intermittent
Vaincre les résistances ?
Adjonction de MEK-inh, Pi3K inh
Greger et al. Mol Cancer Therapy 2012 • Lignées mutées V600E ou V600K résistantes au Dabrafenib (BRAF-i) • Charactérisations des lignées – Mutations NRAS et/ou MEK1 [MEK1 K59 del, MEK1(P387S)et/ou NRAS(Q61K)] • résistance au trametinib (MEK-i) • Combinaisons – Dabrafenib + Trametinib: efficace (croissance cellulaire et P ERK) – Dabrafenib + Inh Pi3K/mTOR (GSK2126458): efficace – Trametinib + Inh Pi3K/mTOR (GSK2126458): efficace
Stratégies thérapeutiques
• Combinaisons – Thérapies ciblées – Thérapies ciblées – chimiothérapies – Thérapies ciblées – anti-angiogéniques – Thérapies ciblées - radiothérapie – Thérapies ciblées – Immunothérapies • Ipilimumab • Anti-PD1 (anti-PDL1) • Traitements séquentiels
Messages à ramener chez soi
• Les BRAF-i donnent des réponses précoces et augmentent la survie (PFS et OS). Il existe des longs répondeurs • 50% des patients traités en monothérapie récidivent dans les 6-7 mois.
• Les mécanismes de résistance impliquent une réactivation de la voie des MAPK (mutations activatrice de NRAS ou MEK, switch des isoformes de RAF, activation par COT…), ou des mécanismes MAPK-indépendants comme l’activation de la voie Pi3K-AKT.
• Il existe des états de tolérance réversible, et des situations de réversibilité d’une résistance aux BRAF-i après arrêt du médicament (lignées, souris, homme) • L’association d’emblée d’un BRAF-i et d’un MEK-i retarde l’apparition des résistances (validé en clinique, ATU et AMM en attente) • Des modèles pré-cliniques suggèrent l’efficacité de stratégies permettant de vaincre les résistances, des essais cliniques d’association sont en cours.
– BRAF-i + MEK-i – BRAF-i + Inh Pi3K/mTOR – MEK-i + Inh Pi3K/mTOR • L’association de thérapies ciblées et d’immunothérapies (ipilimumab, anti-PD1…) semble une voie de recherche prometteuse