Transcript Immunomodulateurs d`avenir

Quels sont les immunomodulateurs d'avenir
dans les maladies inflammatoires ?
Jean Sibilia
Rhumatologie, CHU de Strasbourg
Centre national de référence "Maladies auto-immunes systémiques"
2
De la préhistoire à la révolution des biothérapies
La Préhistoire
• Radiothérapie hémicorporelle
• Drainage du canal thoracique
Le Moyen-Age
• Les "grands" immunosuppresseurs
(chlorambucil, azathioprine, cyclophosphamide, méthotrexate)
1492 de l'immunothérapie
• Les corticoïdes
La Renaissance
• Les "nouveaux" immunosuppresseurs
(ciclosporine, acide mycophénolate, léflunomide)
3
De la préhistoire à la révolution des biothérapies
La révolution des biothérapies
• Anti-cytokine (anti-TNF, anti-IL-1 )
• Anti-cellule (rituximab, abatacept)
Demain
• La vaccination peptidique
• L'inhibition ciblée d'une molécule intracellulaire
4
Comment agir ?
1. Cibler une molécule ou une cellule avec un Ac
monoclonal ou utiliser un leurre "physiologique"
2. Bloquer le dialogue intercellulaire
3. Bloquer une voie de signalisation intracellulaire
5
Comment agir ?
• Les "-mab" :
 -ximab : 25% - 75% (chimérique)
 -zumab : 5-95% (humanisé)
 -mumab : 100% (humain)
• Les "-cept"
6
Ac monoclonaux
murins 1975
…(m)omab
Ac monoclonaux
humains 1994-1999
…(m)umab
Ac monoclonaux
chimériques 1984
…ximab
Immunogénique (HAMA)
Ac monoclonaux
"humanisés" 1988-1991
…zumab
Moins antigénique
Moins immunogénique
7
L'ère des biologiques : le début de l'histoire
Enbrel
US 98
EU 00
JP 05
Rituxan/MabThera
US 06
EU 06
Rémicade
US 99
EU 00
JP 03
1998
1999
Humira
US 03
EU 03
JP 08
Anakinra
US 01
EU 02
2000
2001
2002
2003
Orencia
US 06
EU 07
2004
2005
2006
2007
2008
8
L'ère des biologiques : aujourd'hui et demain
Tasocitinib
(anti-JAK3)
(US)
RoActemra
(EU)
Orencia
(JP)
Ustekinumab ?
(US et EU)
Ofatumumab
(US et EU)
Actemra
(US)
2009
Denosumab
(US)
Fostamitinid sodium
(anti-SyK)
(US et EU)
Briakinumab ?
(US et EU)
Simponi
(US et EU)
Cimzia
(JP)
Cimzia
(US et EU)
Simponi
(JP)
Tasocitinib
(anti-JAK3)
(EU et JP)
2013
2014
2015
Rituximab
(EU)
Etanercept
(US et EU)
Rituximab
(US)
2010
2011
2012
Canakinumab ?
(US et EU)
INCB028050 ?
(US et EU)
2016
2017
Adalimumab
(JP)
Adalimumab
(US)
Etanercept
(JP)
2018
Adalimumab
(EU)
Abatacept
(EU)
9
Les traitements biologiques
dans les maladies inflammatoires
25 molécules biologiques approuvées
240 molécules biologiques en développement
27 billions de dollars (2008)
Chan et al. Nat Rev Immunol 2010; 10 : 301-16.
10
Michel de Nostredame (Nostradamus)
1503-1566
Expulsé du doctorat en médecin à Montpellier (1529)
11
Ac anti-IL-15
Ac anti-IL-23/12
CNTO 1275
A13T-874/J695
Aléfacept
IL-15
IL-12
IL-23
Vedolizumab
Natalizumab
CTLA-4 Ig
(Abatacept/Belatacept)
Intégrin  4
Efalizumab
Anti-CD28 agoniste
TGN412
CD2
LFA-1
Otelizumab
Teplizumab
Keliximab
Clénoliximab
CPA
HLA
CD28
CTLA-4
SIP1-R
LT
CD3
TCR
CD4
CD25
B7
Ipilimumab
(anti-CTLA-4)
Alemtuzumab
(campath-1)
IFN
Fontolizumab
Daclizumab
Basiliximab
FTY 720
12
Les modulateurs des LT et de la co-stimulation
1) Des espoirs … confirmés
•
•
•
•
Abatacept (Orencia°)  PR (AMM 2007)
Bélatacept  greffe
Natalizumab  Crohn et SEP
Ustekinumab  psoriasis
2) Des espoirs … futurs
•
•
•
•
Anti-Jak 3 (CP 690.550)  PR ?
Anti-IL-17  PR ?
Anti-RANK ligand  PR ?
Modulateurs de la signalisation
13
CTLA-4
IgG1
Fab
Fc
Abatacept
protéine de fusion
Domaine extracellulaire de CTLA-4
+
Fragment Fc d'une IgG1 ne fixant
pas le C
14
Le système de co-stimulation B7/CD28 - CTLA-4
B7.1
CPA
CD28
+
B7.2
LT
HLA
TCR
CPA
B7.1
CD28
B7.2
CTLA-4
+
LT
HLA
TCR
CPA
B7.1
CD28
B7.2
CTLA-4
HLA
AFFINITE X 100 TCR
LT
15
Le CTLA-4 Ig : un inhibiteur non déplétant
des LT auto-réactifs
B7.1
CD28
+
B7.2
CPA
LT
HLA
B7.1
CPA
CTLA-4 Ig CD28
-
B7.2
HLA
LT
TCR
16
Etude randomisée, double aveugle, contrôle placebo
PR active
sous MTX
(n = 330)
Poursuite du MTX
Washout
des autres DMARDs
(30 jours)
Kremer et al. N Engl J Med 2003; 349 : 1907-15.
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
Placebo + MTX
(n = 119)
Abatacept 2 mg/kg
+ MTX
(n = 105)
Abatacept 10 mg/kg
+ MTX
(n = 115)
17
Réponses ACR à 6 et 12 mois
70
% de réponse ACR
60
63
60
50
40
30
42
37
36
35
20
20
10
12
17
2
0
6
12
6
Placebo + MTX (n = 119)
12
6
8
12 mois
Abatacept 10 mg/kg + MTX (n = 115)
*p<0.001 vs. placebo; **p<0.001 vs. placebo; ***p<0.005
Kremer et al. N Engl J Med 2003; 349: 1907–15.
21
18
Les approches anti-IL-17

1) Anti-IL-17 et IL-17R
!

LY2439821 (Ac monoclonal anti-IL-17A)
AIN457 (Ac monoclonal anti-IL-17A)
L'IL-17R est un récepteur complexe

2) Anti-Th17



3) Autres inhibiteurs de la
différenciation





4) Autres cibles potentielles



Vitamine D (inhibe différenciation Th17)
Sulforophane (inhibe sécrétion IL-17)
Apigénine (flavonoïde)
Anti-IL-6R (Tocilizumab)
Anti-IL-1 (Anakinra, Canakinumab)
Anti-IL-23 (Ustekinumab)
Anti-LB (Rituximab)
Modulation de la co-stimulation (Abatacept)
Anti-IL-21
Anti-IL-15
Anti-IL-22
Inhibiteur de RORC
Sarkar et al. Rheum Dis Clin North Am 2010; 36 : 345-66.
19
Inhibiteur de la différenciation des LT :
stratégie anti-cytokiniques anti-Th17
• Anticorps anti-IL-17 : efficace dans le modèle d’arthrite
au collagène
!
!
Isoforme A: impliquée dans la PR
Un traitement à envisager surtout dans les situations pour
lesquelles des concentrations élevées d-IL-17 atténuent l’effet des
anti-TNF ou anti-IL-1 !
Lubberts E et al. Arthritis Rheum 2004; 50: 650.
20
Les limites des immunomodulations "orthodoxes"
inhibitrices ou destructrices
LT CD8
cytotoxique
LT CD4
Treg
LT
CD4
LTh1
CD4
LTh2
CD4
LTh9 ? LTh22 ?
CD4
LTh17
LT "inducteur"
LT "auto-antigénique"
Réponse immunitaire
LT reg
LT cytotoxique
21
Comment guérir une maladie auto-immune ?
Low-dose IL-2
(5 jours)
NOD
Diabète type 1 débutante
• 30% de NOD normoglyquées à 2.5 mois
 souris "guéries" à 8 mois
Grinberg-Bleyer et al. J Exp Med 2010; 207 : 1871-8.
22
Comment guérir une maladie auto-immune ?
L'effet de l'IL-2 "faible dose"
IL-2 faible dose
Active LT reg
CD4
Pas d'activation
des T-NK effecteurs
CD25 (IL-2R)
T reg
Grinberg-Bleyer et al. J Exp Med 2010; 207 : 1871-8.
23
Comment guérir une maladie auto-immune ?
Anti-CD3
BDC 2.5
TCR Rag -/-
Diabète type 1
• 50% des souris "guérissent" de l'hyperglycémie à 80 jours
La déplétion en LT reg fait réapparaître le diabète en 5 jours.
Nishio et al. J Exp Med 2010; 207 : 1878-89.
24
Comment guérir une maladie auto-immune ?
L'effet d'un anti-CD3 "agoniste"
Anti-CD3
Expansion des LT reg (x30)
dépendante de l'IL-2 mais
indépendante du TGF
Cette expansion persiste (x10) malgré l'arrêt de l'anti-CD3
 Modification de la niche antigénique des LT reg ?
 Induction de la production d'IL-2 ?
 Induction de LT reg mémoires ?
Nishio et al. J Exp Med 2010; 207 : 1878-89.
25
Les immunomanipulations du futur :
une immunothérapie ciblée …
la "vaccination peptidique"
26
Le peptide P140 (U1 70KD 131-151) pourrait avoir un effet
immunomodulateur dans le lupus humain
• Etude ouverte (phase II) : 20 patients
3 x 200µg (1) ou 3 x 1000µg (2) toutes les 2 semaines
•  de 20% du taux d'Ig anti-ADNn dans le groupe (1)
Pas d'effet significatif sur les ANA, les ENA et les anti-cardiolipines
! Pas d'Ac anti-U1 70KD (p140) chez les patients
•  SLEDAI et EVA médecin dans le groupe (1)
• Pas de problème de tolérance
Muller et al. Arthritis Rheum 2008; 58 : 3873-83.
27
Le phosphopeptide P140 : un mécanisme d'action original
Etude chez la souris MRL/Lpr
IFN
TNF
HSC 70
APC
Cellules de
l'immunité
p140
TCR
LT
-
LT CD4
Granzyme B
LT CD4
LT CD8
LB
Apoptose
LT
cytotoxique
Page et al. Plos One 2009; 4 e5273 : 1-12.
28
Des échecs des biothérapies
• Ac anti-CD28 "agonistes"  un "ouragan" cytokinique
• Natalizumab
Efalizumab
Rituximab
 LEMP
29
Activation des lymphocytes T présumés régulateurs
Ac anti-CD28 "agonistes"  un "ouragan" cytokinique
Anticorps anti-CD28: un effet paradoxal !
Suntharlingam G, N Eng J Med, 2006; 355 : 1018
30
Aptamère (LJP 394)
(Riquent°)
SMIP (Small Molecular ImmunoPharmaceutical)
anti-CD20 (TRU-015)
Anti-ADN
membranaire
Modulation
des TLR (anti-paludéens
de synthèse)
CD20
Ac monoclonaux anti-CD20
(rituximab, oftamumab, ocrelizumab)
TLR 3, 7, 9
Modulateur FcRIIB
Ac anti-BAFF
(belimumab)
LB
autoréactif
TACI
BCMA
BAFF R
BAFF
APRIL
CD22
CD52
Ac monoclonaux anti-CD22 (epratuzumab),
anti-CD52
BR3-Fc,
TACI-Fc (Atacicept)
31
Les modulateurs des LB
1) Des espoirs concrétisés
• Le rituximab (Mabthéra°)  PR (AMM 2006)
2) Des espoirs … proches
• Les nouveaux anti-CD20  PR et maladies auto-immunes ?
• Les anti-BAFF et anti-TACI  PR et maladies auto-immunes
• Les anti-CD22 (épratuzumab)  lupus ?
• Les modulateurs des FcR  lupus ?
• Les modulateurs des TLR  PR et maladies auto-immunes
Une nouvelle stratégie prometteuse …
les biomédicaments anti-lymphocyte B !
Une indication : la PR
Des perspectives : le lupus, les cytopénies, les vascularites …
32
33
Furin
protéase
Monocytes
Macrophages
Cellules dendritiques
Lymphocytes T
Macrophages
Tissus épithéliaux
(prostate, côlon,
rate, pancréas …)
BAFF
APRIL (TRDL-1)
Trimères de
BAFF soluble
Trimères de
APRIL soluble
BAFF R
BR3
TACI
BCMA
APRIL R (?)
Lymphocytes B
Lymphocytes T
Cellules
épithéliales
NK-KB
Survie et prolifération
Baker et al. Arthritis Rheum 2003; 48 : 3253-65.
34
Les inhibiteurs des voies de signalisation
1) Un espoir … déçu pour l'instant
• Les inhibiteurs des MAPK
2) Des espoirs …
•
•
•
•
•
Les inhibiteurs de JAK
Les inhibiteurs de SyK
Les inhibiteurs de NF-KB
Les inhibiteurs de PI3 kinase
Les inhibiteurs des tyrosines kinases
Les inhibiteurs de JAK dans la PR
Cytokine
Récepteur cytokine (IL-2,4,7,9,15,21)
ATP
ADP
JAK 1,2,3,4
STAT
LB
LT
NK
JAK3 est surtout exprimé par les cellules hématopoïétiques
Inhibiteur per os des JAK :
- inhibiteur de JAK3 (CP-690 550)
- inhibiteur de JAK ½ (INCB 018424 (ruxolitinib))
36
Les inhibiteurs de JAK dans la PR
• Inhibition de JAK3
3 études randomisées
Efficacité démontrée mais effets indésirables (céphalées,
anémie, neutropénie, infection, nausée, dyspepsie,
hypercholestérolémie et insuffisance rénale)
Kremer et al. Arthritis Rheum 2009; 60 : 1895-905.
Riese et al. Best Pratc Res Clin Rheumatol 2010; 24 : 513-26.
Coombs et al. Ann Rheum Dis 2010; 69 : 413-6.
Cohen et al. Br J clin Pharmacol 2010 : 69 : 143-51.
• Inhibition de JAK1/2
1 étude randomisée
Wiliams et al. Arthritis Rheum 2008; 58 (Suppl) : S431.
Les inhibiteurs de SyK (spleen tyrosine kinase)
FcR
ATP
ITAM
SyK
ADP
MAPK PI3K Pc
Inhibiteur per os de SyK
R788 (fostamamib disodium) per os
Weinblatt et al. Arthritis Rheum 2008; 58 : 3309-18.
Weinblatt et al. N Engl J Med 2010 (sept 22).
LB
Mastocyte
Macrophage
PNN
Synoviocyte
Les inhibiteurs de SyK (Fostamatinib) dans la PR
Weinblatt et al. N Engl J Med 2010; sept 22.
39
Les nouvelles pistes … parfois inattendues
•
•
•
•
Les chapronines
Le bortezomid
Les autres récepteurs de l'adénosine 3
Les racines de vigne chinoises
40
Et pourquoi ne pas faire plus simple ??!!
41
Pourquoi faire compliqué
… quand l'on peut faire simple !!
CRP humain IV
(200µ)
NZB/NZW
Prévention et amélioration du lupus murin
  survie
  adénopathie
  protéinurie
 Pas de modification des anti-ADN natifs
Rodriguez et al. Arthritis Rheum 2006;54:325-35.
42
Pourquoi faire compliqué … quand on peut faire simple
La vitamine D … un petit complément pour de gros bénéfices ??
Rôle de la vitamine D :
•  prolifération des LT (Th1)
1.25OH D3
VDR
RXR
•  induction de LT reg (Fox p3)
VDRE
LB, LT
Macrophage
DC
•  induction de LTh17 par  de l' IL-6 ?
•  activation des LB   Ig
•  maturation des CD
•  peptides anti-microbien (cathelicidine)
RXR : retinoid X receptor
VDRE : vit D response elements
43
L'arsenic … un poison pour les cellules autoréactives !
AS2O3
(arsenic trioxyde)
MRL/Lpr
Activation des caspases
 Elimination des LT activés
1)  du syndrome lymphoprolifératif
2)  anti-ADN et FR
3)  TNF, IL-18, IFN, NO
Effet protecteur et curatif de l'arsenic
Bobe et al. Blood 2006;108:3967-75 .
44
Un traitement … inattendu des arthrites expérimentales :
l'éthanol
Arthrite
au collagène
Eau
Ethanol 10%
Acétaldéhyde
• Effets de l'éthanol et de l'acétaldéhyde
- Pas d'hépatotoxicité à cette dose
- Pas d'apparition d'arthrite érosive :
 synovite et  érosion
- Pas de modification de la réponse Ac anti-collagène 2
Jonsson et al. PNAS 2007; 104 : 258-63.
45
L'effet protecteur de l'alcool dans la PR …
du registre suisse !
• Progression RX à 1 an :
-
Buveurs occasionnels : 0.99% (IC95% : 0.89-1.11)
Buveurs quotidiens : 0.92% (IC95% : 0.7-1.13)
Non-buveurs : 1.13% (IC95% : 1.00-1.23)
"Gros buveurs" : 1.29% (IC95% : 0.82-1.76)
• Les buveurs "occasionnels" et "quotidiens" ont moins de progression
radiographique que les non-buveurs ou les "gros buveurs"
• Les mâles "buveurs" ont moins de progression que les mâles non buveurs
Nissen et al. Arthritis Rheum 2010; 62 : 1265-72.
46
Les effets de la restriction calorique
Mode d'action : augmente l'activité de 2 facteurs de transcription
- PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors)
- NRF2 (Nuclear factor-erythroid 2-Related Factor 2)
qui activent des gènes codant des protéines anti-oxydantes.
Une restriction calorique de 20-40% allonge la durée de vie et
atténue les syndromes inflammatoires liés au vieillissement.
 26 ans
Restriction calorique
 26 ans
Régime normal
47
Le stress peut … vous raccourcir les chromosomes !
41 sujets
(familles)
soignant un
patient Alzheimer
versus 41 témoins appariés
Les "soignants" … s'altèrent.
•
•
•
Dépression p<0.001
 prolifération LT,  TNF et IL-10 p<0.05
 taille du télomère des LT,  compensation de l'activation télomérase
p<0.001
Stress  détérioration immunitaire et "vieillissement" prématuré
Damjanovic et al. J Immunol 2007; 179 : 4249-54.
48
La sieste … un effet bénéfique sur la mortalité
par coronaropathie !
La sieste (midday napping) chez 23 681 grecs sans
antécédent cardiovasculaire, suivis 6.32 années (médian)
Quel est le risque coronarien ?
Sieste vs pas de sieste
Coronary mortality ratio : 0.6 (IC 95% 0.45-0.97)
Surtout chez l'homme qui travaille !!
Naska et al. Arch Intern Med 2007; 167 : 296-301.
49
… la solution : restons zen !
50
"J'éprouve l'émotion la plus forte devant le mystère de la vie.
Ce sentiment fonde le beau et le vrai, il suscite l'art et la science.
Si quelqu'un ne connaît pas cette sensation ou ne peut plus ressentir
étonnement ou surprise, il est un mort vivant et ses yeux sont
désormais aveugles."
Albert Einstein
"Comment je vois le monde", Flammarion, Paris 1979.