Transcript La chaîne gc commune aux récepteurs de cytokines : D`un déficit

Traitements immunosuppresseurs
en transplantation
Fanny Buron
Département de Transplantation
Hôpital Edouard Herriot, Lyon
26 Mars 2010
Indications des immunosuppresseurs
• Transplantation d’organe
– Prévention et traitement du rejet
• Allogreffe de moelle
– Prévention et traitement de la GVH
• Maladie auto-immune : Myasthénie, LED…
• Maladies inflammatoires : PR, Crohn...
hOKT3g1
GENZ
29155
FTY720
HuM291
LEA29Y
Anti-CD20
FK778
LF
150195
AB10693
ISA247
Anti-CD11
CP- 690
550
Campath3
Etc…
La réponse immunitaire
Réponse immunitaire
Innée ou naturelle
Acquise ou adaptative
cellules impliquées
polynucléaires, monocytes,
mastocytes
cellules dendritiques,
lymphocytes T et B
récepteurs
fixes,
toll-like receptors (TLR)
modulables, polymorphiques
TCR, BCR
cibles reconnues
PAMP
peptides antigéniques
mise en place
immédiate
retardée
action
peu spécifique, courte durée
très spécifique, prolongée
mémoire
pas de mémoire
mémoire
PAMP : pathogen associated molecular pattern
La réponse immunitaire
 Réponse immunitaire adaptative :
- Cible de la quasi totalité des IS en transplantation
- Clé de voûte : lymphocyte T
- LT CD8+ : effecteur cytotoxique de la réponse cellulaire
- LT CD4+ : aide indispensable à l’initiation de la réponse humorale
- LB : réponse humorale
Activation lymphocytaire: les 3 signaux
Halloran PF, NEJM, 2004
Mécanismes d’action des immunosuppresseurs
Halloran PF, NEJM, 2004
Mécanismes d’action des immunosuppresseurs
Mécanismes d’action
Déplétants
Molécules
Pan-déplétants
Alemtuzumab
Déplétants T
Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire
OKT3
Déplétant B
Rituximab
Inhibiteur de la migration lymphocytaire
Inhibiteurs de
l’activation
lymphocytaire
Inhibiteurs de la
prolifération
lymphocytaire
Inhibiteurs
du signal 1
FTY 720
Anti-calcineurine
Ciclosporine A
Tacrolimus
ISATX 247
Autre
OKT3* et autres anticorps antiCD3
Inhibiteurs du signal 2
Belatacept
Inhibiteurs des signaux 1 et 2
AEB 071
Inhibiteurs du signal 3
Anti-CD25
Inhibiteurs de mTOR
Inhibiteurs de JAK3
Inhibiteurs de la
synthèse des
acides nucléiques
Alkylant
puriques
Azathioprine
Mycophénolate mofétil
pyrimidiques
Leflunomide, FK778, Brequinar
Cyclophosphamide
Mécanismes d’action des immunosuppresseurs
Mécanismes d’action
Déplétants
Molécules
Pan-déplétants
Alemtuzumab
Déplétants T
Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire
OKT3
Déplétant B
Rituximab
Inhibiteur de la migration lymphocytaire
Inhibiteurs de
l’activation
lymphocytaire
Inhibiteurs de la
prolifération
lymphocytaire
Inhibiteurs
du signal 1
FTY 720
Anti-calcineurine
Ciclosporine A
Tacrolimus
ISATX 247
Autre
OKT3* et autres anticorps antiCD3
Inhibiteurs du signal 2
Belatacept
Inhibiteurs des signaux 1 et 2
AEB 071
Inhibiteurs du signal 3
Anti-CD25
Inhibiteurs de mTOR
Inhibiteurs de JAK3
Inhibiteurs de la
synthèse des
acides nucléiques
Alkylant
puriques
Azathioprine
Mycophénolate mofétil
pyrimidiques
Leflunomide, FK778, Brequinar
Cyclophosphamide
Les anticorps déplétants
Anticorps polyclonaux
antilymphocytes ou antithymocytes
•Anticorps de lapin
– Thymoglobuline
– ATG Fresenius
•Anticorps de cheval
– Lymphoglobuline
– ATGAM
Anticorps monoclonaux
• OKT3 (anti-CD3)
• Alemtuzumab
Campath1H (antiCD52)
• Rituximab
Anticorps anti-CD20
Anticorps polyclonaux
antilymphocytaires (ATG, ALG, SAL)
• Anticorps de lapin ou de cheval
• Dirigés contre de multiples antigènes présents
à la surface des lymphocytes T
• Principalement une action lymphopéniante
• Entraînent une déplétion lymphocytaire
profonde et durable, médiée par le complément
Effet de l ’ATG sur les CD4 et les CD8
Déplétion T lymphocytaire
Müller et al Transplantation 1997
Anticorps polyclonaux
antilymphocytaires (ATG, ALG, SAL)
• Effets secondaires
– Thrombopénie, leucopénie
– Arthralgies, fièvre, éruption en début de traitement
– Maladie sérique après 7 à 10 jours de traitement
– Effet de première dose par relargage de cytokines
• Les limites
– Nécessité d’une voie d’abord centrale
– Immunisation xénotypique
– Peu de spécificité immunologique
Campath1H : Alemtuzumab
• Anti-CD52.
• Lymphopénie B, T, NK, et déplétion monocytaire dans le
sang périphérique et dans la moelle.
• Lymphopénie prolongée > 6 mois dans le sang
périphérique
• Déplétion plus profonde que celle induite par ATG
Anticorps anti-CD20 : Rituximab
• Anticorps anti CD20 déplétant
Expression du CD20
Le lymphocyte B
Mécanismes d’action du Rituximab
Anticorps anti-CD20 : Rituximab
• Anticorps anti CD20 déplétant
• Lymphopénie B profonde et durable
Déplétion lymphocytaire B après une injection de
Rituximab chez des transplantés rénaux traités par
tacrolimus, MMF et stéroides
Genberg H, Transplantation 2007
Anticorps anti-CD20 : Rituximab
• Anticorps anti CD20 déplétant
• Lymphopénie B profonde et durable
• En association avec plasmaphérèse et IVIg pour le
rejet humoral
• Protocoles de désensibilisation
• Indications, posologies, efficacité à préciser en
transplantation d’organe
OKT3
• Il s’agit d’un anticorps monoclonal de souris dirigé contre
le complexe CD3 du récepteur T (chaîne CD3e)
• C’est le premier anticorps monoclonal utilisé en clinique
humaine
• Il a une spécificité unique.
• Il entraîne une disparition du récepteur T de la surface des
lymphocytes qui ne peuvent plus reconnaître leur cible.
• Il entraîne aussi une discrète lymphopénie
OKT3
effets secondaires
• Les deux premières injections d’OKT3 entraînent une
sécrétion massive de cytokines pro-inflammatoires
• Ces cytokines induisent un syndrome de première dose
comprenant une forte fièvre, diarrhée, frissons, myalgies,
arthralgies, dyspnée, vomissements, céphalées.
• La sévérité des effets secondaires a limité l’utilisation de
cet anticorps
• Sa nature xénogénique est responsable d’une
immunisation qui le rend inefficace après 2 à 3 semaines,
et empêche toute utilisation ultérieure
Anti-CD3 humanisés non mitogéniques
•
•
•
•
•
Très bonne tolérance clinique
Efficacité dans le diabète auto-immun chez l’homme
Efficacité dans le traitement du rejet aigu
Induit une down modulation du récepteur T
Favorise le développement des cellules T régulatrices en
inhibant les cellules T cytotoxiques
• Potentiel pour l’induction de tolérance
• Pas d’immunisation xénogénique
Mécanismes d’action des immunosuppresseurs
Mécanismes d’action
Déplétants
Molécules
Pan-déplétants
Alemtuzumab
Déplétants T
Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire
OKT3
Déplétant B
Rituximab
Inhibiteur de la migration lymphocytaire
Inhibiteurs de
l’activation
lymphocytaire
Inhibiteurs de la
prolifération
lymphocytaire
Inhibiteurs
du signal 1
FTY 720
Anti-calcineurine
Ciclosporine A
Tacrolimus
ISATX 247
Autre
OKT3* et autres anticorps antiCD3
Inhibiteurs du signal 2
Belatacept
Inhibiteurs des signaux 1 et 2
AEB 071
Inhibiteurs du signal 3
Anti-CD25
Inhibiteurs de mTOR
Inhibiteurs de JAK3
Inhibiteurs de la
synthèse des
acides nucléiques
Alkylant
puriques
Azathioprine
Mycophénolate mofétil
pyrimidiques
Leflunomide, FK778, Brequinar
Cyclophosphamide
Blocage du signal 1
AEB
071
Halloran PF, NEJM, 2004
La ciclosporine et le tacrolimus:
mode d’action
• La ciclosporine et le tacrolimus pénètrent dans la cellule
et se fixe sur leurs récepteurs intracellulaires
• En association avec son récepteur intracellulaire, ils
inhibent une protéine phosphatase impliquée dans la
transduction du signal du récepteur T, la calcineurine
• Bloquent donc la synthèse des cytokines en réponse à
l’activation des lymphocytes T
• Bloquent le signal 1 d’activation lymphocytaire
• Bloquent très précocement l’activation des lymphocytes T
Ciclosporine : généralités
• Deux formes principales per os:
– Sandimmun : formulation conventionnelle
– Néoral : microémulsion
• Le Néoral a une pharmacocinétique plus reproductible et plus stable
inter et intra-individuelle
• Il existe une forme intra-veineuse de la ciclosporine
• La ciclosporine est métabolisée par le cytochrome P450
• Les taux sanguins résiduels souhaités sont de 150-250 ng/ml au
début de la greffe, 100-150 ng/ml après la première année
• Le monitoring du C2 permettrait d’améliorer le rapport
efficacité/toxicité
• La ciclosporine n’a pas d’indication dans le traitement curatif du
rejet aigu
Tacrolimus : généralités
•
•
•
•
•
Macrolide
Métabolisé par le cytochrome P450
Forme intraveineuse très peu utilisée car toxique
Dose: 0.1mg/kg/jour en deux prises
Taux sanguin résiduels: 10-15 ng/ml en début de greffe, puis 5-10
ng/ml ensuite
• Advagraf: galénique forme retard du tacrolimus permettant une
seule prise par jour
CNI: effets secondaires
• Néphrotoxicité
– Aigue et fonctionnelle, réversible
– Chronique, fibrose et atteinte artériolaire, non réversible
• Neurologiques:
– Tremblements, convulsions, encéphalopathies
• Vasculaires:
– Microangiopathie thrombotique
– HTA
• Métaboliques:
– hyperlipidémie,
– diabète (tacrolimus)
• Hyperplasie gingivale (ciclosporine)
• Hypertrichose (ciclosporine)
• Alopécie (tacrolimus)
• Ostéodystrophie osseuse
• Toxicité hépatique
Blocage du signal 2
AEB
071
Halloran PF, NEJM, 2004
Les différents couples ligands récepteurs impliqués
dans la costimulation lymphocytaire
Molécules de la costimulation
sur la CPA
Répartition cellulaire
Autres noms
CD, monocytes,
Macrophages, LT
Mémoires LB centres
germinatifs
LFA3
B7.1 sur CD et LB
B7.1
Récepteurs lymphocytaires
de costimulation
Noms usuels
CD58
CD2
CD40
CD40L
Autres noms
LFA2
LT
CD80
CD28
Répartition
cellulaire
Tp44
LT4 (95%)
LT8 (50%)
B7.2
CD86
ICOSL
B7h/B7RP-1
B7-H2
ICOS
Induit sur LB et CD par
La liaison CD40/CD40L,
Cellules endothéliales
TNFSF4
OX40L
CD134
OX40
TNFRSF4
LT4 et LT8
activés
Transitoirement
Sur LT, LB, après activation
CD27L
TNFSF7
CD70
CD27
TNFRSF7
LT et LB
CD matures
Et LB activés
4-1BBL
TNFSF9
CD137
4-1BB
TNFRSF9
LT4 et LT8
activés
B7.2 sur CD, LB, monocytes
CD, LB, monocytes
LT activés
A. Brossay Le courrier de la Transplantation 2001 Vol1 N2
T-cells require co-stimulation for full
activation
CD80 / 86 - CD28 is the most
important co-stimulatory pathway*
Signal 2
Co-stimulation
between ligands
Antigen triggers T-cell
receptor
Signal 1
• Cytokine
production
• T-cell proliferation
*Other co-stimulatory pathways exist that also serve this role
TCR signal only = no activation
No Signal 2
Belatacept
Signal 1 only
•
•
•
•
No cytokine production
No cell division
Becomes anergic
Undergoes apoptosis
Vincenti F et al, N Engl J Med 2005
Vincenti F et al, N Engl J Med 2005
Bélatacept: le nouvel immunosuppresseur idéal ?
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Nouveau mode d’action
Spécifique du co-signal
Efficace et bien toléré
Non néphrotoxique
Potentialité pour remplacer les CNI
Potentialité pour induire la tolérance
Effet sur le rejet chronique?
Effet sur la réponse humorale ?
Phase III en cours
Mécanismes d’action des immunosuppresseurs
Mécanismes d’action
Déplétants
Molécules
Pan-déplétants
Alemtuzumab
Déplétants T
Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire
OKT3
Déplétant B
Rituximab
Inhibiteur de la migration lymphocytaire
Inhibiteurs de
l’activation
lymphocytaire
Inhibiteurs de la
prolifération
lymphocytaire
Inhibiteurs
du signal 1
FTY 720
Anti-calcineurine
Ciclosporine A
Tacrolimus
ISATX 247
Autre
OKT3* et autres anticorps antiCD3
Inhibiteurs du signal 2
Belatacept
Inhibiteurs des signaux 1 et 2
AEB 071
Inhibiteurs du signal 3
Anti-CD25
Inhibiteurs de mTOR
Inhibiteurs de JAK3
Inhibiteurs de la
synthèse des
acides nucléiques
Alkylant
puriques
Azathioprine
Mycophénolate mofétil
pyrimidiques
Leflunomide, FK778, Brequinar
Cyclophosphamide
Blocage du signal 3
AEB
071
Halloran PF, NEJM, 2004
Anticorps anti-IL2R alpha
IL-2 RECEPTOR
Anti-IL2R a
b
a
g
Anticorps anti-IL2R alpha
• Basiliximab, Simulect, anticorps chimérique
– Deux doses de 20 mg à J0 et J4
• Blocage du récepteur à l’IL2, en se fixant sur la
chaîne a, ou CD25
• Aucun effet secondaire pour ces anticorps
monoclonaux, sauf réaction anaphylactique
• Pas de sur-immunosuppression
Inhibiteurs de la protéine mTOR:
sirolimus et everolimus
I11, IL2, IL3, IL4,
IL6, IL7, IL12, IL15
FGFb, IGF1, PDGF, TGFb
Growth factor
receptor
Cytokine
receptor
mTOR
FKBP
P70S6
kinase
G1
S
Cycle
cellulaire
RAPA
Immunosuppression
Inhibition of chronic rejection
In vivo and in vitro
Human and animal studies
Alloantigen
Mitogen
VSMC proliferation
Endothelial cell proliferation
Fibroblast proliferation
In vivo and in vitro
Human and animal studies
T lymphocyte proliferation
B lymphocyte proliferation
mTOR
Inhibitors
Sirolimus
Everolimus
FGFb, IGF1, PDGF, TGFb
I1, ILL2, IL3, IL4,
IL6, IL7, IL12, IL15
Anti-tumor properties
In vivo and in vitro
Animal studies
No nephrotoxicity ?
Immunomodulation
Do not inhibit
•IL2 dependent apoptosis
•signal 1
Tolerance induction
EBV+B cell proliferation
Metastatic tumor growth (VEGF)
Tumor cell proliferation
Inhibiteurs de la protéine mTOR:
pharmacologie
Sirolimus
(Rapamune)
•
•
•
•
•
•
Macrolide
Métabolisme CP3A4
Demi-vie: 48 heures
Une prise par jour
Dosage taux résiduels
Taux résiduels entre 8 et 12
ng/ml en thérapie de base
Everolimus
(Certican)
•
•
•
•
•
•
Macrolide
Métabolisme CP3A4
Demi-vie: 12 heures
Deux prises par jour
Dosage taux résiduels
Taux résiduels ?
Inhibiteurs de la protéine mTOR:
effets secondaires
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Hypertriglycéridémie
Hypercholestérolémie
Thrombopénie
Arthralgies
Leucopénie, anémie
Pneumopathies interstitielles
Céphalées
Epistaxis
Aphtes, acnée, oedèmes
Diarrhée
Augmente la néphrotoxicité de la ciclosporine et du tacrolimus
Antimétabolites
AEB
071
Halloran PF, NEJM, 2004
Les antimétabolites:
Azathioprine et Mycophénolate Mofetil
• Azathioprine : Imurel. Mycophénolate mofétil : Cellcept
• Bloquent la synthèse de l’ADN en bloquant la synthèse des bases
puriques
• Ne sont pas considérés comme des immunosuppresseurs majeurs car
ne peuvent être utilisés en monothérapie
• Bonne tolérance globale et absence de néphrotoxicité en font des
immunosuppresseurs de choix pour les associer avec les autres
immunosuppresseurs
• Le mycophenolate mofetil tend à remplacer l’azathioprine en raison
de sa plus grande efficacité
• Ils ont le même mode d’action : ne pas les associer
Azathioprine (Imurel):
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Un des premiers immunosuppresseurs
Pas d’effet secondaire cardiovasculaire
Non néphrotoxique
Inhibe la synthèse des bases puriques
Peu spécifique car inhibe la synthèse de l’ADN dans la majorité des
cellules de l’organisme
Facilité d’utilisation
Existe sous forme orale et intraveineuse
Pas de dosage sanguin
Posologie: 2-3 mg/kg
Faible coût
Azathioprine: effets secondaires
• Hématologiques+++
– Leucopénie
– Thrombopénie
– anémie
– ces effets dépendent de la dose
– réversibles après l’arrêt du traitement, même après trente ans de
traitement
• Diarrhées, vomissements
• Hépatotoxicité: hépatite cholestatique
• Pancréatites aigues
• Alopécie
Mycophénolate mofetil:
Mycophénolate mofetil:
Mécanismes d’action
Voies de synthèse des purines
Voie de sauvetage
Voie de novo
Inosine Monophosphate (IMP)
Voies de synthèse des purines
Autres cellules
Adénosine
Monophosphate
(AMP)
ADÉNINE
Voie de sauvetage
IMP
déshydrogénase
Guanosine
Monophosphate
(GMP)
Voie de novo
Inosine Monophosphate (IMP)
Acide
mycophénolique
Lymphocyte
GUANINE
Adénosine
Monophosphate
(AMP)
ADÉNINE
IMP
déshydrogénase
Guanosine
Monophosphate
(GMP)
GUANINE
Mycophénolate mofetil:
• Inhibe l’enzyme inosine-monophosphate deshydrogénase (IMPDH)
• Inhibe ainsi la synthèse de novo des bases puriques dans certaines
cellules cibles comme les lymphocytes T et les lymphocytes B
• Effet anti-prolifératif lymphocytaire
• Inhibe aussi la glycosylation des molécules d’adhésion, la synthèse
des anticorps, la prolifération des cellules musculaires lisses in vitro.
• 2 formes disponibles : Cellcept et Myfortic
• Importance du monitoring avec aire sous la courbe de plus en plus
utilisée
Mycophénolate mofétil:
effets secondaires
• Digestifs:
– Diarrhées, douleurs abdominales, vomissements
• Hématologiques
– Leucopénie
– Thrombopénie
– Anémie
• Aucun effet cardio-vasculaire ou métabolique
• Pas de néphrotoxicité
Corticoïdes : mode d’action
• Récepteurs intracellulaires : complexes corticoïdes/récepteurs
- migration dans le noyau et fixation sur des séquences régulatrices de
la transcription de gènes
- liaison à des facteurs de transcription (notamment à NF-KB ou AP1) et inhibition de l’activation de la machinerie transcriptionnelle.
• Inhibition de l’expression d’un grand nombre de gènes impliqués dans
la réponse immune : médiateurs lipidiques, cytokines et de
chimiokines.
• Diminution de la transduction du signal précoce du récepteur T
• Blocage de la migration lymphocytaire
• A forte dose, apoptose des lymphocytes T, préférentiellement CD4.
• Action inhibitrice sur la maturation des cellules dendritiques.
Corticoïdes : effets secondaires
• rétention hydrosodée, HTA, hypercholestérolémie, hyperlipidémie,
diabète,
• atrophie cutanée, acnée, hirsutisme, atrophie musculaire,
fragilisation capillaire
• ostéoporose, ostéonécrose aseptique,
• syndrome de cusching,
• insuffisance surrénalienne à l’arrêt du traitement,
• cataracte, glaucome,
• ulcère gastroduodénal,
• retard de croissance staturo-pondéral chez l’enfant.
Corticoïdes
•
•
•
•
Mode d’action à différente phase de la réaction de rejet
Les seuls immunosuppresseurs anti-inflammatoires
Le traitement curatif de référence du rejet aigu
Leur toxicité à court et à long terme qui dépend de la dose
a motivé l’utilisation des nouveaux immunosuppresseurs
• Les stratégies immunosuppressives modernes tendent à
diminuer ou à éliminer les corticoïdes dans la prévention
du rejet aigu.
Les différents types de protocole
Les traitements immunosuppresseurs
utilisés en transplantation :
• Les traitements d’induction : les agents biologiques
– Anticorps polyclonaux antilymphocytaire (Thymoglobuline)
– Anti-CD3
– Anti-IL2R (basiliximab)
– Anticorps anti-CD20 (rituximab)
• Les traitements d'entretien : les agents pharmacologiques
– Ciclosporine (Sandimmun, Néoral)
– Tacrolimus (Prograf)
– Corticoides (prednisolone, Solupred, Cortancyl)
– Sirolimus (Rapamune), everolimus (Certican)
– Azathioprine (Imurel)
– Mycophénolate mofétil (Cellcept, Myfortic)
Les traitements immunosuppresseurs
biologiques
• Le traitement d’induction biologique permet:
• une immunosuppression forte dans les temps précoces de
la transplantation
• De différer l’introduction de produits néphrotoxiques
comme les inhibiteurs de la calcineurine
• D’agir spécifiquement sur un ou plusieurs composants du
système immunitaire impliqués dans le rejet
• Procure une immunosuppression spécifique
• A un avenir certain dans les protocoles d’induction de
tolérance
Traitement immusuppresseur d'entretien:
généralités
• Association de plusieurs drogues aux mécanismes d’action
différents et complémentaires.
• Doses élevées la première année de greffe et diminuées ensuite
progressivement pour diminuer les effets secondaires des
immunosuppresseurs.
• La posologie adaptée si possible aux taux sanguins résiduels.
• Les taux sanguins efficaces ou toxiques sont établis grâce aux études
multicentriques randomisées qui peuvent donner une corrélation
entre pharmacologie, efficacité sur le rejet aigu, et toxicité.
Traitement immusuppresseur d'entretien:
généralités
• Prise du traitement de façon régulière et quotidienne pour éviter la
survenue de rejet aigu et pour maintenir un greffon fonctionnel à
long terme.
• Tout interruption du traitement immunosuppresseur, même tardive,
peut se compliquer d’un rejet le plus souvent irréversible.
• L’efficacité d’un nouvel immunosuppresseur ou d’un nouveau
protocole est jugée le plus souvent sur l’incidence des rejets aigus
Protocole immunosuppresseur de
référence en 2010
• Protocole classique :
+ induction ATG ou anti-IL2R
+ inhibiteur de la calcineurine (tacrolimus ou
ciclosporine)
+ inhibiteur de la synthèse des bases puriques
(azathioprine ou MMF)
+ corticoïdes
• Place des inhibiteurs de mTOR à définir
Traitement du rejet aigu
Traitement du rejet aigu
• cellulaire
- 3 bolus de solumédrol 15 mg/kg
- SAL
• humoral
- stéroïdes
- plasmaphérèses
- Ig IV
- rituximab