Transcript скачать

ГОУ ВПО РОСТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
Прогнозирование и профилактика
хронического тубулоинтерстициального
нефрита, индуцированного терапией
нестероидными противовоспалительными
препаратами
Дмитриева
Ольга Витальевна
Ростов-на-Дону, 12 февраля 2009г
1
В настоящее время отмечается высокая
распространенность приема НПВП среди населения,
достигающая 40% (Витворт Д.А., 2000).
Распространенность анальгетической нефропатии среди
лиц, регулярно употребляющих анальгетики,
приближается к 20%. (Mackinnon B. et al., 2003).
2
ХТИН, индуцированный НПВП, –
предотвратимое заболевание.
Профилактика развития и
прогрессирования ХТИН –
приоритетная задача
здравоохранения.
3
Цель:
разработка методов прогнозирования
развития и профилактики хронического
тубулоинтерстициального нефрита,
вызванного длительным приемом НПВП
4
Задачи исследования:
•
•
•
Оценить распространенность
патологии мочевого осадка и
снижения ПФ среди пациентов •
с хронической
неинфекционной патологией.
Выявить частоту и спектр
применения НПВП и
зависимость риска развития
интерстициальной патологии
почек от вида, дозы,
продолжительности приема и
комбинаций препаратов.
Оценить клиникоморфологические изменения
при поражениях почек,
обусловленных длительным
приемом НПВП.
•
Изучить диагностическую
ценность маркеров ранней
диагностики поражений почек
НПВП –β2-МГ и МАУ среди
пациентов с первичнодеформирующим остеоартрозом.
Оценить влияние МАУ и потери
β2-МГ на прогрессирование
патологии почек.
Разработать методы
прогнозирования риска развития
и прогрессирования ХТИН,
индуцированного длительным
приемом НПВП.
5
Эпидемиологическая группа
1446 чел.
23,9% (346)
10,7%
(156)
Анальгетики
НПВП
А+НПВП
Не принимающие
10,2%
(147)
55,1%
(797)
48%мужчин
52%женщин
Подгруппа 658 чел.
80
26
185
15
38
НПВП (64)
М+Ф
А
А+НПВП
Диклофенак
Другие
80
98
64
15
Анальгети 15
ки (185)
72
М+Ф
НПВП
А+НПВП
метамизол
Фенацетин
6
Другие
Морфологическая группа
957 морфологических исследований в
РОКБ за 2000-2006гг
62 исследования с диагнозом «ХТИН».
21пациент с ХТИН и
анамнезом приема
НПВП
57,1% мужчин
42,9% женщин
7
Группа клинического этапа исследования
55 чел. с первично-деформирующим
остеоартрозом, принимающие длительно НПВП
43 чел. ОАМ(+) (Г,Г+П,Г+Л),
по Нечипоренко (+) (Г, Г+Л); ПФ (+).
18% мужчин
82% женщин
МАУ
В2-МГ
МАУ+В2-МГ
-МАУ -В2-МГ
7 чел. ОАМ(-),по Нечипоренко (-), ПФ(-)
МАУ (+), В2-МГ (+), МАУ+В2-МГ (+)
5 чел. ОАМ(-), по Нечипоренко (-), ПФ (-),
МАУ(-), В2-МГ(-)
8
Методы исследования:
•
•
•
•
•
•
•
Регистрация суммарной дозы употребленного НПВП
(Elseviers M.M., De Broe M.E.,1996)(I, II, III);
ИМТ, контроль АД, ОАК (II, III);
ОХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, ТГ, ИА (III);
ОАМ, мочевина, креатинин (I, II, III), моча по Нечипоренко
(II), по Зимницкому (II, III), СКФ (MDRD, по КокрофтуГольту) (I, II, III);
МАУ («Урибел»), В2- МГ (ИФА) (III);
светооптическое исследование (окраска гематоксилинэозином, по Массону, по Джонсу-Моури), ЭМИ (II);
статистическая обработка данных:
Методы описательной статистики.
Множественный и логистический
регрессионный анализы.
Анализ выживаемости по Kaplan-Meier.
9
Результаты исследования
Изменения мочевого осадка
15
16
14
12
10
% 8
8
9,3
5,9
6
4
2
0
2,9
Протеинурия
Гематурия
Лейкоцитурия
4%
ХБП3 – 13% П
ХБП4 – 80% П
р≤0,05; р≤0,001
Фосфатурия
2,3
Уратурия
2,3
Оксалатурия
Грибы
24%
ХБП4 – 80% Г
р≤0,001
10
Снижение почечной функции
12,8%
Снижение ПФ
Нет снижения ПФ
87,2%
50
40,9
46,4
40
СКФ %
30
12,2
20
10
0
ХБП1
ХБП2
ХБП3
0,4
0,1
ХБП4
ХБП5
59,3%
11
Изменения мочевого осадка и ПФ у принимающих
анальгетики (А), НПВП, комбинации (А+НПВП)
Длительный прием НПВП отмечен в анамнезе у 45%
*
50
ОАМ: на 15%
ПФ: на 10%
ПФ: на 11%
40
%
*
*
42,9***
39,7***
16,7*
28,3*** 17,3***
27,2***
16,1 7,4
30
20
10
ПФ
ОАМ
0
А
НПВП
А+НПВП
контроль
В 60,3% протеинурия,
64,3% гематурия,
68% ПФ связаны с ЛП
Изменения ОАМ и ПФ у принимающих метамизол, фенацетин, диклофенак
36,8***
60
%
34,7***
18,4*
40
29,2***
47,4***
16,1
23,6
7,4
20
0
Метамизол
Фенацетин
Диклофенак
контроль
12
Метамизол
100
Фенацетин
Метамизол
Диклофенак
Снижение ПФ, %
Изменение ОАМ, %
Зависимость патологии мочевого осадка и снижения ПФ от доз ЛП
80
60
40
20
0
0,5-5,0
до 0,5
Прием препаратов, кг
Фенацетин
Диклофенак
100
80
60
40
20
0
0,5-5,0
до 0,5
Прием препаратов, кг
0,5 кг
0,5 кг
р<0,05
р<0,05
13
1. Кумулятивная кривая почечной выживаемости при приеме НПВП
Кумулятивная пропорция
выживаемости
Есть снижение ПФ
Нет снижения ПФ
1,0
Высокий риск
0,8
Низкий риск
0,6
Log-Rank Test,
0,4
p  0,01
0,2
0,0
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Возраст
2.Корреляционные связи с дозами препаратов
14
Риск изменений мочевого осадка и снижения ПФ
От доз ЛП
11 уравнений
регрессии
ПФ, %
Г, %
П, %
П,Г, %
Доза препарата, кг
0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1
2
3
 СКФ
(<90 мл/мин), %
Риск протеинурии,
гематурии
Риск ↓СКФ
Риск ↓ ПФ
4
5
6
7
8
9
10
При
26,1 27,6 29,1 30,7 32,3 33,9 35,6 37,4 39,1 40,9 59,5 75,7 86,8 93,3 96,7 98,4 99,3 99,6 99,8
приеме М
При
33,7 44,2 55,1 65,6 74,7 82,1 87,7 91,7 94,5 96,4 100 100 100 100 100 100 100 100 100
приеме Д
При
12,8 18,9 26,9 36,8 47,9 59,3 69,7 78,5 85,2 90,1 99,9 100 100 100 100 100 100 100 100
приеме Д
При
7,2 7,3 7,5 7,7 7,8 8,0 8,2 8,4 8,6 8,8 10,9 13,4 16,4 20,0 24,1 28,7 33,9 39,4 45,3
приеме М
При
приеме Д
9,7 14,0 20,0 27,6 36,8 47,1 57,7 67,5 76,1 82,9 99,7 100 100 100 100 100 100 100 100
При
25,3 33,6 43,1 53,1 62,8 71,7 79,1 85,0 89,4 92,7 99,9 100 100 100 100 100 100 100 100
приеме Д
При
приеме М
9,1 10,8 12,7 14,9 17,4 20,3 23,4 26,9 30,7 34,8 77,3 95,6 99,3 99,9 100 100 100 100 100
При
приеме Ф
7,7 8,3 8,9 9,5 10,2 10,9 11,6 12,4 13,3 14,2 26,1 43,0 61,7 77,4 88,0 94,0 97,1 98,6 99,3
При
приеме Д
6,3 14,3 29,3 50,6 71,8 86,3 94,0 97,5 99,0 99,6 100 100 100 100 100 100 100 100 100
П – протеинурия, Г – гематурия, Л - лейкоцитурия
15
Риск изменений мочевого осадка и снижения ПФ
9 уравнений
регрессии
Риск протеинурии,
гематурии
Риск ↓СКФ
От доз ЛП +
продолжительнос
ти приема +
возраста
Риск ↓ ПФ
Доза диклофенака, кг
Риск изменений ОАМ (%)
1,6
1,4
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
99,5
98,9
97,3
93,8
86,1
71,7
51,1
30,0
20
99,7 99,8
99,3 99,5
98,2 98,8
95,7 97,1
90,2 93,2
79,1 84,9
60,8 69,8
39,0 48,7
40
60
Возраст, лет
99,9
99,7
99,2
98,0
95,3
89,3
77,5
58,6
80
Всего 9 таблиц риска
99,9
99,8
99,4
98,7
96,8
92,6
83,7
67,8
>80
16
Интерстициальное поражение при длительном
приеме НПВП
По Массону
• отек интерстиция (14,3%),
• диффузный фиброз интерстиция (90,5%),
• инфильтрация клеточными элементами (90,5%):
лимфоцитами (81%),
гистиоцитами (52,4%),
макрофагами (38,1%),
иногда эозинофилами,
• фиброз артериол (42,9%).
ЭМИ
17
Гематоксилин-эозин
ЭМИ
• дистрофия нефротелия канальцев (47,6%): гидропическая (28,6%),
белковая (14,3%),
вакуольная (9,5%),
зернистая (9,5%),
• некроз нефротелия (33,3%),
• изменения в БМ канальцев: обнажение (4,8%),
разволокнение (4,8%),
плазматическое пропитывание (4,8%),
18
• клеточные элементы в просвете канальцев (76,2%).
Гломерулярные поражения при длительном приеме
НПВП
Гематоксилин-эозин
По Массону
•увеличение размеров клубочков (42,9%),
•складчатость базальной мембраны (19%),
•фиброз боуменовой капсулы (14,3%), перигломерулярный фиброз (33,3%),
•склероз клубочков (57,1%), в основном очагового характера.
19
ЭМИ
•утолщение стенок капилляров клубочков (9,5%),
•отек эндотелия сосудов (23,8%),
•изменения БМ капилляров:
•распластывание отростков подоцитов по БМ
(61,9%),
• мезангия (76,2%):
•парамезангиальный гиалиноз БМ (38,1%),
•коллагеновые фибриллы (9,5%).
утолщение, складчатость (19,0%),
разволокнение (4,8%),
отек (14,3%),
отложение коллагена и гиалина (4,8%),
•минимальная интракапиллярная
гиперклеточность (57,1%),
•слабая мезангиальная гиперклеточность,
•пролиферация отростков мезангиоцитов
и их интерпозиция в БМ (61,9%),
20
Прогнозирование выраженности клинико-морфологических
изменений ХТИН, индуцированного НПВП
Кумулятивная пропорция
выживаемости
Снижение ПФ
Нет снижения ПФ
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Высокий риск
Низкий риск
Cox-Mantel Test р≤0,05;
Log-Rank Test р≤0,05
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Возраст, лет
Кумулятивная кривая почечной выживаемости при
развитии атрофии канальцев
Уравнения регрессии риска развития поздних изменений
№
Фактор риска
Уравнение логистической регрессии
р
1
САД, мм рт ст
y=exp(-12,1+0,1*x)/(1+exp(-12,1+0,1*x))
≤0,01
2
САД, мм рт ст
z=exp(-20,4+0,2*x)/(1+exp(-20,4+0,2*x))
≤0,01
3
САД, мм рт ст
d=exp(-10,3+0,1*x)/(1+exp(-10,3+0,1*x))
≤0,05
4
ДАД, мм рт ст
z=exp(-16,4+0,2*x)/(1+exp(-16,4+0,2*x))
≤0,05
5
Продолж. болезни
≤0,05
6
Продолж. болезни
е=exp(-0,4+0,43*x)/(1+exp(-0,4+0,4*x))
7 таблиц
риска
s=exp(1,1+1,6*x)/(1+exp(1,1+1,6*x))
7
Гематурия
g=exp(-1,08+0,05*x)/(1+exp(-1,08+0,05*x))
≤0,05
≤0,05
ЛП риска
у–фиброза артериол,
z–инфильтрации
интерстиция клет.
элементами,
d–изм. подоцитов,
е–склероза клубочков,
s–фиброза интерстиция,
g–изменения эпителия
канальцев
21
Прогнозирование выраженности клинико-морфологических
изменений ХТИН, индуцированного НПВП
продолжительность
Прогнозирование
приема
инфильтрации
интерстиция
Прогнозирова
ние фиброза
интерстиция
АД, продолжительность
приема
Прогнозирование
изменений
Прогнозирова
подоцитов
ние фиброза
артериол
АД
возраст, АД
возраст,
протеинурия
возраст,
лейкоцитурия
гематурия
продолжительность
приема, ПФ
Прогнозирова
ние склероза
клубочков
протеинурия,
лейкоцитурия
АД, лейкоцитурия
АД, протеинурия
Прогнозирование
изменений
нефротелия
АД, гематурия
АД, ПФ
15 таблиц риска
22
Маркеры поражения почек, индуцированного НПВП
55 чел., принимающие длительно НПВП
78% ОАМ(+) (Г,Г+П,Г+Л),
по Нечипоренко (+) (Г, Г+Л); ПФ (+).
Сравнение лабораторных показателей при развитии МАУ и β2МГ
МАУ(-), β2МАУ (+)
МАУ (+)
β2-МГ (+)
МГ(-)
β2-МГ(+)
(контроль)
СКФ
81 % ***
63 % ***
56 % ***
11 %
Креатинин
100 % ***
75 % **
75 % **
0%
Гематурия
90 % ***
86 % ***
76 % ***
0%
Лейкоцитурия
75 % ***
75 % ***
63 % **
13 %
Риск поздних изменений при МАУ, β2-МГ (р≤0,05)
13% ОАМ(-),по Нечипоренко (-), ПФ(-)
МАУ (+), В2-МГ (+), МАУ+В2-МГ (+)
β2-МГ(мг/мл)=0,5+2,8*МАУ(г/л), р≤0,05
9,09% ОАМ(-), по Нечипоренко (-), ПФ (-),
МАУ(-), В2-МГ(-)
23
Факторы риска белковых маркеров
продолжительность
приема НПВП
доза НПВП
АД
избыток
массы тела
Факторы риска
МАУ и β2-МГ
ожирение
наследственная
отягощенность
ХС-ЛПВП
ХС-ЛПНП
ОХС
Таблицы риска
24
Чувствительность и специфичность методов оценки состояния почек
Методики
Чувстви
тельность,
%
Специ
фичность,
%
Методики
Чувстви
тельность,
%
Специфич
ность,
%
МАУ
100%
100%
β2-МГ
100%
100%
П, г/л
27,78
97,30
П, г/л
17,24
96,15
Г, п/з
61,29
91,67
Г, п/з
45,00
80,00*
Л, п/з
33,33
94,59
Л, п/з
20,69
92,31
Г, 10*6
27,78
97,30
Г, 10*6
14,81
92,86
Л, 10*6
47,62
91,18*
Л, 10*6
28,57
81,48*
Креатинин
22,22
100,00
Креатинин
11,11
96,43
СКФ
70,97
79,17***
СКФ
53,13
56,52***
р<0,001
a *- р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001
по сравнению с МАУ
П – протеинурия, Г – гематурия,
Л - лейкоцитурия
р<0,001
*- р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001
по сравнению с β2-МГ
П – протеинурия, Г – гематурия,
Л - лейкоцитурия
25
Оптимизация системы прогнозирования и профилактики ХТИН,
индуцированного НПВП Мероприятия, направленные на
Врач поликлиники,
стационара, центра
профилактики
1
2
уменьшение влияния факторов
риска (первичная
профилактика)
Прогнозирование риска
патологии мочевого осадка
и снижения ПФ
Выявление
факторов риска
Прогнозирование риска
нефротоксических эффектов у
лиц, принимающих НПВП
Прогнозирование выраженности
Выявление факторов
Мероприятия по вторичной
морфологических изменений почек риска
профилактике
вследствие приема НПВП у лиц,
имеющих изменения традиционных
Прогнозирование тяжести
лабораторных показателей функции
морфологических изменений
почек (не выполняя биопсию почки)
3
Особые возможности:
Оценка ранних признаков
поражения почек у лиц,
принимающих НПВП, имеющих
риск поражения почек по части
№1 алгоритма
Выявление факторов риска
развития ранних маркеров
поражения
Оценка состояния
почек с помощью
традиционных и
ранних маркеров
поражения - МАУ,
β2-МГ,
Оценка МАУ и β2-МГ , как
самостоятельных факторов
риска ХТИН
прогнозирование риска
МАУ и β2-МГ
мероприятия по первичной
и вторичной профилактике
26
Инструменты оригинальной системы прогнозирования и
профилактики ХТИН, индуцированного НПВП
Количественная оценка риска ХТИН
Факторы риска:
доза
продолжительность
приема возраст
лейкоцитурия
протеинурия
гематурия
снижение ПФ
АД
продолжительность приема
АД
избыток массы
тела ожирение
↑ХС-ЛПНП
доза
наследственность
МАУ, β2-МГ
Прогнозирование риска
риск патологии мочевого осадка и
снижения ПФ
риск тяжести
морфологических изменений:
склероза клубочков
фиброза интерстиция
фиброз артериол
изменений подоцитов
инфильтрации интерстиция
изменений нефротелия
риск МАУ и β2-МГ
Риск ХТИН
27
Выводы
•
Патология мочевого осадка выявлена у 24% и снижение почечной функции у 13%
пациентов с хронической неинфекционной патологией.
•
Прием НПВП отмечен у 44,9% госпитальных больных, спектр наиболее часто
применяемых препаратов представлен метамизолом, диклофенаком и цитрамоном.
Определена достоверно бóльшая частота патологии почек у лиц, принимающих
НПВП. При сочетанном приеме препаратов изменения наблюдаются достоверно
чаще, чем при их моноприеме. Риск интерстициального нефрита увеличивается с
суммарной дозой препаратов, при продолжительности приема более 3-х лет
тенденция сохраняется.
•
Отмечено в спектре морфологических изменений при лекарственных поражениях
почек НПВП преобладание патологии интерстициальной ткани. Вероятность
развития морфологических изменений возрастает с увеличением
продолжительности заболевания, возраста, повышения артериального давления,
развития протеинурии.
•
Доказана бóльшая чувствительность методов определения МАУ и β2-МГ по
отношению к традиционным при выявлении ранних признаков поражения почек,
индуцированном приемом НПВП, среди пациентов с первичнодеформирующим
остеоартрозом. МАУ и β2-МГ являлись факторами прогрессирования поражения
почек при приеме НПВП.
•
Разработаны оригинальные модели (уравнения и таблицы рисков), позволяющие
прогнозировать риск развития и прогрессирования хронического
тубулоинтерстициального нефрита, а также тяжести структурных изменений
почечной ткани, индуцированных приемом НПВП.
28
Благодарю за внимание!
29
В настоящее время отмечается высокая
распространенность приема НПВП среди населения,
достигающая 40% (Витворт Д.А., 2000).
Убедительно доказана роль НПВП как основного
этиологического фактора в генезе ХТИН (Фоминов А.В. и
др., 2000; Kistler T., Ambiihl P.M., 2001; Curhan G.C. et al., 2004;
Taal M.W., Brenner B.M., 2006) и развитии ХПН (Mackinnon B.
et al., 2003; Ohno I., 2004).
Распространенность анальгетической нефропатии среди
лиц, регулярно употребляющих анальгетики,
приближается к 20%. (Mackinnon B. et al., 2003).
30
Зависимость патологии мочевого осадка и снижения ПФ от доз ЛП
 0,5кг
0,5–5,0кг
>5кг
Всего
Кол-во употребивших (n)
74
21
3
98
П, Г, Л (%)
27
52*
100***
34,7
33,3
18,4
66,7
62,6
Суммарная доза препаратов
К1
Метамизол
Снижение ПФ (%)
27
12,2
38*
К2
Снижение СКФ (%)
12,2
62,1
66,7
К3
62,1
Кол-во употребивших (n)
58
12
2
72
П, Г, Л (%)
17,2
50*
50
23,6
-
29,2
50
70,8
К1
Фенацетин
Снижение ПФ (%)
17,2
24,1
58*
К2
Снижение СКФ (%)
24,1
69
83,3
К3
69
Кол-во употребивших (n)
32
6
0
38
П, Г, Л (%)
40,6
83*
-
47,4
-
36,8
-
68,4
К1
Диклофенак
Снижение ПФ (%)
40,6
28,1
83**
К2
Снижение СКФ (%)
К3
28,1
68,7
66,7
68,7
31
Факторы риска МАУ и β2-МГ
Сравнение факторов риска при развитии МАУ и β2-МГ
МАУ (+)
β2-МГ (+)
МАУ (+)
β2-МГ(+)
МАУ(-), β2-МГ(-)
(контроль)
САД
68 % ***
50 % *
43 % н.д.
25 %
ДАД
67 % ***
51 % *
44 % н.д.
26 %
Избыток массы тела
82 % ***
59 % *
59 % *
18 %
Ожирение
72 % ***
52 % *
45 % *
21 %
Общий холестерин
75 % ***
47 % *
44 % н.д.
22 %
ХС-ЛПНП
82 % ***
53 % ***
51 % ***
16 %
ХС-ЛПВП
78 % ***
58 % ***
53 % ***
17 %
МАУ = 0,17+0,000002*М (г)+0,0006*ДМ (лет), R=0,4, р≤0,001,
МАУ = 0,18+0,000004*Ф (г)+0,0009*ДФ (лет), R=0,6, р≤0,001,
β2-МГ (мг/мл) = 0,8 + 0,00007* М (г),
β2-МГ (мг/мл) = 0,9 + 0,00002 * Ф (г).
где М – доза метамизола, Ф – доза фенацетина, ДМ – длительность приема метамизола, ДФ –
длительность приема фенацетина.
Кумулятивная
пропорция
выживаемости
МАУ+
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
30
Кумулятивная кривая выживаемости
при наследственной отягощенности
МАУ-
высокий риск
низкий риск
35
40
45
50
55
60
65
Возраст, лет
70
75
80
85
90
Cox-Mantel Test р≤0,05
32