Transcript Bcl-2和Bcl-XL抑制剂与抗癌

Bcl-2、Bcl-xL抑制剂与抗癌
孙鲁超 5091719014
细胞凋亡信号转导途径
Bcl-2抑制剂
调控蛋白：新靶点
细胞凋亡信号转导途径
1
Fas/ CD95 信号转导途径
2
TNFR_1 信号转导途径
3
TRAIL 介导的凋亡信号通路
4
MAPK、JAK_STAT 信号转导途径
5
G蛋白信号转导途径
J Environ Occup Med, Feb 2004 Vol. 21 No. 1
Fas/ CD95 信号转导途径
• Fas/ CD95 是典型的死亡受体, 属于I型膜蛋白
。在胞质内有一段约80 个氨基酸组成的肽链,
称为“死亡结构域”( death domain, DD) 。
Fas 的配体( FasL) 以同源三聚体形式存在，
该三聚体为一种叫Fas 相关死亡蛋白( Fas
associated death domain protein,FADD) 提
供了高亲和力位点。FADD 是一种胞质内蛋白,
包含一个N 末端的死亡效应域( death effect
domain, DED) 和一个C 末端的DD。
Fas/ CD95 信号转导途径
TNFR_1 信号转导途径
TNFR_1 信号转导的途径
与Fas 信号转导途径相似
Bcl-2家族
• Bcl-2亚家族可以抑制线粒体释放细胞色素C,
从而影响APAF-1与Caspase-9-前体的结合及
Caspase-9的活化, 抑制细胞凋亡。BH3 亚家族
的成员可以通过与Bcl-2 亚家族的同源区, 竞
争结合Bcl-2, 从而使APAF-1 与Caspase-9前体
结合, 启动凋亡。
• Bcl-2家族的成员通常以二聚体的形式发挥作用
,Bcl-2/Bcl-2,Bcl-2/Bax和Bcl-2/Bcl-xL抑制
细胞凋亡
HA14-1
• Ethyl [2-amino-6-bromo-4-(1-cyano-2ethoxy-2-oxoethyl)]-4H-chromene-3carboxylate
Tetrahedron Letters Volume 49, Issue 20, 12 May 2008, Pages 3276-3278
• To the best of our knowledge, only
analogues modified on the aromatic ring
have been reported. The biological tests
have shown that the bromine in position 6
could be replaced by some alkyl or aryl
groups
(i) ethylcyanoacetate, EtOH, 3A Mol. Sieves, rt, overnight
Reagents and conditions: (i) ethylvinylether (6.3 equiv), camphorsulfonic
acid (0.2 equiv), THF, 10 C, 4 h then Et3N and K2CO3
(90%); (ii) ethylcyanoacetate (1.1 equiv), EtOH, 3A ˚ mol. Sieves, rt,
overnight (65%); (iii) Amberlyst 15, 4A ˚ mol. Sieves, CH2Cl2, rt, 5 h (80%);
(iv) general procedure: malonate or cyanoacetamide (1.1 equiv), EtOH,
4 A˚ mol. Sieves, piperidine (cat), rt, 5 h, 5a (70%), 5b (79%), 5c (81%), 5d
(73%).
HA14-1类似物SV30
• However, HA14-1 is a relatively unstable
molecule, which further, is a mixture of
two stereoisomers.
• One of our groups has recently prepared
SV30, a new analogue of HA14-1 which is a
single stereoisomer, and furthermore
appears more stable than HA14-1.
Journal of Controlled Release 151 (2011) 74–82
ABT-263和ABT-737
(*) Patients with small-cell carcinoma.
(†) Patients with pulmonary carcinoid tumors
Journal of Clinical Oncology 2011;29(7):909-16
Summary of changes made to ABT-737 ( 32 )
resulting in ABT-263
Expert Opinion on Drug Discovery, Volume 3, Number 9,
September 2008 , pp. 1123-1143(21)
NMR-derived structure of
diphenylmethane compound 1 bound
to Bcl-2
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20 (2010) 6587–6591
NMR-derived structure of Bcl-2 in complex
with compound 27
针对细胞凋亡途径的调控蛋白
设计新的靶点
• 成骨细胞凋亡受体内激素和生长因子等因素调
节,Xian 等研究发现IGF- 1能对多种因素引起
的细胞凋亡有抑制作用, 保护成骨细胞免于有
害物质的毒性作用, 使成骨细胞增加。
• Bcl- 2 家族在调节成骨细胞凋亡中起重要作用
。……Bcl- 2 和Bax 在软骨和成骨细胞中的表
达, 维持骨基质合成和降解的平衡, 调节着骨
形成和骨吸收的平衡。
CHINESE JOURNAL OF INT EGRAT IVE MEDICINE ON
CARDIO- / CEREBROVASCU LAR DISEASE June 2008 Vo1. 6 No. 6
• 珍珠菜提取物ZE4可通过上调Fas/Fas L 基因,
上调TRA IL 及DR5表达, 下调Bcl- 2表达, 上
调Caspase 3表达等途径诱导SMMC-7721肿瘤细
胞发生凋亡, 具有良好的抗肿瘤效果。
上海中医药杂志 2010年 第44卷 第3期
• 姜黄素可通过抑制Bcl表达增加Bax的表达进一
步激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8、半胱氨酸天
冬氨酸蛋白酶3，抑制肺腺癌A549细胞生长，提
高对肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体敏感性。
中国临床康复 第10卷 第31期
……
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