인체적용시험자료(2010)

Download Report

Transcript 인체적용시험자료(2010) 

건강기능식품 개발자를 위한 실무교육
전북대학교병원 기능성식품임상시험지원센터
Contents
1. 인체적용시험 정의
2. 인체적용시험 원칙
3. 인체적용시험 참여자
4. 인체적용시험 수행
5. 안전성/기능성 평가
1. 인체적용시험 정의
인체적용시험이란?
시험물질의 안전성과 기능성을 증명하기 위하여 사람을 대상으
로 실시하는 시험하거나 연구하는 관찰시험 또는 중재시험 등
인체적용시험이란?
임상시험
동일한 용어
인체시험
인체적용시험
린느의 괴혈병 치료방법(1753)
 대상자: 괴혈병 환자 12명
 치료법 (6가지)
-
사이다
황산 엘리실제
식초
바닷물
오렌지와 레몬
육두구 종자
기능성 표시
건강기능식품의 기능성이란 “인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나
생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 의한 유용한 효과를 얻는 것”
종류
정의
표시의 예
영양소 기능
인체의 성장·증진 및 정상적 기능에 대
한 영양소의 생리학적 작용을 나타내는
표시
“세포와 혈액 생성에 필요”
“뼈와 치아 형성에 필요”
기타기능
인체의 정상기능이나 생물학적 활동에
특별한 효과가 있어 건강상의 기여나
기능향상 또는 건강유지·개선을 나타내
는 표시
“관절 및 연골건강에 도움을 줄 수
있음”
“식후 혈당 상승 억제에 도움을 줄
수 있음”
질병발생
위험감소
전체 식사를 통한 식품의 섭취가 질병
의 발생 또는 건강상태의 위험 감소와
관련한 표시
“청소년기 이전에 적절한 운동과
건강한 식습관을 유지하면서 충분
한 칼슘을 섭취하면 향후 골다공증
발생 위험을 감소시킬 수 있음”
기능성 평가(Evidence-based ranking system)
기능성 자료
인체적용시험
동물시험
시험관시험
총설(review)
메타-분석(meta-analysis)
전통적 사용근거자료
 자료의 개별 검토: 연구의 유형, 질
 자료의 종합검토: 연구의 양, 일관성, 활용성
 자료의 순위 및 내용 결정
식약청 기능성 평가
자료검토 결과
연구
유형
질
양
일관성
기능성 등급
기능성표시의 예
활용성
T2
QL1
QN1
C1
R1
질병발생위험감소기능
--는 OO질병의 발생위험
을 감소하는데 도움이 될
수 있습니다.
T2
QL1
QN1
C1
R2
기타기능표시1
--는 OO의 개선에 도움
을 줍니다.
T2
QL2
QN2
C2
R2
기타기능표시2
--는 OO의 개선에 도움
을 줄 수 있습니다.
T3
QL2
QN2
C2
R2
T4
QL2
QN1
C1
R2
기타기능표시3
--는 OO의 개선에 도움
이 될 수 있으나, 인체적
용시험을 통한 확인이 필
요합니다.
인체적용시험 필요
건기식의 기능성 평가 vs 신약임상평가
피험자수
주목적
제1상
(Phase 1)
20~100
주로 안전성 검토
(Clinical pharmacology)
안전용량범위 확인
이상반응 및 임상검사 변화
체내 약물동태 검토
약효의 가능성 검토
제2상
(Phase 2)
수백명
단기 유효성/안전성 검토
(Clinical investigation)
전기2상
약효확인
작용시간, 유효용량 검토
후기2상
약효입증
유효용량 확인/용량반응 양상
유효성/안전성 검토
제3상
(Phase 3)
수백~수천명
안전성 확립/유효성 재확인
(Clinical trial)
제4상
(Phase 4)
충분한 환자에서 유효성/안전성 확립
장기 투여 시 안전성 검토
약물상호작용/특수환자 용량 검토
장기 투여 시 희귀 이상반응검토
안전성 재확립
새로운 적응증 탐색
2. 인체적용시험 원칙
인체적용시험의 전제요건
윤리성
• 가장중요
• 인체를 직접 대상으로 하
는 실험적 연구이기 때문
과학성
• 윤리성을 보장하기 위한
필수적인 수단
대표적인 의학연구 윤리 지침 및 강령
명칭
연도
발표국
내용
뉘렌베르그 강령
1947
연합군재판부
인체를 대상으로 실험을 할 때 지켜야 할 10가지 원칙을 제
시
헬싱키 선언
1964
세계의사회
뉘렌베르그 강령의 원칙에 1)임상연구와 비임상연구의 구별
2)대리인 동의 3)원칙준수를 위한 제도적 절차가 추가됨
벨몬트보고서
1979
미국
인간피험자 대상 연구의 윤리적 기본원칙을 제시하여 이후
연구관련정책의 기틀을 마련함
ICH-GCP
1996
미국, 유럽, 일본
신약개발을 위한 임상시험의 표준화된 국제지침을 마련함
미국보건성 인간피험자 보호
규정
1991
미국
미국 내에서 수행되는 인간대상 연구의 윤리적 요구조건들,
특히 IRB 구성, 피험자 동의, 기금지원 등에 대한 지침을 제
공함
의약품임상시험관리기준
(KGCP)
2000
한국
한국 내에서 수행되는 신약개발을 위한 임상시험의 지침을
마련함
한국의사윤리지침
2001
한국
연구에 종사하는 의사들을 위한 기본적인 윤리지침을 제공
함
생명윤리및안전에관한법률
2005
한국
국가생명윤리위원회, 기관생명윤리위원회, 배아생성 및 연구,
유전자 검사 연구에 대한 법 규정
국제 표준화 임상시험지침
 International Conference on Harmonization-Good
Clinical Practice Guidelines (ICH-GCP)
 미국, 유럽공동체, 일본 참여 하에 1991년 발족
 의약품의 개발과 관련한 연구방법론, 인체적용시험, 인체
적용시험관련 윤리적 요구, IRB(심사위원회) 제도의 운영
등을 표준화
 의약품임상시험관리기준 (KGCP)
기본원칙(1)
 인체적용시험은 헬싱키 선언에 근거한 윤리규정에 따라 수행되
어야 합니다.
 인체적용시험으로부터 예측되는 위험과 불편사항에 대한 충분한
고려를 통해 인체적용시험 실시를 결정하여야 합니다.
 피험자의 권리, 안전, 복지는 우선 검토의 대상으로 과학과 사회
의 이익보다 중요합니다.
 인체적용시험에 사용되는 기능성 원료에 대한 정보는 실시하고
자 하는 인체적용시험을 충분히 뒷받침해야 합니다.
기본원칙(2)
 인체적용시험은 과학적으로 타당하여야 하며, 계획서는 명확하
고 상세히 기술되어야 합니다.
 인체적용시험은 인체적용시험 심사위원회(윤리위원회)에서 승인
한 시험계획서에 따라 실시하여야 합니다.
 인체적용시험 수행에 참여하는 모든 사람들은 각자의 업무 수행
을 위한 적절한 교육, 훈련을 받고, 경험을 갖고 있어야 합니다.
 인체적용시험 참여 전에 모든 피험자로부터 자발적인 참가 동의
를 받아야 합니다.
기본원칙(3)

모든 인체적용시험 관련 정보는 정확한 보고, 해석, 확인이 가능
하도록 기록, 처리, 보존되어야 합니다.

피험자의 신원에 대한 모든 기록은 비밀보장이 되도록 관련규정
에 따라 취급하여야 합니다.

인체적용시험에 사용되는 시험물질은 표준화되어야 합니다.

인체적용시험은 신뢰성을 보증할 수 있는 절차에 따라 실시되어
야 합니다.
3. 인체적용시험 참여자
인체적용시험이 시작되려면…
사람이 먹어도 안전해야 합니다.
사람에서 효능이 있을 것으로 예상되어야 합니다.
시험용제품을 제공해줘야 합니다.
위약(플라세보)을 제공해줘야 합니다.
의약품임상시험의 3대 요소
환자
피험자 선정과
보호
임상시험
계획서
(Protocol)
운영
인력, 비용,
행정
피험자
 인체적용시험의 목적에 적합한 피험자의 건강상태, 증상,
연령, 성별 및 동의능력 등 참가에 대한 적합여부를 신중하
게 판단하여 시험책임자가 선정함.
- 동의서 취득
심사위원회(IRB)
 인체적용시험의 윤리적, 과학적, 의학적 면을 검토·평가하기 위해 시험
기관 내에 독립적으로 설치한 상설위원회
 임무 : 피험자 보호 – 권리보호, 안전보장, 복지증진
해당자료 검토
인체적용시험관리
기능성식품전문 IRB구성
IRB 위원장
관련학계
無관련자
변호사/
종교인
의뢰자(Sponsor)

의뢰자는 수행하는 인체적용시험이 심사위원회의 승인을 받은
프로토콜과 표준작업지침서에 따라 실시되고 있는지를 확인하고
책임져야 합니다.
- 시험자 선정
- 인체적용시험의 관리 : 시험물질에 관한 정보
피험자에 대한 보상
인체적용 관련 자료의 직접열람
- 안전성 관련 사항에 대한 정보
- 모니터링
- 시정조치
시험자(Investigator)

시험책임자(Priciple investigator)
시험담당자(Sub-investigator)




시험자의 경험, 전문성, 관심도
시설장비 (Facility)
잠재적 피험자군 (Subject Population)
시험기간, IRB 진행 과정, 예산 문제
인체적용시험의 성공은
시험자의 경험, 전문성, 약속 이행, 스태프, 자원 및 시설에 크게
의존한다.
수탁기관(Contract Research Organization, CRO)
 의뢰자는 인체적용시험과 관련된 의뢰자의 임무와 역할의
전부 또는 일부를 인체적용시험수탁기관에 위임할 수 있음
 인체적용시험자료의 품질과 정확성에 대한 궁극적인 책임은
의뢰자가 짐
 인체적용시험수탁기관은 인체적용시험의 신뢰성보증 및 인
체적용시험자료의 품질관리를 실시하여야 함
인체적용시험 소요비용
자동차 한대를 구입하고자 한다. 비용은???
 어떤 용도로 사용할 것인가? 자가용 / SUV / 스포츠카
 어느 회사 제품? 현대 / 기아 / 벤츠 / BMW
 배기량은 얼마? 1600 cc / 2000 cc / 3000 cc
 옵션은? 에어콘 / 오디오 / 선루프
의뢰자의 요구사항에 따라 비용이 유동적임
건기식임상시험에서 겪게 되는 어려움
1. 기존의 건기식 임상시험에 대한 인식
2. 부적절한 연구 설계
3. 중소식품업체에 과다한 임상시험 비용
4. 질병치료가 아닌 건강/기능 개선이어야
5. 개발식품의 효능에 대한 정보 부족
6. 플라세보 제조가 불가능한 경우
7. 낮은 효능과 긴 효능발현까지의 기간
8. 기능확인의 지표 선정이 어려움
9. IRB 승인 받기 어렵다.
10. 업체에 너무 높은 심의 수준
4. 인체적용시험 수행
인체적용시험 수행과정
계획
수행
보고
인체적용시험계획
시험자 선정
계획서 개발
시험물질 공급
IRB 승인
개시모임
피험자모집
서면동의서취득
스크리닝
피험자선정
본 연구 수행
모니터링
증례기록서 작성
자료입력
통계분석
결과보고서 작성
문서보관
학술보고
IRB 심의
인체적용시험 진행
문서보관실
인체적용시험 수행과정
피험자 동의
전문의 문진
모니터링
자료입력
스크리닝
인체적용시험참여
통계분석 및 보고서작성
자료보관
인체적용시험 계획
 탐색적 인체적용시험 (pilot study)
- 기능성 여부에 대한 가능성 탐색
- 적절한 용량 설정
- 소수의 피험자를 대상으로 실시
 (확증적)인체적용시험
- 기능성 확인
- 다수의 피험자를 대상으로 실시
인체적용시험 계획
 XXX의 용량별 기능성
여부 탐색
위약
5명
100 mg
5명
500 mg
5명
1000 mg
5명
2000 mg
5명
: 결과가 좋은 용량
 인체적용시험의 용량 선정 근거
 XXX의 기능성 확인
: 결론  효과 있음 / 없음
피험자수 산정
 연구비 규모를 결정하는 주요 요인
 건강기능식품 개발업체의 주관심사
 연구의 효율적인 목표달성에 중요한 부분
Z
1-
N
 Z1  
2

  1 2  2 2 
  q11  q2 1
 

2


2

계획서(Protocol) (1)
 제목
 대상자 수 , 대상자 정보
 의뢰자 정보, 모니터 요원의 정보
 시험이 수행되는 기관 및 관여되는 기관의 정보
 시험물질의 정보, 기반연구자료, 관련 연구자료, 인체적용시험의
알려진 잠재적인 위험성과 이점
 용량, 섭취방법, 섭취기간
 계획서와 이 제안서에 따라 시험을 수행하는 위원회, 관련 연구
정보 및 참고 문헌
계획서(2)
Screening
Randomization
End of Study
A randomized double-blind, parallel, placebo controlled study
시험물질 섭취군 (n=30)
위약(플라세보) 섭취군 (n=30)
* Baseline
4주 이내
0주 (visit1)
4주 (visit 2)
8주 (visit 3)
12주 (visit 4)
 시험을 수행하는 자세한 목적
 시험디자인에 대한 과학적 신뢰성, 측정지표에 대한 언급, 시험
디자인의 선택 이유, 무작위 배정 여부, 이중눈가림 방법, 섭취량,
섭취기간, 시험물질과 대조물질의 제공방법 및 사용량 조사방법 등
 피험자 선정/제외기준 등
 측정방법, 측정시기, 분석방법 등
 통계방법, 피험자 수, 피험자 수 산출근거 등
 기타사항(윤리적 고려, 보상방법 등)
위약 (placebo)
 시험물질의 기능성분이 포함되지 않은 것
 위약 대조군 설정이 권장됨
 제형, 크기, 색상, 무게 등이 모두 시험물질과 최대한 일치하
도록 함
고추장
고추장위약
청국장
청국장위약
피험자 모집
피험자 홍보
• 여러 매체이용 - 게시물, 인터넷, 신문, 방송 등
• 홍보내용은 반드시 IRB심사 통과 후 게재
모집 광고
인체적용시험
감기의 증상을 완화하는 OOOO의 효과를 연구하기 위한
인체적용시험에 참여할 피험자를 모집합니다.
감기를 앓은 후 2일 안에 방문하셔야 합니다.
18세 이상 참여가능
문의사항은 OOO 병원 (222) 222-2222 으로 연락바랍니다.
적절한 광고의 예
감기의 새로운 치료법!!
코감기를 앓는 기간은 반으로!!
단 7일 만에 1,000,000원을 벌 수 있는 기회!
인체적용시험 피험자 구함. 1-800-999-9999로 전화주세요.
부적절한 광고의 예
동의서 취득
 피험자의 자율성 존중

동의설명서의 주요 내용
- 인체적용시험에 대한 충분한 정보를 제공
- 인체적용시험을 이해하고 자발적으로 채택
- 인체적용시험 수행에 협조적으로 따른다는 것
동의서 취득 과정
 시험 과정 및 피해보상에 대한 자세한 설명
 질의 응답시간 필요
 자원자가 시험에 대해 제대로 이해하고 있는지 평가
동의서 예시
스크리닝
 동의서를 작성한 자원자를 대상으로 실시
 검사항목
- 신체검진, 문진
- 혈액 및 소변검사
- 심전도
- 설문지 및 기타 여러 검사
피험자 선정

스크리닝 검사 결과에 따라 피험자를 선정

계획서에 명기된 선정, 제외기준을 면밀히 검토
무작위 배정
 치료군 배정시 연구자의 의지가 개입되지 않도록 하기 위한
방법
 필요성
- 윤리적인 측면
- 연구결과의 내적 타당도 극대화
- 통계적 전제조건
이중눈가림법
 정보비뚤림을 감소시킴
- 특히 주관적인 요소가 강한 경우 (예, 진통효과 등)
본 연구 수행
 피험자 관찰 및 보고
- 바이오마커 측정, 이상반응
 피험자 유지 및 관리
증례기록서
 개개 피험자별로 계획서에서 규정한 정보를 기록하여
의뢰자에게 전달될 수 있도록 고안한 문서
 특징
- 정확
- 완결
- 읽기 쉽고
- 시기 적절한 기록
연구간호사들이 증례기록서를 작성하는 모습
증례기록서 작성 예시
모니터링
 의뢰자가 수행하는 품질관리기법
 목적
- 피험자의 권리와 복지를 보호
- 보고된 자료가 정확하고 완전하며 검증이 가능한지를 확인
- 인체적용시험이 계획서에 맞게 수행되는지를 확인
자료입력
 계획서에 사전에 기술된 방법에 따라 자료를 입력
 정확한 자료입력을 위해 2인 자료입력자가 독립적으로 자
료를 입력하는 방법 사용 (double entry)
 입력 완료 후 데이터베이스 잠금(DB locking) 실시
통계분석

입력된 자료를 바탕으로 통계학자가 수행

적절한 통계기법을 적용하여 분석
통계분석의 예시
Table 1. 인구학적 정보
Test group (n=30)
placebo group (n=30)
Total (n=60)
P-value*
Sex(M/F)
18/12
15/15
33/27
0.606†
Age(years)
44.90±12.49
46.23±10.05
45.6±11.3
0.650
Weight(kg)
67.60±11.18
68.33±11.59
68.0±11.3
0.804
Height(cm)
166.07±9.54
166.23±8.29
166.2±8.9
0.943
BMI(kg/m²)
24.43±2.57
24.50±2.80
24.5±2.7
0.924
Values are presented as mean ± SD
*Independent t-test
†Chi-square Test
보고서 작성
 계획서에서 사전에 기술된 연구목적에 대한 결과를 기본으
로 작성
 인체적용시험 결과의 분석, 해석 및 적절한 결과제시를 통
하여 최종적인 통계적 판단을 내림
 일반적으로 일관되고 정확하게 작성하기 위해 작성 지침에
따라 작성함
보고서 작성 예시
실제 보고서의 예시
문서 보관
 장기간 인체적용시험 관련 자료를 안전하게 보관
- 출입제한, 잠금장치가 설치된 수납공간
- 소화시설 : 열 & 연기감지기, 소화가스 자동 방출
- 자료의 전산화 및 백업설비
5. 안전성/기능성 평가
안전성 평가
 인체적용시험에 참여하여 한번 이상 시험물질을 제공받
은 피험자를 대상으로, 시험물질에 대한 이상반응, 심각
한 이상반응 및 검사실 검사에 대한 평가를 시행
 직접적인 임상적인 변화를 파악하는 항목으로써, 사망, 심근경색
증 발생, 질병 재발 여부 등
 간접적인 내용을 파악하는 항목으로써, 혈압의 변화, 혈청 콜레스
테롤을 비롯한 각종 혈액 검사치의 변화 및 심리학적 검사상의 변
화등
안전성 평가 - 이상반응
 인체적용시험 중 피험자에게 발생하는 바람직하지 않고
의도되지 않은 징후, 증상, 질병을 말하며, 해당 시험물질
과 반드시 인과관계를 가져야 하는 것은 아님
 이상반응은 가급적 MedDRA®의 preferred term (PT)으로 기록하여야 하며,
이것이 불가능할 경우 시험자가 관찰하거나, 피험자가 보고한 증상 및 증후에
대한 용어를 기록한다.
 시험 시작 전에 피험자에게 나타났던 증상 및 증후는 피험자의 증례기록서의
“질병/수술 기왕력”기록 양식에 기록한다.
 동의서 취득 후 발생한 이상반응은 시험물질과의 관련성과 관계없이
증례기록서의 이상반응 기록지에 기록한다.
 이상반응의 증상 및 증후, 발현 날짜 및 시간(가능한 경우), 중증도, 경과, 결과,
경증, 인과관계, 취해진 조치 등을 기재하여야 한다.
안전성 평가 – 관찰, 검사실 검사

인구학적 정보(피험자 성명, 성별, 연령 등), 병력 및 약물
투여력 조사, 신체검진(문진, 시진, 청진, 타진, 촉진 등),
활력증후(혈압, 맥박수 등), 검사실 검사(혈액학, 혈액화학,
면역혈청검사 등) 등을 통해 안전성 평가 수행함
 혈액학검사: CBC (WBC, RBC, Hemoglobin, Hematocrit 등)
 혈액화학검사: Total protein, Albumin, calcium, total bilirubin,
BUN, phosphorus, uric acid 등
 면역혈청검사: LP, hs-CRP, HBsAg 등
기능성 평가 – 바이오마커
 어떤 물질(식품성분)의 노출, 생리적 효과 또는 감수성을
평가하기 위해 사용되는 생물학적 체계에서 수행되는 측
정치
 신체의 건강한 상태와 병의 상태를 객관적, 정량적으로 측
정하기 위한 지표
 바이오마커는 세포에서부터 개체에 이르기까지 생물이 나타내는 반응을
측정하는 것이기 때문에 계절, 온도, 성별, 개체간의 차이 등 여러 요인들이
관여함을 알아야 한다.
 바이오마커는 비교적 간단하고, 빠른시간 내에 적은 비용으로 결과를 얻을 수
있는 것이 바람직하다.
 기능성평가를 위해 2~3가지 이상의 다양한 바이오마커를 사용하며 연관성이
큰 바이오마커로 측정한다.
기능성 평가 - 바이오마커
기능성 평가 - 바이오마커
기능성 평가 - 바이오마커
기능성 평가 - 바이오마커
기능성 평가 - 바이오마커
기능성 평가 - 바이오마커
기능성 평가 - 바이오마커