Transcript Management of Venous Thromboembolism

Ann Intern Med. 2007;146:211-222.
중앙대병원 흉부외과 조대윤
VTE incidence: 7/10000
Recurrence after 5 years -> 20%
(depends on risk factors)
Postthrombotic syndrome – life long
morbidity(limb pain and edema)
PE incidence(c/s DVT): 2.3/10000
Review the evidence on optimal
Tx of VTE
Summarize the evidence to
inform the guidelines by AAFP
and ACP
1. Is heparin or LMWH safer and more
efficacious for initial Tx of VTE?
2. Is OPD Tx of VTE safe and effective
(compared with inpatient Tx)?
3. Is LMWH cost-effective compared
with heparin?
4. Does thrombolysis reduce VTE
recurrences and incidence of
postthrombotic syndrome?
5. Does use of compression stockings
reduce the incidence of
postthrombotic syndrome?
6. Does vena cava filter alter the
incidence of PE and recurrent DVT?
7. What is the optimal duration of
therapy with vitamin K antagonists
for VTE?
8. Does evidence support use of LMWH
instead of vitamin K antagonist?
9. What is the best therapy for
pregnant women with VTE?
 English articles from 1950s to June
2006
Electronic search (Medline,
Micromedex, Cochrane controlled
trials register, Cochrane Database of
Systemic Reviews)
Two team members independently
reviewed 101 English articles (no single
case report, data in abstract form)
- 64 (16) systemic reviews and 148 (32)
primary studies
- additional 3 systemic reviews and 13
primary studies
- additional 515 abstracts -> 46
primary studies
 One reviewer abstract data -> another
investigator reviewed to verify accuracy.
 Summarized data and assessed the quality
 Two authors graded evidence according to SORT
(Level 1: good quality patient-oriented evidence,
Level 2: limited quality patient-oriented evidence,
Level 3: other evidence)
1994년 – 2003년 간행된 17 article을
review 함.
사용된 LMWH: enoxaparin, dalteparin,
nadroparin (Fraxiparin), tinzaparin,
reviparin, CY222
Enoxaparin (Clexane) 이 최초,
dalteparin이 두번째, tinzaparin이 최근
나온 약
(제한점) 같은 article들이 여러 review에 포함
되는 수도 있었음.
11개의 review에서는 DVT 재발을 위해서는
heparin이 LMWH보다 우월하다는 것을 보여주
지 못하였고, LMWH 치료군에서 heparin 치료
군보다 출혈이 적었음.
9개의 review에서는 3내지 6개월 추적 중에
LMWH 치료군에서 사망이 적었음.
4개의 review에서는 PE 환자 치료에 LMWH이
heparin 과 같이 효과적이었음.
DVT 치료에 unfractionated heparin 보
다 LMWH이 우월하며 특히 사망률과 출혈
위험의 감소.
PE 의 치료에 unfractionated heparin
보다 LMWH이 비슷하거나 우월한 효과를
보임.
Level 1 evidence
13 + 5 studies (6 randomized trials,
9 cohort studies)에서 VTE 치료로 집에
서 LMWH 치료군과 병원에서 heparin 치
료군을 비교함.
LMWH는 피하 주사 치료 후 항응고제 복
용.
Recurrent DVT: 0 – 9%
PE: rare
Major bleeding: 0 – 4%
추적 기간 중 환자 사망: 0 - 18%(각군간
차이는 미미하였음.)
Observational study에서 보면 더 병약
한 환자들이 입원치료를 더 많이 받는 것
으로 되어 있어 결과에 영향을 미칠 것으
로 보이나 실제는 동일한 결과를 나타냄.
10개중에 9개 study에서 입원 치료보다
외래로 치료하는 것이 비용이 절감되는 것
으로 나타남.
결론적으로 잘 선정되고 support service
가 잘 제공되는 상황에서는 DVT 치료를
집에서 LMWH로 하는 것이 입원 치료하는
것 만큼이나 safe함. (level 1 evidence)
VTE 치료에서 heparin 에 비해 LMWH
사용이 최소한 cost-saving하거나 혹은
cost-effective 함.
1 randomized trial and 14
observational studies
(1 trial) Catheter-directed
thrombolysis군에서 치료 6개월 후에 높
은 개통율과 낮은 정맥 역류를 보였음.
(14 observational studies)
thrombolysis가 된 정도가 장기 결과와
상관관계가 있는 것으로 나타났음. 즉 혈
전용해가 더 많이 된 경우에 더 높은 개통
율을 보임.
thrombolysis는 급성이 만성에 비해 잘
되고 iliofemoral DVT가
femoropopliteal DVT 보다 잘 됨.
건강상 quality of life를 조사한 study에
의하면 항응고제 내복약만 사용한 경우보
다 catheter-directed thrombolysis로
치료한 경우 16개월 후에 더 양호한 신체
기능과 더 적은 잔류 증상 및 건강상
distress 그리고 postthrombotic
syndrome을 보였음.
Thrombolysis로 치료한 경우 출혈은
Major: 0-13%, Minor: 0-25% 정도로
나타났고 venous registry에서는 사망한
1 ICH, 1 SDH의 보고도 있었음.
thrombolysis 결과를 더 명확하게 하기
위하여는 randomized trial들이 더 나타
나야 하겠지만 잘 선정된 환자들에게
catheter-directed thrombolysis는 효과
적일 수 있음. (level-2 evidence)
거의 5년 정도 관찰이 지속된 3 randomized
controlled trials이 사용 됨.
위 논문들이 postthrombotic syndrome 에 대
한 검사들에 대한 적법성은 제시하였으나 객관
적 진단 criteria는 없었는 점이 제한점임.
 Earliest 그리고 largest trial에서는 proximal DVT 발
생 1개월 내 custom made compression stocking을
시작하여 최소 2년을 신었으며 그 결과 5년 추적 관찰에
서 stocking군이 비 stocking군에 비해
postthrombotic syndrome 발생이 현저하게 낮았음.
 가장 최근 trial에서는 DVT 발생 1주 후부터 환자를 임
의로 compression stocking군과 비 compression
stocking군으로 선정하여 사용한 결과 2년 후에
compression stocking군에서 postthrombotic
syndrome 발생이 현저하게 낮았음.
 결론적으로 비싼 custom-fit이건 OTC 제품이건 간에
compression stocking이 postthrombotic syndrome
발생을 감소시키는 것으로 나타남.(level-1 evidence)

DVT 치료시 VC interruption 방법은 1970 대
초부터 PE을 방지하기 위해 사용.
1 randomized trial과 1 population-base
study가 있었음.
 Random trial에서는 proximal DVT가 있으면서 PE 있
던가 혹은 PE 발생 고 위험군에서 IVC filter 사용군과
filter 없이 heparin 후 vitamin K antagonist를 사용한
군을 비교.
12일 후에 filter 군에서 비 filter 군에 비해 PE 증상 유
무에 상관없이 전체적으로는 현저히 PE 발생이 적게 나
타남. 그러나 증상이 있는 PE의 발생은 감소하지 않았음.
8년 후에는 filter 군에서 비 filter 군에 비해 증상이 있
는 PE의 발생이 현저히 적게 나타났으나 DVT 발생은 더
많았고 사망률은 양군이 비슷했음. 그 당시에는 35%만
vitamin K anticoagulation을 하였고 요즘 같이 재발
위험있는 위험군에서 extended–duration
anticoagulation을 하지 않았음.
다른 study는 1991년 1월부터 1995년 12월
까지 filter를 설치하거나 설치하지 않았던 VTE
환자를 대상으로 한 population-based
observational study임.
VTE 재발에 대한 위험인자 조정 후에 filter 군과
비 filter 군 사이에 PE 발생에 대한 위험도는 비
슷했음. PE가 처음 발생하는 환자에서 filter 설
치는 DVT 위험이 2배가 됨. PE 재발되는 시간
도 filter 군과 비 filter 군 사이에 비슷하였음.
최근에는 여러 종류의 filter 가 사용 가능하여
항응고제 사용이 어려운 환자들이 사용할 수 있
으나, 현재까지는 유용성에 대한 자료가 충분하
지 않음.
결론적으로는 IVC filter가 PE 재발을 줄이는
데는 제한적으로 유용하나 사망률에는 영향을
미치지 않는 것으로 나타남. (level-2 evidence)
1995년 이후 발행된 article들로 VTE에 대한
객관적 방사선 자료가 있으면서 INR을 사용한
10개의 trial을 review 함.
항응고제 사용을 INR 2내지 3으로 사용한 경우
사용기간에 따라 즉 3개월 미만보다 extended
duration therapy인 12개월 이상으로 사용하면
사용기간에 따라 DVT 재발률이 단계적으로 줄
어듬.
출혈위험은 3개월 미만인 경우 0.4 (bleeding
episode/100 patient-years)에서 extended
duration therapy에서는 1.5로 증가함. 그러나
VTE 재발이나 출혈, 사망과 같은 adverse
event의 총합은 사용기간이 길수록 감소.
 Calf vein DVT를 대상으로 한 study에서는 VTE 재발이
vitamin K antagonist 를 6개월(1.9 VTE/100
patient-year)이나 12개월 (3.5 VTE/100 patientyear) 치료한 환자들 사이에 차이가 없었음.
 VTE 재발이 된 환자만을 대상으로 한 study에서는 6개
월 치료 후 종료한 경우 보다 (5.2 VTE/100 patientyear) 는 extended-duration conventional intensity
therapy (0.7 VTE/100 patient-year) 한 경우가 재발
이 적었으나 이 경우 major bleeding의 발생은 많았음.
 Provoked VTE 환자에서 치료 기간을 검사한 study에
서만 1개월 치료군과 3개월 치료군 사이에 재발과 출혈
발생이 비슷하게 나타났음.
결론적으로
Extended-duration conventional intensity
anticoagulation이 unprovoked VTE 혹은 재
발성 VTE인 경우 최상의 치료 방법일 수 있음.
(level-1 evidence)
provoked VTE 환자에서는 3 개월의 항응고제
사용만으로 치료로 충분하다는 것이 level-2
evidence임.
10 randomized trial and 1
prospective cohort study
1 trial은 정상 serum creatinine을 가진
암 환자들을 dalteparin이나 warfarin으
로 6개월 치료한 경우를 조사하였는데 전
체적으로는 재발율은 높게 나타났으나
warfarin군에 비해 LMWH 군에서 재발이
적었고 출혈은 2 군간에 별 차이가 없었음.
다른 trial은 75세 이상 100명의 환자를 대상으
로 enoxaparin이나acenocoumarol을 3개월,
혹은 DVT 병력이 있는 경우는 6개월 치료하고
1년간 증상의 재발을 조사하였음. 재발은
enoxaparin 군에서 7명, acenocoumarol 군에
서 5명, 출혈은 acenocoumarol 군에서 2명이
나타났음.
다른 trial들도 비슷한 design으로 진행되었고
두 군사이에 VTE 재발율이 비슷하게 나타났고,
출혈율은 LMWH군이 낮거나 두 군이 비슷하게
나타났음.
Cohort study에서는 DVT 후 3개월 치료 받거
나 PE 후 6개월 치료받은 환자들을 대상으로
dalteparin으로 치료받은 군과 초기에
dalteparin 후 warfarin으로 치료받은 군을 비
교하였음. 두 군은 기본적 risk factor 들이 차이
가 있었으나 LMWH 군에서 출혈 위험이 높았음.
VTE 재발은 dalteparin 군이 2.2%, warfarin
군이 2.0%였음. 출혈은 dalteparin 군에서 3명,
warfarin 군에서 2명인 나타났고, LMWH 군에
서만 4례의 척추 골절이 나타나 저자들은
LMWH 장기 요법이 안전하고 효과적인 방법이
라고 결론지었음.
이와 같은 결과들은 잘 선정된 환자들에서는 항
응고제 내복약보다는 LMWH 사용을 지지함.
LMWH는 INR 조절이 힘든 환자인 경우 유용하
며 암환자인 경우는 항응고제 내복약보다 치료
효과가 같거나 더 효과적임.
가장 최근 trial은 tinzaparin 사용으로 비용 절
감되는 것을 보였으나 6개월간 dalteparin을 사
용한 군을 6개월 warfarin을 사용한 군과 costeffectiveness를 비교한 논문에서는 LMWH이
더 비싼것으로 나타났음. LMWH는 하루 약값이
18불 이하인 경우에 cost-effective 할 수 있음.
(level-1 evidence)
 임산부는 비임신 여자에 비해 VTE 위험도가 5배 증가하
여 1000명당 0.5 - 3명 정도의 위험도가 있음.
 1985년부터 2003년 사이에 발행된 14 observational
study 들을 review. 대부분은 LMWH을 사용한 산모에
대한 조사였고 3개는 vena cava interruption에 대한
안전도를 조사함.
임신중인 급성 DVT 환자에서 IVC filter 유용성
에 대한 조사에서는 18명에서 filter를 설치하여
평균 78개월을 추적하였는데 분만일 가까이에
filter를 설치한 7명중 3명에서 DVT가 커졌으나
PE, 출혈, 태아 사망은 없었음.
Heparin을 단독 혹은 filter와 heparin을 같이
사용한 경우를 조사한 study에서는 filter 없이
heparin만 사용한 경우 PE와 출혈이 나타났음.
LMWH이 나타나기 이전 Heparin을 사용하여
산모들이 별일없이 잘 경과한 것을 보고한 논문
들이 있음.
200명이 안 되는 임산부의 DVT나 PE 치
료에 LMWH를 사용한 조사에서는 IVC
filter 사용을 지지할 수 있는 강력한
evidence는 제대로 보여주지를 못하여 있
음. (level-3 evidence)
DVT의 치료로는 LMWH이 unfractionated
heparin 보다 우수하며, PE의 치료에는 LMWH
이 unfractionated heparin보다 우수하거나 같
은 효과를 나타냄.
VTE를 치료시 환자 선정을 잘하고 적절한
service가 제공되는 경우에는 외래로 치료하는
것이 안전하고 효과적일 수 있음.
VTE 치료에 LMWH를 사용하는 것이
unfractionated heparin을 사용하는 것 보다
비용절감 내지는 비용적인 면에서 효과적임.
강력한 evidence는 없지만 잘 선정된 환자에서
는 catheter-directed thrombolysis가 효과적
임.
compression stocking의 조기 사용은
postthrombotic syndrome을 줄이는 것으로
나타남.
evidence가 제한적이지만 PE 예방에는IVC
filter가 어느 정도에서만 효과적일 수 있음.
위험인자들이 일과성인 경우 VTE 치료에 3개월
이상의 치료가 도움이 안 되는 것으로 나타났으
나, unprovoked VTE 환자의 치료에는
extended-duration conventional-intensity
oral anticoagulation가 최선일 수 있음.
High-quality randomized trial들은 항응고제
내복약보다 LMWH의 사용을 지지하는데 특히
암환자에서는 더 그러함.
임신중 VTE 치료의 기준에 대한 evidence는 별
로 없음.
Thanks for
your attention.