Transcript 사람을 대상으로 한 연구에서 태아에 대한 위험이 없는 것으로 알려진

Plasma Level of Teratogenic Drug
FDA category
•
임신 중 약물의 위험도
약물에 노출된 시기가 매우 중요하지만 또한 약물마다 태아에게 미치는 영향도 제 각각일
것이다. 미국 식약청(FDA)에서는 약물을 임신 중에 사용할 경우 그 득과 실을 비교하여 A,
B, C, D, X 의 5등급으로 분류하고 있다.
•
A 등급 :
사람을 대상으로 한 연구에서 태아에 대한 위험이 없는 것으로 알려진 가장 안전한 약물들
이며 일반적인 종합비타민이나 산모용 비타민이 여기에 해당된다
•
B 등급 :
동물을 대상으로 한 연구에서 위험성이 없는 것으로 판단되나 인간을 대상으로 한 연구가
결여된 경우로 동물이나 인간에게 유의한 위험이 없는 약물들, 예로 페니실린이나 인슐린,
타이레놀 등이 여기에 해당된다.
•
C 등급 :
동물이나 사람에게서 적절한 연구가 되어 있지 않거나, 혹은 동물실험에서 태아에 해로운
영향을 다소 끼치기는 하지만 사람에게서 적절한 자료를 얻을 수 없는 약물들이 여기에 포
함되며 대다수의 약물이 여기에 포함된다.
FDA category
•
D 등급 :
태아에 대한 위험의 증거가 있으나 약물을 사용하여 얻을 수 있는 이득이 태아에 대한
위험보다 크다고 판단되는 약물들이다. 항암제와 간질환자에게 사용하는 항경련제 등
이 여기에 해당된다. 가령 간질여성에서 가장 흔히 사용되는 페니토인(pheytoin)이라
는 약물은 임신 전 기간에 걸쳐 지속적으로 사용되어지는데, 비록 이 약물이 ‘페니토인
증후군’이라는 두개안면이상, 사지이상, 지능저하 등의 기형을 일으킬 수 있다고 하더
라도 확률상의 문제일 뿐, 반드시 나타나는 것이 아니며, 임신 중의 받는 그 잇점이 더
크기 때문이다.
•
X 등급 :
명백한 기형의 위험성이 증명되었고, 그 위험성이 이득보다 현저한 약물들로 임신 중
에 절대 사용하지 말아야 하는 약물들이다. 여드름치료제인 이소트레티노인
(isotretinoin)이라는 약물은 임신 중 중추신경계, 안면, 심혈관계의 기형을 만드는 대
표적인 X 등급의 약물이다. 또한 과거 경구 피임약이 이 등급에 해당되어 인공유산의
근거가 되었으나 연이은 연구에서 태아에 대한 위험성이 입증되지 못하여 1995년 이
후 FDA 분류 상 X 등급에서 제외되었다.
Valproic acid
• Clinical use
– Anticonvulsant(항경련)
• Pharmacokinetic data
– Half life: 9-16 hours
– Metabolism: hepatic
• Pregnancy Category: D
Carbamazepine
• Clinical use
– Anticonvulsant(항경련)
• Pharmacokinetic data
– Half life: 25-65 hours
– Metabolism: hepatic
• Pregnancy Category: C
Phenytoin
• Clinical use
– Antiepileptic(간질)
• Pharmacokinetic data
– Half life: 6-24 hours
– Metabolism: hepatic
• Pregnancy Category: D
Isotretinoin
• Clinical use
– Acne(여드름)
• Pharmacokinetic data
– Half life: 10-20 hours
– Metabolism: hepatic
• Pregnancy Category: X
Acitretin
• Clinical use
– psoriasis(건선)
• Pharmacokinetic data
– Half life: 49 hours
– Metabolism: hepatic
• Pregnancy Category: X
(Women must avoid becoming pregnant for at
least 3 years after discontinuing acitretin)
Chemical structures of acitretin and
etretinate and their major metabolites
metabolic pathway for the ethyl
esterification of acitretin in humans
Plasma concentrations of acitretin and cis-acitretin after single
and multiple oral doses to healthy volunteers.
Important pharmacokinetic parameters of
acitretin and etretinate
Plasma concentrations of etretinate and acitretin in
healthy volunteers after a single oral dose of 100 mg with
simultaneous consumption of ethanol
Pregnancy
Chemical name
Cat.
Endogenous
level in
blood (ng/ml)
Half life
(hours)
LC/MS
detection
LLOQ (ng/ml)
Carbamazepin
e
C
ⅹ
25-65
ᄋ
0.72
Phenytoin
D
ⅹ
6-24
ᄋ
101
Valproic acid
D
< 500
9-16
ᄋ
500
Acitretin
X
ⅹ
49
ᄋ
1
Isotretinoin
X
1.6
10-20
ᄋ
1
Isotretinoin
• Isotretinoin은 비타민 A의 대사체로 정확
한 작용기전은 알려져 있지 않음.
• 피지선 크기를 줄이고 피지선 분비를 감소
시키는 작용이 있어 여드름 치료제로 사용
됨.
Sample preparation
Plasma 200ul + MeOH 200ul+ Acetic acid 20ul
(Include IS)
Vortex
Chloroform 500ul
Vortex
Centrifuge for 1min
Upper solution transfer (400ul)
Dty for 15min
Reconstitution (MeOH 100ul)
MS analysis
MS analysis
• Column
– C18 reverse phase column
• Mobile phase
– 5mM Ammonium acetate MeOH/MTBE(50:50)
– Flow rate: 0.05ml/min
• Detection
– Negative ion
– MRM (Multiple Reaction Monitoring)
(299->255)
• 농도에 따른 시료분석
10 ng/mg
Endogenous level in plasma
• 13-cis retinoic acid
• 9-cis retinoic acid
• All-trans retinoic acid
5 ng/mg
2.5 ng/mg
Blank
Male (66세) Plasma
Structure of Retinoic acid
Isotretinoin
Isotretinoin 질량 분석
정상군
1st test
Case 3
2nd test
Intensity. cps
Case 2
Intensity. cps
Case 1
김은화
Time. min
Time. min
Isotretinoin 농도 비교
30
농도 ( n g /ml)
2525
농도 (ng/ml)
2020
1515
1010
Mean + 2SD
Mean + 1SD
5 5
Mean – 1SD
Mean - 2SD
(정상 대조군 기준)
0 0
1
2
정상군
3
1
2
대상자
결론
• Isotretinoin 마지막 노출시기 : 수정되기 6일전
• Isotretinoin의 반감기는 대략 12시간으로 알려
져 있어 복용 중단 시 3일 이후 체내에서 정상인
수준으로 존재.
• 수정 전 노출 시 기형 위험률 증가되지 않음.