Transcript 암세포의 저항
Anticancer Drugs 항암제 Terminology • Cancer & Tumor • Transformation (cell & drugs transformation) • Neoplastic • Leukemia, carcinoma, sarcoma • Mutagen(-enesis) & Carcinogen(-enesis) • Benign & Malignant • Acute & chronic • Crosslingking & Intercalating • Cell cycle & G, M, S phase • Alkylating agents, alkaloid, antibiotic anticancer drugs • Antimetabolites of Nucleic acid syntheses • Regimen & Combination therapy • Immuno-modulation & Immuno-stimulation • Nucleic acid bases: purines and pyrimidines • Suppression • Leukemia (White blood cells) • Carcinoma (Epithelial tissue) • Sarcoma (Connective tissue) • Cardiomyopathy • Intercalation • Metastasis Cellular Transformation Normal cells 정상세포 Neoplastic (cancer) cells 암세포 Carcinogenesis Carcinogens: 발암인자 • 물리적: 방사선, 자외선 등 • 화학적: 발암화학물질 • 생물적: 발암 바이러스 인체는 발암인자에 항상 노출된 상태!!! 발암: Carcinogenesis 1. Muti-cellular organisms 에 발생 (식물도 가능) 2. Cellular Transformation 진행 • 발암인자 (Carcinogens) 에 의하여 • Mutagenesis (변이원성: 돌연변이) 가 필수 • DNA (유전자) 수준의 변화 • 세포의 DNA 손상복구 (Repair) 시스템의 결손 • 암세포로 전환 암세포 (Neoplastic Cells) 특징 1. 세포분열: 계속적 진행 - continuous replication (분열속도가 정상세포에 비하여 반드시 빠른 것은 아님) 2. Contact Inhibition 능력상실 3. 정상세포와 특이하게 다른 생화학적 대사 과정을 아직까지 발견 못함 4. 전이 (Metastasis) 가 발생 (암세포의 이동) 5. 정상조직에 기계적 손상 발생세포 • Leukemia • Carcinoma • Sarcoma 발생부위/장기 • Stomach Cancer • Brain Cancer • Hepatoma 발견자/명명 Wilm’s tumor Euwing’s tumor Cancer Therapy: 암 치료요법 1. Surgery (외과적) • 암조직의 물리적 제거 2. Radiation (방사선 조사) • 암세포 사멸 3. Chemotherapy (항암약물요법) • 암세포 분열을 억제 • 면역력 증강 • 위의 3 가지 치료법을 병행 Cancer Chemotherapy: 항암 약물 치료 • 암세포 분열 억제 약물 암세포가 정상세포의 생화학적 대사과정과 유사하여 차이점을 아직 발견 못함 : 면역방어 기능 작동이 안됨 정상세포에도 영향: 많은 부작용 발생 항암제 투여 시 암세포는 빠른 저항성 생성 재발 (Recurrence) 시 항암 치료의 제한 초래 • 단회 투여 시 최대의 효과 목표 (100% 암세포 사멸) 암 종류에 따라 최대의 효능을 발휘할 수 있는 항암치료법 발전 (Chemotherapy Regimens) 항암제 병용투여:Combination Therapy 문제 예시: 급성백혈병 환자에 항암요법을 실시 • 통상 1012 백혈병 암세포가 존재 시 증상이 발현된다. • 이때 항암요법을 실시하여 99.9999999% 암세포를 박멸 하였다면? 아직도 남아있는 암세포 숫자는? •잔존하는 암세포가 Recur 가 될 확률이 높고 •한편 이들은 위의 항암제에 저항을 갖을 확률도 높다 • 2 차 항암요법 시에는 타 항암제를 투여하여야 할 것임. 항암제의 기전 • 세포분열 과정의 필수인 DNA 합성을 억제 • DNA 손상 복구 (Repair) 억제 작용으로 • 암세포 분열 억제 사멸(killing) 을 일으킴 DNA 손상 (Damage)를 일으키는 기전 • 항암제가 DNA에 Crosslinking: double helix strand 분리억제 • DNA bases (purines & pyrimidines)에 alkylation: DNA repair 억제 • DNA bases 와 유사한 화학구조의 항암제가 bases 처럼 작용 DNA 또는 RNA 에 도입되어 DNA, RNA 기능을 못하게 함 항대사제 (antimetabolites) 로 작용하여 DNA, RNA 합성경로 중의 중간체 합성 효소를 Inhibition 하여 생합성 억제: 생합성 과정 중에 rate-limiting step 중간체를 만드는 효소 (allosteric /feeback enzymes 를 억제하여야 효율적으로 DNA/RNA 생합성을 억제함. 항암제가 double helix strands 의 base 와 base 중간에 끼여 들어서(intercalating) DNA 고유 기능을 억제 Eukaryotic Cell Cell Cycle 26S Proteasome G1/S Transition G2/M Transition Control Mechanism of Cell Cycle (ubiquitin)- 26S Proteasome Pathway 항암 작용 vs Time of Cell Division •Cell cycle-specific anticancer agents •Cell cycle-nonspecific agents G2 Cell cycle • M: Mitosis 소요시간 • S: DNA synthesis 소요시간 • G: Gap 1 & 2 (S 와 M phase 사이 • G0: 분열을 하지 않고 있는 상태 M S G1 동종 세포 집단의 각각의 세포는 Cell cycle의 각각의 phase에 분포되어 Cycle을 돌아간다. 예를 들면, S-phase; 50%, M-phase; 10% G1; 20%, G2; 20% 등의 분포를 갖는다. G0 (대사길항제: 주로 핵산대사길항) 주로 pro-drug 형 항암제 중 Cell cycle-specific agents 는 • 각각의 Phase 에서 항암작용을 발현 • 예를 들면 S-phase specific agent인 cytrabin (arabinosyl cytosine) 은 DNA 합성효소 (DNA synthetase 또는 DNA dependant DNA polymerase)를 경쟁적으로 억제하는 바 DNA 합성 시기에서 효능을 발현함으로 투여 시 half-life time 농도에서 S-phase 에 있는 50% 암세포에 최대의 항암작용을 발현하게 된다. 즉 G~M phase 에 있는 암세포는 영향을 안받음. 이러한 Cell cycle 특성 때문에 Cytrabin + M phase 작용 항암제와 + cell cycle-nonspecific agents (alkylating agents; 예,cyclophosphamide 를 병용투여 (combination therapy) 하여 항암작용을 높인다. • Combination therapy는 임상적으로 얻은 최적의 regimen 임. • 일회 투여로 가능한한 모든 암세포를 killing 목적 • 또한 항암제의 부작용을 낮추기 위하여 각각의 항암제 복용량을 줄이면서도 최대의 효과를 발현할 목적이다. 암세포의 저항(resistance) 과 재발(recurrence) • 항암제에 대한 암세포의 저항은 다양하다. ① 항암제 흡수를 저하 시키도록 변신(저항) ② DNA 손상복구 효소 생산 증강 ③ target enzymes 인 feedback 효소의 입체구조를 변화시켜 생체 정상 대사물은 효소 작용을 받으나 암세포는 더 이상 binding 못하게 하여 항대사작용(길항작용) 저하 시킴(antimetabolite 형 항암제의 경우) ④ 대부분 핵산합성 길항제(antimetabolites)는 암세포 에 들어온 후에 생체 내 효소에 의하여 항암작용을 발현하는 “활성화” 형태가 된다. (예, kinase 에 의해 인산이 한 개 붙어야 항암작용을 발현함. 저항에 의해 Kinase 생산을 줄여서 “활성화” 형을 적게 만듬. 길항제 (prodrug 형태; 비활성) kinase 활성화 형태 ⑤ 항암제를 불활성화 시키는 효소의 생산 증가 ***병용투여 시 어느 한 개의 항암제에 저항을 나타내면서 제 2의 항암제에도 동시에 저항(cross-resistance)를 나타내는 경우도 있다. Non-specific Anticancer agents 항암제로 사용된느Alkylating agent는 자체가 발암작용 을 발현하는 경우도 있다. S-phase/G1 Pro-drug 형 S-phase 항암제 항상제 Adriamycin Vinca alkaloid • 5-FU; (Fluorouracil): S-phase/G1, • Bleomycin; G2/M phase; intercalation into DNA strand, free radical libration DNA damage • Various hormones: estrogen (counter acts testosteron: prostate cancer), Tamoxifen (estrogen receptor antagoinst; prevents endogenous estrogen; breast cancer) • Immune mediators; Interferon (enhance activity of cytotoxic T, natural killer cells, marcrophage) • Immune stimulation; BCG (bladder cancer) Side-effects of Anticancer agents • Bone marrow suppresion • Nausea, Vomitting, Diarrhea • Ulcer, Fever, Hair falling, etc Neoplastic cells Normal cells 1/10,000