Transcript Document 7900381

HAART
Високо ативна
антиретровирусна
терапия –
принципи и
развитие
Какво е СПИН?



СПИН (Синдром на Придобита Имунна
Недостатъчност; AIDS, SIDA) е инфекциозен
синдром, който се проявява с намалена
резистентност към условно патогенните
микроорганизми, неврологични прояви и
повишена склонност към възникване на някои
тумори.
Причинява се от вируса на HIV, изолиран от кръв,
семенна течност, вагинален секрет, урина, слюнка,
сълзи, майчино мляко у ХИВ “+” лица.
Предава се основно по полов и кръвен път.
Характеристика и заразяване с
вируса на ХИВ


HIV вирусът е РНК вирус от
семейство Retroviridae.
Ензими, произвеждани от
вируса на ХИВ:



Обратна транскриптаза –
трансформира вирусната РНК в
провирусна ДНК, интегрираща
се в клетъчния геном
Протеаза – образува
протеините, свързващи CD4
рецепторите (gp120 и gp41).
Таргетни структури на вируса
са CD4 рецепторите на CD4+
клетки като T-хелпери,
моноцити и макрофаги; CD4–
клетки – в ЦНС.
HAART – Борба със СПИН



HAART – Highly Active AntiRetroviral Therapy
(ВААРТ – Високо Активна АнтиРетровирусна
Терапия) е режим на лечение, препоръчван от
водещи експерти по ХИВ за агресивно потискане
на репликацията на вируса и забавяне развитието
му.
Наложил се след неуспехите на монотерапиите.
ВААРТ е комбинация от 3 или повече различни
лекарства (основно блокиращи ензимите), като
напр.:


2 нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза +
1 протеазен инхибитор
2 нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза +
1 ненуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза
Класификация на лекарствата,
използвани при HAART
Нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза
(NRTIs)
I.
•
Zidovudine (Retrovir®) – първият одобрен (1987г.), Emtricitabine
(Emtriva®), Lamivudine (Epivir®), Didanosine (Videx®), Stavudine
(Zerit®), Abacavir (Ziagen®).
Ненуклеозидни инхибитори на обратната
транскриптаза (NNRTIs) – от 1997г.
II.
•
Nevirapine, Delavirdine (Rescriptor®), Efavirenz (Sustival®).
Протеазни инхибитори (PIs) – от 1995г.
III.
•
Ritonavir, Darunavir, Tipranavir, Fosemprenavir, Atazanavir, Indinavir,
Saquinavir, Nelfinavir (Viracept®), Amprenavir.
Фузионни инхибитори
IV.
•
Enfuvirtide (Fuzeon®).
Обща схема на действие на
инхибиторите
Нуклеозидните и ненуклеозидните
инхибитори на обратната
транскриптаза действат веднага след
навлизане на ХИВ в клетката върху:
1)
2)
3)
4)
обратната транскриптаза =>
интегриране в клетъчния геном и
синтез на вирусни – дълги
протеинни вериги –
нуклеозидните и
ненуклеозидните инхибитори
блокират процеса на
интеграцията;
протеазата “нарязва” дългите
вериги на къси вериги, които са
активни и образуват копия на
ХИВ, способни да инфектират
други клетки;
действие на протеазен инхибитор
– инхибиране “нарязването” на
веригите =>
5)
празни копия на ХИВ, които не могат да
инфектират други клетки на
макроорганизма.
Нуклеозидни инхибитори на
обратната транскриптаза






Повлияват HIV-1, HIV-2 и др. вируси.
Те са структурни аналози на нуклеозидите,
например didanosine – на аденозин и др.
Предлекарства, които се фосфорилират от кинази
до 5’-трифосфат.
Добра резорбция, излъчване с урината.
Не взаимодействат с чернодробните CYP ензими
=> нямат значими лекарствени взаимодействия.
При монотерапия бързо се поражда резистентност
на вируса към тези лекарствени препарати =>
комбинирана терапия.
Нуклеозидни инхибитори на
обратната транскриптаза - НЛР



Фетален синдром на лактатна ацидоза (не
повлияват α-ДНК полимеразата, а γ-ДНК
полимеразата в митохондриите => натрупване на
лактат) и тежка хепатомегалия със стеатоза
(Emitricitabine и lamivudine НЕ предизвикват
лактатана ацидоза!!!);
Анемия, гранулоцитопения, панкреатит,
миопатия;
При употреба на didanosine, stavudine, zalcitabine
=> периферна невропатия.
Ненуклеозидни инхибитори на
обратната транскриптаза




Не са аналози на нуклеозиди.
Не проявяват ефект спрямо HIV-2.
Не повлияват ДНК полимеразите.
Характерни лекарствени взаимодействия поради:
•
•

индукция (nevirapine),
инхибиция (delavirdine)
на някои чернодробни CYP ензими.
НЛР – обриви (вкл. Stevens-Johnson syndrome);
хепатотоксичност (nevirapine > efavirenz >
delaviridine); замаяност, обърканост, лесна
уморяемост; efavirenz – тератогенност (у
бременни) и нервно-психични нарушения
(отшумяват обикновено).
Протеазни инхибитори (ПИ)
Пептидоподобни вещества, свързват обратимо и блокират
вирусната протеаза.
 Добра орална резорбция, излъчване предимно с жлъчката.
 Ензимни инхибитори са на някои чернодробни CYP
ензими => различни лекарствени взаимодействия.
NB! Да се избягват едновременни приложения с:

•
•
•
•

Viagra®, midazolam, triazolam, propafenone, lovastatin, ерго алкалоиди,
чиито ефекти се засилват от ПИ;
clarythromycin, itraconazole и ketoconazole плазмената концентрация на
ПИ;
ензимните индуктори (phenytoin, rifampicin, phenobarbital)
плазмената концентрация на ПИ;
ritonavir е най-мощен от ПИ и повишава плазмената концентрация на
останалите.
При монотерапия – резистентност на вируса спрямо
лекарствения препарат => комбинирана терапия най-често
със zidovudine, didanosine и stavudine.
Протеазни инхибитори - НЛР




Стомашно-чревни нарушения – гадене,
повръщане, анорексия, диария;
Метаболитни нарушения –
хиперлипидемия, хипергликемия,
инсулинова резистентност, липодистрофия;
Повишен риск от кървене при хемофилици;
Indinavir предизвиква характерни НЛР като
кристалурия и нефролитиаза.
Фузионни инхибитори




Предотвратяват навлизането на вируса в
клетката – свързването с CD4 рецепторите,
сливането на мембраните на вируса и
клетката-гостоприемник.
Enfuviritide е показен у пациенти,
резистентни към другите препарати.
Не е ензимен инхибитор на CYP450.
НЛР – локални (болка, еритема), прояви на
свръхчувствителност и повишен риск от
развитие на пневмония.
Причини за неуспехите в
терапиите на HIV синдрома


Получаване на резистентни форми на
вируса – вирусните ензими бързо мутират
при употреба на даден лекарствен препарат
в монотерапия.
ХИВ атакува и β-лимфоцитите (“клетките
на паметта”), т.е. дори при максимално
“изчистване” на организма от ХИВ, след
спиране на дадената терапия, вирусът може
отново да се появи, ако се е съхранил в βлимфоцитите.
Неуспехи на HAART и тенденции
за преодоляването им



Високи дневни дози (ДД),
които трябва да приемат
пациентите – над 50
таблетки (капсули) на ден –
висока дневна доза.
Тежки странични ефекти.
Разработени са методи за
облекчаване на режима на
лечение, при което се
намалява броят на
таблетките (капсулите), но
не и страничните ефекти.
Лекарствен
препарат
Epivir®
Retrovir®
Videx® &
Videx® EC
Rescriptor®
Sustival®
Zerit® &
Zerit® XR
Viracept®
Преди
Сега
(ДД)
(ДД)
2
6
4
1
2
1
12
3
2
6
1
1
10
4
В заключение...
Някои фармацевтични
компании започват съвместна
работа, за да комбинират
своите лекарствени препарати
в по-удобни и малобройни
лекарствени форми. Все още
не е ясно кога ще бъде на
разпложение тази комбинация
от фиксирани дози.
Дотогава най-ефикасната
терапия срещу вируса на
СПИН остава HAART.