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ANTIHISTAMÍNICOS H1
Ph.D. Randolph Alonso
Antihistamínicos
•Son fármacos que se usan para
contrarrestar o bloquear los efectos
causados en el organismo por la
liberación de histamina.
Antihistamínicos tipo H1.
• Efectos de los antihistamínicos tipo H1.
•
1.-Acción antihistamínica.-inhiben los efectos de la histamina.
• 2.-Efectos sobre el SNC.
•
Depresor.
•
Algunos son eficaces para prevenir mareos (pero no son útiles
si el mareo ya esta presente).
• 3. Acción anticolinérgica
• Los derivados de etanolamina y etilendiamina pueden antagonizar a
la acetilcolina en los nervios periféricos, es decir producen efectos
semejantes a los de la atropina.
Efectos de los antihistamínicos tipo H1.
• 4.-Acción antiadrenérgica.
•
Los derivados de la fenotiacina ejercen
ligero efecto de bloqueo de los receptores
alfa adrenérgicos.
Efectos de los antihistamínicos tipo H1.
• 5.-Acción anestésica local.
•
La difenhidramina y la prometacina
principalmente, pero en realidad la
mayoría de los antihistamínicos pueden
producir anestesia local debido a que
bloquean los canales del Na en la célula.
Efectos de los antihistamínicos tipo H1.
•
6.-Acción antiserotoninérgica.
Algunos antihistamínicos, por ejemplo la
ciproheptidina pueden bloquear a los
receptores de la serotonina.
Antihistamínicos
•
•
•
•
La histamina es una amina primaria
derivada del imidazol.
La mayor fuente de histamina en el
cuerpo humano son los mastocitos.
Esta se almacena en forma inactiva
dentro de los gránulos basófilos de los
mastocitos tisulares y leucocitos
circulantes.
Tautómeros de la Histamina
El mono y el dicatión son considerados formas biológicamente activas, la especie
no protonada, es la que atraviesa las membranas.
4-Cloroimidazol, tiazole, 1,2,4-triazol y
piridina análogos agonista de la
histamina.
Monocatión alílico es suficiente para
actividad agonista.
Grupo-Me en posición alfa reduce el
tautomerismo, aumenta la selectividad por el
receptor H3
Conformación Gauche, o
eclipsada, inducido por el
grupo α-metil → H3.
Conformación anti o trans →
H1 y H2
La Histamina se sintetiza en el aparato
de Golgi en las células mastocitos y
basófilos
por
descarboxilación
enzimática.
Alergeno - Antígeno → IgE (interviene
en el proceso de hipersensibilidad) →
FcRI receptor ( superficie de la célula
Mastocito) → dimerización IgE-Fc
(alergeno) → exocitosis de granulositos
(histamina y citoquinas).
• Tipos de receptores
histamínicos
Receptores H1
•Están en el músculo
liso bronquial,
gastrointestinal y en el
cerebro.
Receptores H2
•Presentes en la
mucosa gástrica, útero
y cerebro.
•Aumentan también la
permeabilidad vascular
y estimulan la secreción
ácida gástrica.
Receptores H3
•Están en el cerebro y en el músculo liso bronquial.
Son responsables de vasodilatación cerebral y
podrían estar implicados en un sistema de
retroalimentación o feedback negativo, por el cual la
histamina inhibe su propia síntesis y liberación
desde las terminaciones nerviosas
QUÍMICA DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS
•
Los antihistamínicos típicos poseen una
cadena lateral de etilamina (similar a la de
la propia histamina) unida a uno o más
grupos cíclicos.
H
N
N
H2N
Clasificación ANTIHISTAMÍNICOS H1
• 1ª GENERACIÓN
• 2ª GENERACIÓN
• Seguimos la próxima Clase
• Recuerden que este tema requiere 10
horas de estudio independiente
• Las horas de consulta son los Jueves de
9:00 a 10:00 am.
1ª GENERACIÓN O SEDATIVOS
•DIFENHIDRAMINA
CH3
N
O
•DIMENHIDRINATO
•CLORFENIRAMINA
•HIDROXICINA
•PROMETAZINA
•KETOTIFENO
CH3
Características Estructurales
•
Las características estructurales de los
antagonistas de receptores H1 se han
empleado históricamente para clasificarlos
en seis grupos químicos:
»
»
»
»
»
»
etilendiaminas
etanolaminas
alquilaminas
fenotiazinas
piperazinas
piperidinas
Etilendiaminas primera
generación H1.
Sedante a nivel del SNC
Etanolaminas o aminoalquiléter → difenhidramina,
vida ½ , Efecto anticolinérgico → taquicardia
Sedante a nivel del SNC → sueño
Actividad antihistamínica del esteroisómero de clemastina
Actividad antihistamínica del esteroisómero de clemastina
RR>SS >R,S > S,R enantiómeros
Alcanos y alquenos antihistamínicos
ampliamente utilizados →
Piperazinas
Piperazinas están relacionadas con etilenediaminas y las etanolaminas benziléter
→ Vértigo, mareos, supresión de las nauseas y vómitos.
Ciclizina y meclizina → Efecto Teratogénico ratones, en humano ()
Hidroxizina ansiedad y estrés emocional, Metabolito ácido Cetirizina II Generación,
Sedante a nivel del SNC
Antihistamínicos tricíclicos
Fenotiazina cadena lateral 2 átomo C máximo, 3 o
mas átomos de C efecto antipsicótico
Antihistamínicos tricíclicos
Nuevos Antagonistas
•
Varios de los nuevos antagonistas de los
receptores H1 son piperidinas o al menos
poseen anillos piperidínicos
Antihistamínicos
•
Los antihistamínicos de primera
generación contienen anillos aromáticos y
sustituyentes alquil que los hacen lipofílicos,
lo que explica su capacidad para cruzar la
barrera hematoencefálica (BHE)
CH3
N
O
CH3
Difenilhidramina
Antihistamínicos
•
Esto ha intentado evitarse suprimiendo o
añadiendo radicales en la estructura
molecular. Así, terfenadina precisa su
estructura t-butil-fenilbutanol para no cruzar
la BHE.
H3C
CH3
H3C
HO
N
Terfenadina
OH
Antihistamínicos
•
El grupo etilamina, común a los
antihistamínicos, también es compartido
por muchos anticolinérgicos y bloqueantes
adrenérgicos, por lo que estos
compuestos tienen efectos
antidopaminérgicos, antiserotoninérgicos y
antimuscarínicos, que en muchos
pacientes resultan indeseables, aunque
también se han utilizado con fines
terapéuticos
•
Antihistamínicos
La acción antiemética de muchos
antihistamínicos (difenhidramina,
dimenhidrinato, fenotiacinas) se deben en
gran parte a sus propiedades sedantes y
anticolinérgicas centrales
O
CH3
H
N
H3C
N
CH3
N
O
CH3
Cl
N
O
O
N
CH3
CH3
difenhidramina
dimenhidrinato
N
Antihistamínicos
•
Con algunos antihistamínicos, tales como
ciproheptadina, ketotifeno, astemizol y
cetirizina, se produce, además, un incremento
del apetito, que se ha atribuido a una acción
anti-serotoninérgica.
OH
O
N
CH3
F
N
N
NH
N
N
N
Cl
cetirizina
ciproheptadina
astemizol
O
CH3
O
Antihistamínicos
•
Este efecto indeseable, que está bien
establecido para ciproheptadina, sobre
todo, se ha utilizado a menudo en
"reconstituyentes"
CH3
N
ciproheptadina
2ª GENERACIÓN O NO SEDATIVOS
• LORATADINA
• CETIRIZINA
• EBASTINA
• EPINASTINA
• TERFENADINA
• ASTEMIZOL
Segunda generación
Loratadina
•
La loratadina y su metabolito
descarboetoxiloratadina inhiben la
liberación de triptasa y α2-macroglobulina,
interleucina 6 (IL-6) e IL-8, leucotrienos y
prostaglandina D2 (PGD2) y la expresión
de ICAM-1 y de antígenos HLA-II en la
superficie de células epiteliales.
O
O
CH3
N
N
Cl
Loratadina
Loratadina
O
O
CH3
N
N
Cl
LORATADINE
Síntesis Loratadina
Cl
Cl
O
H
a
b,c
d,e
N
N
+
N
OH
Reactivos: (a) diethyl 3-chlorobenzylphosphonate, NaOMe, DMF, 35°, then 0.5 h at rt;
(b) 5% Pd-C, EtOAc; (c) HOAc, H2O2, 20 h, 60°; (d) DMS, 80°, 3 h; (e) H2O, NaCN, 20 h, rt;
Síntesis Loratadina
Cl
Cl
N
f
g,h
O
i,j
O
N
N
OH
N
Cl
8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo
[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-one
Reactivos: (f) NaOH, EtOH, reflux; (g) SOCI2, PhH, reflux, 1.5 h; (h) CS2, AICl3, 19 h, rt;
(i) Et20, Mg, N-methyl-4-chloropiperidine, reflux 6 h; (j) c.H2SO4, 2 h, rt;
Síntesis Loratadina
Cl
N
k
Cl
N
N
N
H3C
8-chloro-11-(1-methylpiperidin-4-ylidene)
-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta
[1,2-b]pyridine
O
O
H3C
Reactivos: (k) ethyl chloroformato PhH, reflux, 2 h
Metabolismo de Loratadina
Metabolismo vía procesos oxidativos y no hidrólisis directa.
No [ ]  SNC metabolito
No afecta canal K células cardíacas
•
Antihistamínicos
Loratadina tiene un radical éster
carboxietil para limitar su distribución en el
SNC
O
O
CH3
N
N
Cl
Loratadina
Cetirizina
•
La cetirizina reduce la atracción de las células
inflamatorias tras la provocación con antígeno e inhibe la
expresión de la molécula de adhesión intercelular-1
(ICAM-1) en la superficie de células epiteliales. También
podría bloquear la producción de leucotrienos (LTC4)
inducida por antígeno.
OH
O
N
N
Cl
cetirizina
O
Cetirizina Zyrtec
Interacciona con Fármacos Anticolinergico y depresores del
sistema nervioso central
OH
O
N
O
N
Cl
CETIRIZINE
Síntesis Cetirizina
Cl
Cl
Cl
Cl
H
N
+
b,c
a
N
N
N
H
N
HN
O
OH
O
Reactivos: (a) dioxane, 7 h, reflux; (b) Na2CO3, xylene, 40 h, reflux;
(c) 1 N KOH in EtOH, reflux, 1 h
Metabolismo del Hidroxizina a Cetirizina
Altamente selectivo H1, no cardiotóxico, Sedante a nivel del
SNC (II generación)
Terfenadina
•
La terfenadina inhibe los productos de
activación de eosinófilo, así como la
expresión de ICAM-1 de superficie, y
puede inhibir la liberación de leucotrienos,
basófilos y eosinófilos.
H3C
CH3
H3C
HO
N
Terfenadina
OH
Terfenadina
H3C
CH3
H3C
HO
N
OH
TERFENADINE
Síntesis Terfenadina
diphenyl(piperidin-4-yl)methanol
CH3
N
b
a
O
NH
N
HO
HO
O
d
+
CH3
H3C
Cl
O
+
H3C
CH3
CH3
CH3
c
Cl
O
Cl
Reacctivos: (a) PhMgBr, Et20, -20°, 45 min then reflux 1 h; (b) PtO2, MeOH, H2, 3-4 atm.;
(c) AICla; (d) KHCOa, KI, PhMe, reflux, 60 h:
Síntesis Terfenadina
H3C
H3C
CH3
CH3
H3C
H3C
OH
O
e
HO
N
HO
N
TERFENADINE
Reacctivos: (e) KOH, MeOH, KBH4, 0°, 1 h.
Terfenadina
metabolito
Terfenadina → Fexofenadina→ No arritmias
Astemizol (HISMANAL)
•
Retirado del Mercado US por producir
prolongación de las arritmias
ventriculares, debido a sus metabolitos,
además el rango de seguridad es muy
estrecho.
•
El astemizol no se ha relacionado con
somnolencia, aunque sí con ganancias de
peso
Astemizol
F
NH
N
N
N
O
ASTEMIZOLE
CH3
Síntesis Astemizol
N
H2N
S
N
O
O
CH3
ethyl 4-aminopiperidine
-1-carboxylate
a
NH2
N
O
+
O
b
NH2
2-aminophenylamine
CH3
ethyl 4-isothiocyanatopiperidine
-1-carboxylate
Reacctivos: (a) NaOH, H2O, CS2, CICO2Et, 10° then 60°, 2 h; (b) EtOH, rt, 16 h;
Síntesis Astemizol
NH
NH
S
c
N
O
NH2
H
N
NH
NH
d
N
O
CH3
O
O
CH3
ethyl 4-(2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2ylamino)piperidine-1-carboxylate
Reacctivos: (c) Mel, EtOH, reflux 8 h; (d) p-F- C6H4CH2Br, Na2COS, DMF, 70°.
Síntesis Astemizol
2-(4-methoxyphenyl)ethyl methanesulfonate
O
H3C
S
O
O
F
F
O
CH3
e,f
NH
N
NH
N
NH
NH
N
N
O
O
CH3
ethyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate
O
CH3
Reacctivo: (e) 48% HBr, reflux 3 h; (f) p-MeO-C6H4(CH2)20Ms, Na2COS, DMF, 16 h, 70°.
Metabolismo del Astemizol
Metabolismo del Astemizol 4-aminopiperidina, tóxico cardiovascular
Norastemizol es el metabolito activo seguro.
•
Azelastina
La azelastina tópica, inicialmente estudiada como un
antihistamínico "de acción dual" de perfil clínico similar a
ketotifeno u oxatomida, también parece disminuir el
infiltrado eosinófilo y la expresión de ICAM-1 de
superficie en células epiteliales nasales.
AstelinÃ? Nasal Spray contains 0.1%
azelastine hydrochloride in an aqueous
solution at pH 6.8 ± 0.3. It also contains
benzalkonium chloride (125 mcg/mL),
edetate disodium, hypromellose, citric
acid, dibasic sodium phosphate, sodium
chloride, and purified water.
O
N
N
N
Cl
azelastina
CH3
Azelastina
•Clinical interaction studies with the
known CYP3A4 inhibitor erythromycin
failed to demonstrate a pharmacokinetic
interaction.
•Cimetidine (400 mg twice daily), a
nonspecific P450 inhibitor, raised orally
administered mean azelastine (4 mg twice
daily) concentrations by approximately
65%.
•Ketoconazole (200 mg twice daily for
seven days) interfered with the
measurement of azelastine plasma
concentrations; however, no effects on
QTc were observed.
O
N
N
N
Cl
CH3
Ebastina
•
La ebastina
podría tener un efecto
antagonista sobre la
liberación inducida por
IgE de prostaglandina
D2 y leucotrieno
C4/D422.
O
N
CH3
CH3
O
ebastina
CH3