Transcript Epidemiología Molecular de la Fibrosis Quística formas de Mucoviscidosis

Epidemiología Molecular
de la Fibrosis Quística
Grupo de Investigación Fibrosis Quística y otras
formas de Mucoviscidosis
Epidemiología de la FQ
•Introducción
Enfermedad Autosómica Recesiva mas común en
caucásicos.
Afecta 1 de cada 2.500 niños.
Obstrucción pulmonar crónica
Colonización bacteriana de las vías aéreas
Insuficiencia pancreática por bloqueo de los
conductos secretorios
Electrolitos en sudor elevados
Epidemiología de la FQ
•Introducción
Portadores en la población 1:20 a 1:60
Matrimonios en Riesgo de 1:400 a 1:3.600
Epidemiología de la FQ
•Cuadro Clínico
Sistema Respiratorio – Clínica
Polipos nasales, sinusitis, infecciones recurrentes,
bronquiolitis, bronquitis crónica, bronquiectasias.
Bacterias que colonizan: Pseudomona aeruginosa (90%),
Staphilococo aureus, Haemophilus influenzae.
Epidemiología de la FQ
Epidemiología de la FQ
Epidemiología de la FQ
Epidemiología de la FQ
•Cuadro Clínico
Sistema Digestivo – Clínica
Insuficiencia pancreática (90%), mal absorción
de grasas y proteinas, esteatorrea, deficiencia de
vitaminas, zinc y calorías, íleo meconial,
pancreatitis y Diabetes Mellitus.
Epidemiología de la FQ
Epidemiología de la FQ
•Cuadro Clínico
Hígado y Vías Biliares – Clínica
Colestasis crónica, inflamación, fibrosis, cirrosis e
HTP
Sistema Genitourinario – Clínica
Hombres: Azoospermia y disminución del volumen
del eyaculado (98%). Ausencia o atrofia de la
estructura de los vasos deferentes.
Mujeres: Moco cervical anormal, fecundidad
afectada, mayor mortalidad materna.
Epidemiología de la FQ
•Exámenes de Laboratorio
Glándulas sudoríparas – Clínica
Altas concentraciones de Na+ y CL- en el sudor
Escarcha de Sal
> 60 mEq/L Na+
Epidemiología de la FQ
•Patología
Páncreas – Patogenia (85-90%)
•Falla de la producción de Agua y Bicarbonato
•Aumento de la viscosidad
•Bloqueo ductal
•Dilatación, ruptura y derrame enzimático acinar
•Mal absorción con esteatorrea
Epidemiología de la FQ
•Patología
Pulmón – Patogenia
•Susceptibilidad a infecciones
•Alteración del moco, pobre drenaje pulmonar
•Sobrevida (de acuerdo a infecciones)
Epidemiología de la FQ
•Genética
Herencia Autosómica Recesiva
Enfermedad multisistémica y progresiva
Mutación: Efecto protector contra EDA
Sobrevida: 28 años (5 años más en el Hombre)
Epidemiología de la FQ
Epidemiología de la FQ
GEN CFTR
1
0
6b
6a
8
4 5
7
2 3
50
9 10
12
11
100
17b
14a 15 17a
13 14b 16
18
150
19
20 21
200
NH2
CFTR
23
22
24
250kb
COOH
Dominios TM
NBF
R
Dominio TM
NBF
Epidemiología de la FQ
Epidemiología de la FQ
Epidemiología de la FQ
Epidemiología de la FQ
Epidemiología de la FQ
Consecuencias de las Mutaciones
NORMAL
NO SÍNTESIS
BLOQUEO
G542X
PROCESAMIENTO
394 del TT
F508
N1303K
Epidemiología de la FQ
Consecuencias de las Mutaciones
BLOQUEO
CONDUCTANCIA
SÍNTESIS
REGULACIÓN
R117H
REDUCIDA
G551D
R347P
A456E
G12495
Epidemiología de la FQ
Reacción de PCR Mutación F508
98pb
95pb
Epidemiología de la FQ
exon 4
exon 10
exon 11
exon 20
exon 21
R177H
DF508
R553X
W1282X
N1303K
PCR
TAAGATCGATAC
TAAGATCGA
ATTCTAGCTATG
ATTCTAGCT
Normal
Mutante
Normal
Mutante
Normal
Mutante
G542X
N1303K
W1282X
R553X
DF508
R117H
Epidemiología de la FQ
PACIENTES
W1282X/N1303K
F508/F508
R117H/G542X
Epidemiología de la FQ
DOT BLOT
SONDA
COMPARACIÓN
Epidemiología de la FQ
Mutación
(%)
F508
G542X
G551D
N1303K
W1282X
R553X
621+1G->T
1717-1G->A
R117H
R1162X
R347P
1811+1,6KbA->G
(66.0)
(2.4)
(1.6)
(1.3)
(1.2)
(0.7)
(0.7)
(0.6)
(0.3)
(0.3)
(0.2)
(6.0)
Población con la prevalencia
más alta
Europa (78%) Colombia (39%)
Españoles
Ingleses
Italianos
Judios-Askhenazi
Alemanes
Franco-Canadienses
Italianos
Italianos
Colombia
Epidemiología de la FQ
 F508
 No F508
 Desconocidas
39.6%
8.3%
53.1%
 Chile
27.8%
 Brasil
47%
 Argentina
60.2
RESTREPO, C.M. et al. CFTR mutations in three latin American countries. Am. J. Med. Genet. 91(4): 277-9, 2000
Epidemiología de la FQ
F508
 Santander
66.6%
 Caldas
64,3%
 Antioquia
57.7%
 Valle
45.5%
 Bogotá
45 %
 Bolívar
25%
KEYEUX, G. , GARAVITO, P., SANCHEZ, D. et al , Estudios moleculares en pacientes
colombianos con Fibrosis quística. Acta Médica Colombiana, 22 (4), 167-173, 1997.
Epidemiología de la FQ
MUTACION
DF508
1811+1.6KbA->G
G542X
S549R
W1282X
R1162X
A559T
Y1092X
R334W
1215delG
2185insC
2789+5G->A
3120+1G->A
3849+1G->A
R1066C
N1303K
3500-2A->G *
1323insC *
H609R
No identificada
BOGOTA
ANTIOQUIA
BOLIVAR
VALLE
SANTANDER
CALDAS
OTROS
N=38
%
N=17
%
N=10
%
N=12
%
N=2
%
N=5
%
N=8
%
40,8
10,5
5,3
3,9
1,3
0
0
0
0
1,3
0
0
0
1,3
1,3
0
0
0
0
34,2
47,1
0
0
2,9
0
0
2,9
0
0
0
0
0
0
0
0
2,9
2,9
0
0
41,2
25
10
0
0
0
10
0
5
0
0
0
0
5
0
0
0
0
5
0
40
41,7
4,2
8,3
0
4,2
0
0
0
4,2
0
0
4,2
0
0
0
0
0
0
0
33,3
50
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
50
60
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
40
43
6,3
6,3
0
0
0
0
0
0
0
6,3
0
0
0
0
0
0
0
6,3
37,5
Keyeux et al (2000) , CF mutations in patients from Colombia: Implications of the mutational
spectrum for localand regional molecular diagnosis programs.Human Mutation (submitted)
Epidemiología de la FQ
 Gradiente europeo para la mutación F508
Epidemiología de la FQ
 Gradiente europeo para la mutación F508 y G551D
Epidemiología de la FQ
 38 Mutaciones en Colombia (n=116 pacientes)
H. Mateus y cols. (2.004) Identificación de mutaciones desconocidas y correlación GenotipoFenotipo en Fibrosis Quística (Datos No Publicados).
Mutación Cromosomas Porcentaje
68
29,3
F508
621+1G>T
11
4,7
G542X
12
5,2
1811+1,6 A>G
4
1,7
R334W
2
0,9
N1303K
2
0,9
W1282X
2
0,9
0,9
R1162X
2
0,4
3120+1G>A
1
S549N
1
0,4
S549R
1
0,4
Desconocida
126
54,3
Total
100
232
Epidemiología de la FQ
 621+1G>T
Epidemiología de la FQ
Incidencia de la Fibrosis Quística en el Mundo
WHO (2.002) The Molecular Genetic Epidemiology of Cystic Fibrosis.
Epidemiología de la FQ
Tasa de detección de mutaciones del gen CFTR
WHO (2.002) The Molecular Genetic Epidemiology of Cystic Fibrosis.
Epidemiología de la FQ

Fibrosis Quística
– Frecuencia de portadores de la mutación F508
Jay, Manuela y cols. (2.004). Validación de la técnica de identificación de
portadores de la mutación F508 (datos no publicados)
Epidemiología de la FQ

Fibrosis Quística
– Frecuencia de portadores de la mutación F508
Jay, Manuela y cols. (2.004). Validación de la técnica de identificación de
portadores de la mutación F508 (datos no publicados)
DEPARTAMENTO
REGION
n
%
POBLACIÓN
FRECUENCIA
ACUMULADA
PORTADORES
FRECUENCIA DE
PORTADORES
POR REGIÓN
Antioquia, Caldas, Quindío
Centro Occidente
81
17,02%
3,89%
3
3,70%
Bogotá, Cundinamarca,
Boyacá, Tolima y
Santander
Centro Oriente
179
37,61%
54,62%
2
1,12%
Bolívar, Atlántico y
Magdalena
Costa norte
64
13,45%
68,07%
1
1,56%
Valle, Cauca y Nariño
Sur Occidente
51
10,71%
78,78%
0
0,00%
Meta, Casanare y
Guaviare
Sur Oriente
101
21,22%
100,00%
0
0,00%
476
100,00%
100,00%
6
0,84%
TOTAL
Epidemiología de la FQ

Conclusiones
– El 29% de los afectados con Fibrosis Quística
presentan la mutación F508 en la población
colombiana.
– El análisis de 38 mutaciones permite identificar
solo el 45% de los afectados
– El 54% de las mutaciones causantes de Fibrosis
Quística son desconocidas
Epidemiología de la FQ

Conclusiones
– 621+1G>T es la tercera en frecuencia entre los
afectados y posiblemente se debe a un efecto
fundador.
– Es factible el Tamizaje Masivo de la mutación
F508 mediante el análisis de grupos de 10
personas por PCR.
– Los portadores de la mutación F508 son más
frecuentes en Antioquia y el Eje Cafetero
(resultados preliminares n=476)
Epidemiología de la FQ
–
–
–
–
–
–
Genoveva Keyeux
Heidi Eliana Mateus
Manuela Jay
Angela Myers (Roche Molecular Systems)
Mayuli Rosales
Carlos M. Restrepo ([email protected])