Transcript DENGUE Aspectos etiopatogênicos Leônidas L. Braga Júnior – HU-UMI/UFMA

DENGUE
Aspectos etiopatogênicos
Leônidas L. Braga Júnior – HU-UMI/UFMA
O vírus Dengue
Família: Flaviviridae
Gênero: Flavivirus
Vírus RNA, polaridade positiva, 11kb
4 Sorotipos (Den 1-4) complexos antigênicos distintos
Homologia de sequência em aa
63-68%
Diferentes genotipos
DEN1: 1-5
DEN2: 1-6
DEN3: 1-4
DEN4: 1-3
Vírus Dengue
v
C
E
M
RNAss
Vírus Dengue
• Cada sorotipo determina imunidade específica de longa
duração, provavelmente por toda a vida, e uma imunidade
cruzada fugaz (~ 3 - 6 meses)
• Todos os sorotipos podem causar doença grave e fatal
• Algumas variantes genéticas de cada sorotipo parecem ser
mais virulentas ou possuir maior potencial epidêmico
IMPORTANTES MARCADORES NA INFECÇÃO
POR DENGUE
NS1
IgG infecção secundária
IgG infecção primária
IgM
Viremia
0
4
6
14-21
>50
Dias
Dengue
Principal arbovirose no mundo
Doença infecciosa febril aguda
Circulação simultânea
ou sequencial de pelo
menos 2 sorotipos
Dengue “Hemorrágico”
↑ permeabilidade vascular
Casos deconfirmados
FHD,
Casos confirmados
FHD. Brasil, 1990 –de
2009*
Brasil, 1990 – 2009*
5000
FHD
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Letalid.
4000
3000
2000
1000
0
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
FHD
Óbitos
274 188
8
Letalid. 2,9
0
0
25
114
69
46
105
72
62
825 2608 913 159 530 910 1586 4195 1514
0
0
0
11
2
1
9
10
3
5
121
0,0
0,0
0,0 44,0 1,8
1,4 19,6 9,5
4,2
54
8,1 14,7 2,1
*Dados até semana 32. Atualizados em 20/08/09, sujeitos à alteração
8
40
81
159 229 229 103
0,9 25,2 15,3 17,5 14,4 5,5
6,8
Sem
plaquetopenia
Com
plaquetopenia
Patogenia da DENGUE
Patogenia da Dengue
Células dendríticas
Monócitos/macrófagos
Ciclo Viral
FHD – Patogenia - Imunoamplificação
Infecção pelo
Vírus DEN3
vDEN3
Ac
R Fc
FHD – Patogenia - Imunoamplificação
Infecção pelo
Vírus DEN3
vDEN3
Ac
R Fc
Infecção pelo
Vírus DEN2
vDEN2
Ac
R Fc
Pang et al., Immunology and Cell Biology 2007
A RESPOSTA IMUNOLÓGICA À INFECÇÃO
POR VIRUS DENGUE PODE SER
PROTETORA
e conduzir para cura ou
PATOGÊNICA
e conduzir para gravidade e morte.
Rothman AL. J Clin Invest, 2004
AS HIPÓTESES SOBRE A PATOGENIA DA FHD
A
desregulação
da
resposta
imunológica do hospedeiro, de tipo
transitória:
- superprodução de citoquinas.
- mudança da resposta tipo TH1 para a resposta
tipo TH2 e
- inversão da relação CD4/CD8
RESPOSTA IMUNOLÓGICA - DENGUE
DV
T8
Ab
MHC I
+
Mo
MHC II
TNFa
T cell receptor
DV peptides
T4
+
T4
Mo
DV receptor
lysis
T8
IFNg
IL-2
TNFa
TNFb
EC
C3a
C5a
Mo
EC
monocyte
endothelial cell
plasma
leakage
complement
TNFa
EC
Según Rothman, 2001
FcgR
AS HIPÓTESES SOBRE A PATOGENIA DA FHD
A patogenicidade do vírus
(Rosen):
Carga viral
Virulência da cepa
Dengue: Imunopatologia
Transtorno da permeabilidade: extravasamento de plasma
Hemoconcentração: sangramentos
CHOQUE HIPOVOLÊMICO
» Perda <20%
Extremidades frias
Ansiedade
» Perda de 20-40%
Taquicardia
Taquipnéia
Oligúria
Hipotensão postural
» Perda >40%
Instabilidade hemodinâmica
Agitação, confusão
Taquicardia acentuada
Hipotensão
Coma
DURAÇÃO DO CHOQUE - FHD
100%
0.5 % (48-72 h)
12.0 % (24-47 h)
87.5 % (0-23 h)
FATORES DE RISCO PARA A FHD (2- 4% DOS CASOS):
 Cepa viral (genotipo)
FHD primária
 Sorotipo viral
- Risco de FHD é maior para DEN2, seguido de Den 3, 4, 1
sequência: Den3 seguida do Den2
 Ac anti-DEN pré-existentes:
- infecção prévia
- Ac maternos em lactentes
Sierra et al., 2006; Cunha e Nogueira, 2005
FATORES DE RISCO PARA A FHD (2- 4% DOS CASOS):
 Fatores genéticos do hospedeiro:
Origem européia
(> IFN gama, LT CD4+ de memória, HLA)
 Idade – Crianças e idosos
 Sexo: mulheres
 Diabetes, hipertensão, asma, colagenoses e uso
de AINH
Sierra et al., 2006; Cunha e Nogueira, 2005
Dengue
Outras manifestações:
Miocardite
Encefalite
Polineurite
Mielite
Insuficiência Hepática
Insuficiência Renal Aguda
Síndrome de Reye
Síndrome de Guillain Barré
Plaquetopenia:
IgM antiplaquetas
Hipocelularidade medular
Destruição de plaquetas no fígado e baço
Trombocitopenia progressiva é melhor fator
preditivo de choque do que sangramentos
Plaquetas (miles x mm3)
200
180
160
133
140
120
100
97
82,2
82,5
80
80,6
74,5
70,7
55
60
56
40
20
Antes
Choque
Después
0
500 recuentos plaquetarios en 200 niños con FHD/SCD
Malavige et al., 2007; de Souza, 2005
OBRIGADO
Espectro Clínico da Dengue
12 (0,06%)
Óbitos
205 (1,1%)
FHD/SCD
5.208 (29%)
DC/FHD
17.926
Infecções
Guzman, MG, Kouri G, Valdes L, et al. Epidemiological studies on dengue in Santiago de Cuba, 1997.
Am J Epidemiol 2000; 152:793–99.
Polos da resposta TH a nível efetor
%
TH1
TH 0
Ativação de
Cel. T, NK y LAK
Ativação de
Macrófagos
Ac. Opsonizantes
CARGA
VIRAL
Infecção por
Vírus Dengue
TH2
IgE
Eosinófilos
Mastócitos
Polos da resposta TH a nível efetor
%
TH1
TH 0
Ativação de
Cel. T, NK y LAK
Ativação de
Macrófagos
Ac. Opsonizantes
Infecção por
Vírus Dengue
TH2
IgE
Eosinófilos
Mastócitos
CARGA
VIRAL
Órgão
Efeito no Endotélio
Clínica
Pulmão, pleura
 permebilidade vascular
Derrame pleural
Pulmão, alvéolo
 permebilidade vascular
Hemoptise
Pericárdio
 permebilidade vascular
Derrame pericárdico
Abdome
 permebilidade vascular
Ascite
Cérebro
 permebilidade vascular
Encefalopatia
Trato gastrointestinal
 permebilidade vascular
Hematêmese, melena
Trato urinário
 permebilidade vascular
Hematúria
Trato reprodutivo mulher
 permebilidade vascular
Menorragia
Basu, FEMS, 2008
HIPÓTESE INTEGRADORA
Fatores
individuais
» Idade
» Sexo
» Raça
» Estado nutricional
» Doenças crônicas
» Intensidade da resposta
Fatores
epidemiológicos
Fatores
virais
» Virulência da cepa
» Sorotipo
»Suscetíveis
» Vetor eficiente em
alta endemicidade
» Lapso entre as duas
últimas infecções
» Sequência de
sorotipos circulantes
» Ampla circulação
viral
Leucócitos
Dengue x outras
doenças febris
Plaquetas
Oishi et al., J. Infect. Chemother., 2007