Transcript LINFOMAS: LINFOMAS NO HODGKIN ENFERMEDAD DE HODGKIN Enrique Casado

LINFOMAS:
LINFOMAS NO HODGKIN
ENFERMEDAD DE HODGKIN
Enrique Casado
Oncología Médica H. La Paz
LINFOMAS NO HODGKIN
EPIDEMIOLOGÍA
• Edad media 60 años
• Quinta y sexta neo maligna en
incidencia (M/H)
• Incidencia 16/100.000
EPIDEMIOLOGÍA
DISTRIBUCIÓN POR EDADES
Immunodeficiency States
FACTORES ETIOLÓGICOS
Congenital
Severe combined immunodeficiency
Common variable immunodeficiency
Wiskott-Aldrich Syndrome
Ataxia-telangiectasia
Acquired
HIV infection
Physical/Chemical Agents
Prior chemotherapy exposure
Prior radiotherapy exposure
Herbicides
Solid organ transplantation
High-dose chemotherapy/stem cell transplantation
Infectious Agents
Helicobacter pylori, borrelia burgdorferi
Human T-cell leukemia virus-1 (HTLV-1)
Epstein-Barr virus
Hepatitis C virus
Human herpesvirus 8
Enfermedades autoinmunes, otras
LES, AR, Sjögren, crioglobulinemia
Crohn, Esprúe
SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DE ANN ARBOR
SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DE ANN ARBOR
Stage I
Involvement of a single lymph node region (I) or a single extralymphatic
organ or site (IE)
Stage II
Involvement of 2 or more lymph node regions on the same side of the
diaphragm (II) or localized involvement of an extralymphatic organ or site
(IIE)
Stage III
Involvement of lymph node regions on both sides of the diaphragm without
(III) or with (IIIE) localized involvement of an extralymphatic organ or site
Stage IV
Diffuse involvement of >/= 1 extralymphatic organ or site, with or without
lymphatic involvement
Sufijos: A, B (síntomas B); S: bazo;
PRONÓSTICO:
IPI
(International Prognostic Index)
•EDAD > 60 años
•ECOG > 1
•ESTADIO
•EXTRANODAL +
•LDH
E
Unadjusted Index
Factor
Cutoff Point
Age
< 60 vs >/= 60
ECOG performance
0-1 vs > 1
LDH
Normal vs elevated
Extranodal sites
0-1 vs > 1
Stage
I-II vs III-IV
Number of Risk Group 5-year DFS 5-year OS
Factors
(%)
(%)
Present
0-1
Low
70
73
2
Low50
51
intermediate
3
High49
43
intermediate
4
High
40
26
Age-Adjusted Index (Patients > 60 years of age)
Factor
Cutoff Point
ECOG performance status 0-1 vs > 1
LDH
Normal vs elevated
Stage
I-II vs III-IV
Number of Risk Group 5-year DFS 5-year OS
Factors
(%)
(%)
Present
0
Low
46
56
1
Low45
44
intermediate
2
High41
37
intermediate
3
High
37
21
GENERALIDADES
• Menos predecible que EH
• Tendencia a la diseminación extranodal
• Pronóstico: histología, estadio, tto.
– L. Indolentes: SV > 10 años, muy recurrentes
– L. Agresivos: 50-60% curaciones a 5 años
Clasificación celular:
diagnóstico
SOLO PAAF
Clasificación celular:
diagnóstico
BIOPSIA !!!!!!!
CLASIFICACIÓN CELULAR
• Patólogo experto: IHQ,
reordenamientos genes Ig, TCR;
marcadores superficie
• Clasificaciones
– Rappaport, Lukes y Collins, Kiel, Dorfman...
Working Formulation 1982
– REAL (Revised European American
Lymphoma), actualizaciones WHO
Sir: The announcement in The Lancet of two more classifications
of NHL encourages me to put forward my classification of these
classifications:
–
–
Well defined, high-grade oligosilabic.
Poorly differentiated, polisylabic.
•
•
•
–
Unicentric
•
•
–
–
Circumlocutory
Diffuse
With dyslexogenesis
Derivative
Neologistic
Multicentric, cycnophilic
Cleaved and convoluted types
•
•
Rappaport (non-Lukes)
Lukes (non-Rappaport)
This system makes no claim to be comprehensive or even
comprehensible, so there may well be scope for other
classifications of classifications and ultimately, one hopes, a
classification of classifications of classifications. At that point we
shall need a conference in the Caribbean.
Hem Kay, Lancet 1974; 2: 586
NEOPLASIAS LINFOPROLIFERATIVAS:
clasificación REAL
1. I. Trastornos de células plasmáticas:
–
–
–
–
MGUS
Plasmocitoma
Mieloma Múltiple
Amiloidosis
2. II. Linfoma de Hodgkin
–
–
–
–
Esclerosis Nodular
Clásico rico en linfocitos
Celularidad mixta
Deplección linfocitaria
3. Linfomas/leucemias indolentes
1. Linfomas/leucemias agresivos
GC-DLBCL
ABC-DLBCL
Nature 2000; 403: 503-511
Distinct types of LBCL identified
by gene expression profiling
% SV5años
76
16
Clasificación REAL
•
Linfomas/leucemias indolentes
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Linfoma folicular (L.folicular clas peq hendidas, gr 1)
Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas peq
Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom)
L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal
L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona marginal
L. esplénico zona marginal
Leucemia de células peludas
Micosis fungoide o síndrome de Sézary
Leucemia linfocítica granular clas T
Linfoma anaplásico de clas grandes primario cutáneo
CD30+ (papulosis linfomatoide)
11. Linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico
B
T
Clasificación REAL
•
Linfomas/leucemias indolentes
1. Linfoma folicular (L.folicular clas peq
hendidas, gr 1)
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas peq
Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom)
L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal
L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona marginal
L. esplénico zona marginal
Leucemia de células peludas
Micosis fungoide o síndrome de Sézary
Leucemia linfocítica granular clas T
Linfoma anaplásico de clas grandes primario cutáneo
CD30+ (papulosis linfomatoide)
11. Linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico
LINFOMAS
FOLICULARES
Bcl 2+
TRATAMIENTO LOS LINFOMAS
INDOLENTES
• Localizados, raros: RADIOTERAPIA  recidivas a 10 años
Resúmen tratamiento LNH indolentes
diseminados
• Indicaciones tratamiento:
– Sintomáticos (incl. Síntomas B)
– Compromiso órgano o función (incl.
derrames pleurales)
– Citopenias significativas
– Insistencia del paciente
Resúmen tratamiento LNH indolentes
• Estadios localizados:
– Radioterapia en monoterapia
– MALTgástricos, puede iniciarse tto anti-Helicobácter
RT=alquilante monoterapia=GG
• Estadios diseminados
– “Watch and wait”
– QT (alquilante=CVP=TBI). ALQUILANTES (Clorambucilo,
ciclofosfamida,...). CVP, etc. Fludarabina  respuestas
con > toxicidad, no mayor SV
– combinaciones con antraciclinas
– Interferón:  SLE con  toxicidad.
– No beneficio de QTs más intensivas (>SLE, =SG), salvo
quizá PSCBMT (tpte con stem cells autólogo) en recidiva
– Rituximab: buenos resultados en primera línea, más con
CHOP, pero no demostrada su indicación estándar
– Zevalín (Y90 Ibritumomab), Bexxar (131I tositumomab)
aprovados en recaídas
TRATAMIENTO LOS LINFOMAS INDOLENTES
Clasificación REAL
•
Linfomas/leucemias indolentes
1.
2.
Linfoma folicular (L.folicular clas peq hendidas, gr 1)
Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas peq
3. Linfoma linfoplasmocítico (macrogl.
Waldenstrom)
L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal
L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona marginal
L. esplénico zona marginal
Leucemia de células peludas
Micosis fungoide o síndrome de Sézary
Leucemia linfocítica granular clas T
Linfoma anaplásico de clas grandes primario cutáneo
CD30+ (papulosis linfomatoide)
11. Linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Clasificación REAL
•
Linfomas/leucemias indolentes
1.
2.
3.
Linfoma folicular (L.folicular clas peq hendidas, gr 1)
Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas peq
Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom)
4. L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal
5. L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona
marginal
6. L. esplénico zona marginal
7.
8.
9.
10.
Leucemia de células peludas
Micosis fungoide o síndrome de Sézary
Leucemia linfocítica granular clas T
Linfoma anaplásico de clas grandes primario cutáneo
CD30+ (papulosis linfomatoide)
11. Linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico
LINFOMAS MALT
Lesiones linfoepiteliales (Pautrier´s)
Asociaciones: tiroiditis Hashimoto, Sjogren
CD5 – T(1,14)
Localizados (I y II) el 70%:   SV
Gastrointestinal (gástricos...), parótida, conjuntiva, ...
Helicobacter pylori
Tto antibiótico/RT/CG/QT
Enfermedad avanzada o SV 4 años, tto: CHOP
Clasificación REAL
•
Linfomas/leucemias indolentes
•
•
•
•
•
•
•
•
Linfoma folicular (L.folicular clas peq hendidas, gr 1)
Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas peq
Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom)
L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal
L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona marginal
L. esplénico zona marginal
Leucemia de células peludas
Micosis fungoide o síndrome de Sézary
•
Leucemia linfocítica granular clas T
•
Linfoma anaplásico de clas grandes CD30+ primario
cutáneo (papulosis linfomatoide)
Linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico
•
Clasificación REAL
•
Linfomas/leucemias indolentes
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Linfoma folicular (L.folicular clas peq hendidas, gr 1)
Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas peq
Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom)
L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal
L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona marginal
L. esplénico zona marginal
Leucemia de células peludas
Micosis fungoide o síndrome de Sézary
Leucemia linfocítica granular clas T
10. Linfoma anaplásico de clas grandes CD30+
primario cutáneo (papulosis linfomatoide)
11. Linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico
Clasificación REAL: Linfomas/leucemias agresivos
1.
Linfomas difusos de células grandes (LDCG)
1.
2.
3.
4.
5.
Linfoma B mediastínico de CG
Linfoma folicular de CG
Linfoma anaplásico de CG CD30+
Linfoma clas NK/T extranodal, tipo nasal
Granulomatosis linfomatoide (Linfoma angiocéntrico
pulmonar clas B)
6. Linfoma angioinmunoblástico de clas T
7. Linfoma de clas T periférico
8. Linfoma de clas T subcutáneo tipo paniculítico
9. Linfoma hepatoesplénico de clas T
10. Linfoma de clas T tipo enteropatía
11. Linfoma B CG intravascular
2.
3.
4.
Linfoma/leucemia de Burkitt/Burkitt-like
Linfoma/leucemia linfoblástico de precursores B o T
Linfoma primario de SNC
Clasificación REAL: Linfomas/leucemias agresivos
5. Leucemia/linfoma de clas T adultas HTLV 1+
6. Linfoma de células del manto.
7. Trastornos linfoproliferativos post-transplante
8. Linfoma asociado a SIDA
9. Linfoma histiocítico verdadero
10. Linfoma pleural primario
11. Leucemia agresiva de células NK/linfoma clas NK
blástico
12. Leucemia prolinfocítica de clas B o T
LINFOMAS AGRESIVOS:
• 30 % son LDCG
• CLÍNICA: Masa, síntomas locales y
sistémicos (síntomas B: fiebre, sudores
nocturnos, pérdida de peso)
• Localizados: la mayoría curables
• Diseminados: 40% curaciones con
régimenes con antraciclinas
LINFOMA DIFUSO DE CLAS GRANDES
TRATAMIENTO
• Afectación senos paranasales o
testicular:
profilaxis con metotrexate intratecal (o
MTX altas dosis)
TRATAMIENTO LOS LINFOMAS
AGRESIVOS
ESTÁNDAR
• Localizados: 3 ciclos de QT y RT del campo afecto
• Diseminados: 6 (o más) ciclos de QT (CHOP) +/- RT
(enf. bulky)
Quimioterapia convencional: CHOP / 3 semanas
Ciclofosfamida, Adriamicina, Vincristina, Prednisona
Fundamental
Mantener intensidad de dosis
(factores estimulantes de colonias profilácticos)
TRATAMIENTO LOS LINFOMAS
AGRESIVOS
AVANCES RECIENTES
• CHOP BISEMANAL
• CHOP-RITUXIMAB
TRATAMIENTO LOS LINFOMAS
AGRESIVOS
SITUACIONES ESPECIALES
• PACIENTES ALTO RIESGO (IPI>3): planteable el
trasplante con SCP en primera línea (mejor que CHOP
quizá, ¿qué CHOP-Rituximab?)
• ANCIANOS: CHOP-RITUXIMAB
(limitación: no adria/4-epi en > 70-75 años/  FE)
PACIENTES VIH
Terapia anti-retroviral concomitante
CHOP a dosis plenas
¿Menor supervivencia con Rituximab?
CHOP-RITUXIMAB EN LNH AGRESIVOS
Coiffier et al. LNH B agresivos en ancianos (60-80 años)
CHOP vs
CHOP Rituximab
400 enfermos
76 vs 63% RC, 70 vs 57% SV a 2 años
Tratamiento en primera recidiva del
LNH agresivo: PSCT
ANTICUERPOS MONOCLONALES
CONJUGADOS antiCD20
90Y
Ibritumomab-tiuxetán
131
I Tositumomab
Estudio aleatorizado Ibritumomab vsRituximab: 80 vs 56% de RO
¿Tolerancia en pacientes tratados?
¿papel en combinación con otros tratamientos?
NAST (Nonmyeloablative Allogenic Stem
Cell Transplantation)
Regímenes de acondicionamiento no mieloablativos
PSC alogénicas
Menor toxicidad
Beneficio de la reacción injerto frente a tumor
Factible
Elevada tasa de respuestas, SLP del 50% a 1 año
No resultados definitivos
LINFOMAS AGRESIVOS: LINFOMAS ANAPLÁSICOS
CLAS GRANDES CD 30+
• Frecuentemente confundidos con
carcinomas
• Clas T, afectación extranodal, afectación
cutánea
• Similar pronóstico y tto a otros LDCG
LINFOMAS AGRESIVOS: LEUCEMIA/LINFOMA
CLAS T DEL ADULTO
• Causa: infección HTLV-I
• rasgos típicos:
– hipercalcemia
– blastos circulantes
– afectación cutánea, ósea
• Son muy agresivos, pobre respuesta a
QT
• Zidovudina e IFN: 2/3 rptas
¿duraderas?
LINFOMAS AGRESIVOS:
LINFOMA CLAS T ANGIOINMUNOBLÁSTICO
• “Linfadenopatía angioinmunoblástica con
disproteinemia”
• Reordenamientos de TCR
• Clínica: adenopatías abundantes, sínts. B,
rash, Coombs +, hipergammaglobulinemia
policlonal, infecciones oportunistas (def.
inmune). Complicación rara: progresión a
LDCG VEB+.
• Tto: igual LDCG, rptas ocasionales sólo a
esteroides.
LINFOMAS AGRESIVOS:
LINFOMA CLAS NK/T EXTRANODAL
(“Granuloma de la línea media”)
•  agresivo: angioinvasión, necrosis, extranodal
• región nasal y paranasal (pero tb: traquea, piel, g-i,
cavum),  riesgo SNC y recurrencia local
• VEB +, CD 56+ , hemofagocitosis
• Si afectación de MO y sangre: leucemias NK/T
• Combos doxo, RT y profilaxis del SNC; BMT/PSCT.
Mejor pronóstico si sólo afectación cutánea y coexpresión CD30 y CD56
LINFOMAS AGRESIVOS:
LINFOMA CLAS B ANGIOCÉNTRICO PULMONAR
(GRANULOMATOSIS LINFOMATOIDE)
• Linfoma B CG sobre clas T, veb +.
Angioinvasión, vasculitis.
• Lesiones pulmonares y paranasales Tto igual
a otros LDCG
LINFOMAS AGRESIVOS:
LINFOMA CLAS T INTESTINAL CON ENTEROPATÍA
• Intestino delgado de pacientes celiacos
• Complicaciones frecuentes: perforación,
fístulas enterocólicas, sangrado  cirugías
frecuentes
• Recidivas sistémicas y con perforaciones
múltiples
• Tratamiento estándar, ¿PSCT en primera
línea?
LINFOMAS AGRESIVOS:
LINFOMA CLAS B MEDIASTÍNICO PRIMITIVO
• Caracterizado por marcada fibrosis, en
mujeres jóvenes, masa en mediastino
anterior, SVCS
• Con derrame pleural (citol +/-) pésimo
pronóstico
• QT + TMO? Si RC, excelente pronóstico
LINFOMAS AGRESIVOS: LINFOMA CLAS T
PERIFÉRICO
• Patrón clas T grandes difuso o mixto, posttímico CD4 o CD8 +, heterogéneo.
• Aparente peor pronóstico que otros LDCG,
pues frecuente presentación en fases
avanzadas
• Subtipos (muy mal pronóstico):
– Linfoma de Lennert (clas linfoepiteliales)
– Linfoma clas T hepatoesplénico
– Linfoma clas T subcutáneo tipo paniculitis
LINFOMAS AGRESIVOS:
LINFOMA CLAS DEL MANTO
• Afectación ganglionar, bazo, MO, sangre, a
veces g-i
• clas B del manto CD5 +, t (1,14),
sobreexpres. Ciclina D1
• Incurable con antraciclinas,
quimiorrefractario, hoy se considera alto
grado, SV 3-5 años.
• Patrones blastoide y difuso peor pronóstico
• Posibilidades en estudio: PSCT, o CHOPRituximab
LINFOMAS AGRESIVOS:
LINFOMAS LINFOBLÁSTICOS
• Altamente agresivos: MO, SNC
• Pacientes jóvenes
• Tto similar a las leucemias linfoblásticas
agudas
LINFOMAS AGRESIVOS:
LINFOMA DE BURKITT/BURKITT LIKE
•Burkitt: linfoma difuso de células pequeñas no hendidas
•Burkitt-like: clas B más grandes (igual comportamiento)
•Extranodales
•Translocación y desregulación de c-myc en cr 8. Si
translocación adicional de bcl-2  peor pronóstico (SV 5
años)
•Burkitt endémico, africano: huesos cara, mandíbula,
VEB+
•Burkitt esporádico: gastrointestinal, ovarios, riñones, 
LDH
•60% curaciones a 5 años:
•Tratamiento: esquemas intensivos, en los de alto riesgo,
BMT. Profilaxis con MTX intratecal del SNC.
LINFOMAS AGRESIVOS:
TRASTORNOS LINFOPROLIFERATIVOS POSTRANSPLANTE
•
•
•
•
•
•
•
•
•
1-3% transplantes
Hiperplasia B poli o monoclonal, VEB+
Localizados: en meses: policlonales CG o RT
Sistémicos: en > 1 año, monoclonales, VEB +:
remisiones prolongadas con QT. Si VEB - y tardíos (más
de 5 años, muy mal pronóstico)
Suspensión tratamiento mielosupresor: regresiones
ocasionales
Rituximab: 60% remisiones duraderas
Otros: aciclovir e IFN alfa
Si estas medidas fallan: QT de combinación (no suele
precisarse)
Otros MAB frente a IL-6, inmunotoxina antiCD22 B cell
surface antigen-ricin toxin)
LINFOMAS AGRESIVOS:
LINFOMA PRIMARIO DE CAVIDADES
• En pleura, pericardio o peritoneo, sin masa tumoral
• Habitualmente HIV+, VH-SK/HV 8
• Tratamiento estándar pero peor pronóstico
LINFOMA/ENFERMEDAD
DE HODGKIN
LINFOMA DE HODKIN:
• Incidencia 2-3/100.000
• Prevalencia en dos picos:
– 25-30 años (países desarrollados)
– 12-18 años (países subdesarrollados)
LINFOMA DE HODKIN:
• Diagnóstico: cla. de ReedSternberg o sus variantes
(lacunar, linfohistiocítica,
pleomórfica) sobre un fondo
de leucocitos reactivos, y a
veces, de fibrosis
Clasificación WHO
• LH Nodular de Predominio Linfocítico (5%, varones, cervical)
• LH Clásico
1. LHC tipo esclerosis nodular (2/3, bandas colágeno, clas lacunares)
2. LHC tipo celularidad mixta (linfos, plasm, RS, granulocitos)
3. LHC tipo rico en linfocitos
4. LHC tipo deplección linfocitaria (fibrosis, RS grandes)
LINFOMA DE HODKIN: PATOGÉNESIS
•VEB:
EBNA y LMP1 en 40% de la EH clásica
celularidad mixta, infancia y ancianos
•Otros virus linfotropos: VIH,…
•Otras inmunodeficiencias congénitas o adquiridas (post-tpte)
•Vía NFkB, C-FLIP
LINFOMA DE HODKIN: PATOGÉNESIS
LH: PRESENTACIÓN CLÍNICA
•Masa, extensión gradual
•Cervical
•Mediastínica: disnea,
dolor
•Otras localizaciones
(HEMG + derrame
izdo)
•Sistémicos (25%):
síntomas B (fiebre, pérdida
de peso, prurito, astenia)
ENFERMEDAD DE HODGKIN: DIAGNÓSTICO Y
ESTUDIO DE EXTENSIÓN
• BIOPSIA
• Anamnesis: síntomas B
• Exploración física
• Hemograma, bioqca. hepática, renal, LDH, FA, Ca,
albúmina, VSG
• TC C-T-AP, RX de torax
• Según:
Biopsia de M.O. (síntomas B, citopenias, IIB a IV)
Ga 67, linfangiograma, laparatomía, TEP (lesiones
dudosas)
ENFERMEDAD DE HODGKIN: ESTADIFICACIÓN
Sistema de Ann Arbor, modificaciones de Costwold para LH (1989)
LH: FACTORES PRONÓSTICOS
ENFERMEDAD LOCALIZADA (EORTC)
ENFERMEDAD DISEMINADA (ÍNDICE DE HASENCLEVER)
EVALUACIÓN DE LAS LESIONES RESIDUALES
ENFERMEDAD DE HODGKIN: TRATAMIENTO
• LH nodular de PL: similar a LNH bajo
grado. Estadios iniciales: RT, interés de
Rituximab.
• LH Clásico: según estadio
• Enfermedad localizada (estadios I y II):
RT (región afecta) y 3 ciclos de QT
• Enfermedad diseminada: 8 ciclos de QT
ENFERMEDAD DE HODGKIN: TRATAMIENTO
• Esquemas
• MOPP (Mostaza nitrogenada, vincristina, prednisona,
procarbacina, De vita 1961.) y sus variaciones
“MOPP-like”)
• ABVD (Adriamicina, Bleomicina, Vinblastina,
Dacarbacina, Bonnadona) +/- RT: > 75%
curaciones
• BEACOPP en pacientes de alto riesgo?
• En primera recidiva precoz: PSCT/alogénico (50%
SLE a 5 años); si ILE mayor de 3 años, QT no
intensiva
ENFERMEDAD DE HODGKIN: EFECTOS A LARGO
PLAZO