Transcript 第十八章 经皮吸收制剂
第十八章 经皮吸收制剂 第一节 概述 经皮传递系统(transdermal drug delivery systems, TDDS)又称经皮治疗系统 (Transdermel therapeatic systems, TTS)系指 经皮给药的新制剂。该制剂经皮肤敷贴方式给药， 药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环 达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治 疗或预防疾病的作用。 经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全 身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗 及预防提供一种简单、方便和有效的给药方式。 常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬膏剂、 涂剂和气雾剂等。 一、TDDS 的发展与特点 优点： ①可避免口服给药可能发生的肝首过效 应及胃肠灭活；②可维持恒定的最佳血 药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副 作用；③延长有效作用时间，减少用药 次数；④通过改变给药面积调节给药剂 量，减少个体差异，且患者可以自主用 药，也可以随时停止用药。 TDDS 的局限性： ①由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用 剧烈的药物，即用药剂量很小就能产生药 效的药物才能选用；②不是所有的药物都 适于制备透皮传递系统，特别是对皮肤具 有强烈刺激性、致敏性的药物；③要防止 控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会 引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重 的后果。 二、皮肤的基本生理结构与吸收途径 （一）皮肤的基本生理结构 皮肤的结构主要分为四个层次，即角质 层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。 角质层和生长表皮合称表皮(epidermis)。 (二)药物在皮肤内的转移 1、透过角质层和表皮进入真皮，扩散到 毛细血管，转移到体循环，是药物透 过皮肤吸收主要途径。 2、通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官 吸收。 三、经皮吸收制剂的分类 经皮吸收制剂大致可分为四类： (一)膜控释型 膜控释型TDDS(membrane-moderated type TDDS)主要由无渗透性背衬层、药物贮库、 控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。 背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄 膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而 成。 (二)粘胶分散型 粘胶分散型TDDS(adhesive dispersion type TDDS)的药库层及控释层均由压敏 胶组成。 药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮 库，均匀涂布在不渗透背衬层上。 (三)骨架扩散型 药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的 聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大 小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬 层、及防粘层复合即成为骨架扩散型 TDDS(matrix-diffusion type TDDS) ，也 可以在符合后再行分割。 (四)微贮库型 微贮库型TDDS(microreservoir type TDDS)的兼有膜控释型和骨架扩散型的特 点。其一般制备方法使先把药物分散在水 溶性聚合物（如PEG）的水溶液中，在将 该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在 高且变机械力下，使之形成微小的球形液 滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成 为稳定的包含有球型液滴药库德分散系统， 将此系统制成一定面积及厚度的药膜，置 于粘胶层中心，加防粘层即得。 第二节 经皮制剂的研究 一、影响经皮制剂吸收的因素 (一)生理因素 1、皮肤的水合作用； 2、角质层的厚度； 3、皮肤的条件； 4、皮肤的结合作用与代谢作用。 (二)剂型因素与药物性质 1、药物剂量和药物浓度 TDDS首选药物： ①一般是剂量小、作用强的药物；②半衰期短需要 频繁给予的药物；③常规口服或注射给药的药效 不可靠或具严重福副作用的药物。 2、分子大小及脂溶性 分子量大于600的物质较难通过角质层。 药物的 扩散系数与分子量的平方根或立方根成反比，分 子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小； 3、pH和pKa； 很多药物是有机弱酸或有机弱碱，它们以分子形 式存在时有较大的经皮透过能力，而离子型药物 一般不易透过角质层。 4、TDDS中药物浓度； 药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩 散，其推动力是皮肤两侧的浓度梯度，TDDS中 的药量对维持该浓度梯度具有重要作用。 5、熔点与热力活度。 熔点高的水溶性或亲水性的药物，在角质层的透 过速率较低。 药物经皮吸收的速度依赖于药物热力学活度，其 活度在饱和状态下最大。 二、TDDS中常用的经皮吸收促进剂 经皮吸收促进剂(penetration enhancers) 是指能够降低药物通过皮肤的阻力，加 速药物穿透皮肤的物质。 理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害 或刺激、无药理活性、无过敏性、理化 性质稳定、与药物及材料有良好的相容 性、无反应性、起效快以及作用时间长。 常用的经皮吸收促进剂： ①表面活性剂(阳离子型、阴离子型、 非离子型和卵磷脂)；②有机溶剂类(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、 艹酮 二甲基亚砜和二甲基甲酰胺)； ③月桂氮 卓 (laurocapam， azone)及同系物；④有机酸、脂肪醇(油酸、亚油酸、月桂醇)； ⑤角质保湿与软化剂(尿素、水杨酸、吡咯酮类)；⑥萜烯类(薄 荷醇、樟脑、柠檬烯等)。 1、表面活性剂 表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮 肤成分相互作用，改变皮肤透过性质。 非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺 激性小，透过促进效果也最差，可能是由 于临界胶团浓度(CMC)较低，药物容易被 增溶在胶束中而较少释放有关。 离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应 用后会引起红肿、干燥或粗糙化。 2、二甲基亚砜(DMSO) (1) DMSO 吸收促进机理：与皮肤相互作用和对药 物增溶。 缺点：具有皮肤刺激性和恶臭。 (2)癸基甲基亚砜（DCMS ） 用量较少，对极性药物的促进能力大于 非极性药物。 3、氮酮类化合物 对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂 性药物。 4、醇类化合物 含有2~5个碳原子的短链醇能溶胀 和提取角质层中的类脂，增加药物 的溶解度，从而提高极性和非极性 药物的经皮透过。 5.其他吸收促进剂 挥发油 ，如薄荷油、桉叶油、松节油等 氨基酸及其衍生物 磷脂和油酸 三、促进药物经皮吸收的新技术 1、物理学方法(physical approach)： ①除去角质层(striping of stratum corneum)； ② 角质层的水化作用(hydration of stratum corneum)； ③离子渗透法(iontophoresis)； ④电 致孔法(electroporesis)； ⑤超声波法 (phonophoresis)； ⑥温热热能法(thermal energy)； ⑦无针注射系统，包括无针液体注射器(liquid injection)、无针粉末注射器(powder injection)。 2、化学方法(chemical approach) ①脂质类物质的合成(synthesis of lipophilic analogs)； ②角质层去脂质化(delipidization)； ③化学吸收促进剂的合用(coadministration of chemical permeation enhancer)； ④前体药物的合成(synthesis of prodrugs)。 3、生化学方法(biochemical approach) ①生物转化前体药物的合成(synthesis of bioconvertible prodrugs)； ②皮肤代谢抑制剂的合用(coadministration of methabolism inhibitor)。 (三) 离子导入技术 （iontophoresis） 离子导入技术是利用电流离子经电极定 位导入皮肤或粘膜、进入局部组织或血 液循环的一种生物物理方法。 离子导入技术示意图： Constant current generator Drug formulation Anode Buffer D+ A1- A2Cl- Na+ H+ Cathode Skin (indifferent site) Skin (application site) Blood Release is controlled by; (1) ionization of drug (2) rate of migration to opposite electrode CAN VARY VIA CURRENT MANIPULATION 影响离子导入有效性的因素： (1)药物的解离性质； (2)药物的浓度； (3)介质的pH值； (4)电流； (5)离子电极。 (二)超声波技术 超声波技术作为物理学的方法应用于药 物的经皮吸收，首先是由Fellinger和 Schmid把氢化可的松软膏用于关节炎治 疗中。 超声波促进药物的经皮吸收的作用机制 可分为两种： 1、超声波改变皮肤角质层结构 在超声波的作用下角质层中的脂质结构 重新排列形成空洞。 2、通过皮肤的附属器产生药物的传递透过 (convective transport)通道 在超声波的放射压和超微束 (microstreaming)作用下形成药物的角 质层中的脂质结构重新排列形成空洞。 影响超声波促进药物的经皮吸收的主要 因素： 1、超声波的波长； 一般用于促进药物经皮吸收的超声波 波长选择在90kHz~250kHz范围。 2、超声波的输出功率； 3、药物的理化性质。 （三）无针头注射系统 无针头注射系统分为无针头溶液注射系 统和无针粉末注射系统两种。 1、无针头溶液注射器 2、无针粉末注射器（PowderJact） 四、经皮吸收制剂的研究内容 (一)经皮吸收制剂的处方研究步骤 1、根据药物的理化性质和药动学性质进行 可行性分析； 2、建立药物的分析方法进行方法学研究； 3、设计经皮给药系统，了解药物的经皮透 过率，测定体外药物的透过率与时滞； 4、进行药动学研究； 5、进行临床研究。 （二）药物透过速率的计算 角质层中药物的透过速率(吸收速 度)J(dQ/dt): J=dQ/dt=ACsPsc=ACsKD/h 式中，Cs－基质中药物的浓度；Psc－角质 层中药物的透过系数；A－透过有效面积；K －角质层与基质间的分配系数；D－角质层 中药物的扩散系数；h－角质层厚度。 通常其透过速率一定，属于零级反应过 程。 经皮给药后到达稳态药物浓度所需时间 称为滞留时间(lag time)。 tlag=h2/6D 通常药物的滞留时间在一小时以内。 (三)经皮吸收的药动学解析 经皮吸收主要是以扩散过程为基础，其 实验结果的分析基本上采用扩散模型。 药物经皮吸收过程包括经皮透过过程和 透过后的体内吸收过程，采用隔室模型 或隔室模型与扩散模型结合起来解析。 (四)体外经皮吸收的研究 1、透皮扩散池 扩散池由供给室(donor cell)和接收室 (receptor cell)组成，在两室之间可夹持 皮肤样品、TDDS或其他膜材料， 在扩 散室一般装入药物或其裁体，接收室填 装接收介质。 常用的扩散池有直立式和卧式两种。 2、扩散液和接收液 (1)扩散液：对于难溶性药物，一般选择其饱和水溶 液；对溶解度较大的药物，应保证扩散液浓度大 于接收液浓度(至少10倍以上)。 (2)接收液：最简单的接收液是生理盐水和磷酸盐缓 冲液。 在接收液中药物的溶解性能小，可选用不同浓度 的PEG400、乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一 些表面活性剂溶液等。 3、皮肤的种类和皮肤的分离技术 大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体 皮肤， 毛孔密度高，药物透过较人皮肤 容易。 必须注意不损伤角质层。 第三节 经皮吸收制剂的制备 一、膜材的加工和改性 1、膜材的加工方法 (1)涂膜法 (2)热熔法 ①挤出法； ②压延法。 2、膜材的改性 (1)溶蚀法 (2)拉伸法 ①单轴取向； ②双轴取向。 二、制备工艺 经皮给药系统根据其类型与组成有不同 的制备方法，主要有三种类型： 1、涂膜复合工艺； 2、充填热合工艺； 3、骨架粘合工艺。 复合型经皮给药系统的制备工艺 贮 库 组 成 药 物 压敏胶 背 衬 膜 涂 布 贮 库 层 贮 库 层 干 燥 叠 合 粘 胶 层 组 成 药 物 压敏胶 保 护 膜 涂 布 胶 粘 层 胶 粘 层 干 燥 切 割 成 品 充填封闭型经皮给药系统的制备工艺 药 物 贮 库 药 物 混悬介质 压敏胶 混 合 混合液（糊剂， 凝胶，软膏） 定量 注射 背衬膜 压敏胶 成型 机械 保护膜 压敏胶 包装 机械 成品 44 胶粘剂骨架型经皮给药系统的制备工艺 药物 压敏胶的配制 背衬膜 含药胶液 脱气泡 涂膜 干燥 保护膜 叠合 切割 包装 成品 45 聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺 药物 亲水胶 水 丙二醇等 加 热 胶液 含药胶 浇铸 冷却 切割 圆片 背衬膜 保护膜 包装 机械 成品 46 三、经皮给药系统高分子材料 (一)膜聚合物与骨架聚合物 1、乙烯－醋酸乙烯共聚物(ethylene vilnylacetate copolymer，EVA) 可用于热熔法或溶剂法制备膜材。无毒、 柔性好、有良好的相容性，性质稳定， 但耐油性差。 2、聚氯乙烯(polyvinyl chloride，PVC) 热塑性塑料，在一般有机溶剂中不溶， 化学性质稳定，机械性能强。 用于制取薄膜的聚氯乙烯常加入30~70% 的增塑剂，称为软聚氯乙烯。 3、聚丙烯(polypropylene，PP) PP薄膜具有优良的透明性、强度和耐热性， 吸水性很低，可耐受100℃以上煮沸灭菌。 4、聚乙烯(polyethylene，PE) 具有优良的耐低温性能和耐化学腐蚀性能， 安全无毒，有很好的防水性但气密性较差， 较厚的薄膜可耐受90℃以下热水。 5、聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene terephthalate，PET) 具有优良的机械性能，耐酸碱和多种有 机溶剂，吸水性低，具有较高的熔点和 玻璃化温度，化学性能稳定。 (二)压敏胶 压敏胶(pressure sensitive adhesive， PSA)是指在轻微的压力下即可实现粘贴 同时又容易剥离的一类胶粘材料。 药用TDDS压敏胶应对皮肤无刺激、不致 敏、与药物相容和具有防水性能等要求。 (二)压敏胶 1、聚异丁烯(PIB)类压敏胶 2、丙烯酸型压敏胶 3、硅橡胶压敏胶 (三)背衬材料、防粘材料与药库材料 1、背衬材料 常用多层复合铝箔，即由铝箔、聚乙烯 或聚丙烯等膜材复合而成的双层或三层 复合膜。还有PET、高密度PE、聚苯乙 烯等。 2、防粘材料 常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四 氟乙烯、聚碳酸酯等高分子膜材。 3、药库材料 药库材料很多，较常用的有卡波沫、 HPMC、PVA等。 四、经皮吸收制剂的质量控制 (一) 经皮吸收制剂释放度测定法 TDDS制剂的评价可分为体外和体内评价 两部分： 1、体外评价 主要包括含量测定、体外释放度检查，体 外经皮透过性的测定及粘着性能的检查等。 释放度测定方法在各国药典均有规定，鉴 于这些方法确定的基础主要是固体缓释及 控释制剂，所以用来测定TDDS的释放度需 要改进或增加某些附加条件。 2、体内评价 主要是指生物利用度的测定和体内外相 关性的研究。 (二)其他一些质量控制 粘性是TDDS制剂的重要性质之一。 1、粘附力(adhesive strength)的测定 粘附力指的是贴剂与皮肤或与基材充分接触 后产生的抵抗力。 通常采用测定剥离力的方法，一般使用剥离 角度为180°，即PSTC-1法(PSTC， pressure-sensitive tape council)。 180°剥离试验可以得到压敏胶变形和破坏 的状态，同时容易得到重现性良好的结果。 2、快粘力（tacking strength)的测定 系指TDDS系统在较小压力下粘附在皮肤 上的能力。 TDDS系统在应用时靠的是手指压力，因 此快粘力是很重要的性质。 测定快粘力的方法有多种： (1) 拇指试验（thumb tack test) ； (2) 滚球试验（roling ball tack test) ； (3) 剥离快粘力试验（peel tack test) 。 3、内聚力（cohesive strength)的测定 内聚力是指压敏胶本身的剪切强度，一般 用压敏胶制品粘贴后抵抗剪切时的蠕变能 力，即持粘力来量度，这是压敏胶本身分 子间结合力的测定。 如果TDDS系统中的压敏胶层具有足够的 内聚力，则用药后不会滑动且撕去后不留 任何残留物。 (三) 经皮吸收制剂生物利用度的测定 经皮给药制剂的生物利用度F测定有血药 法，尿药法和血药加尿药法。 生物利用度 =(AUCTDDS/DTDDS)/(AUCiV/DiV) 生物利用度=经皮吸收制剂给药后排泄的 总放射量/静脉给药后排泄的总放射量