ECOLE NATIONALE VETERINAIRE TOULOUSE Les voies d'administration en ophtalmologie Update 2005 P.L. Toutain E.N.V.T. 01.Eye- 1 Les voies d'administration en ophtalmologie (1) Généralités (1) : – Objectif pharmacocinétique • Maintenir des concentrations efficaces.
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ECOLE NATIONALE VETERINAIRE
T O U L O U S E
Les voies d'administration en ophtalmologie
Update 2005 P.L. Toutain E.N.V.T.
01.Eye- 1
Les voies d'administration en ophtalmologie (1)
Généralités (1) :
–
Objectif pharmacocinétique
•
Maintenir des concentrations efficaces dans la biophase pendant un temps approprié
–
Particularités de l'oeil
•
Structure très protégée des xénobiotiques
• •
Zones non irriguées pour laisser passer la lumière Etude difficile car impossibilité de prélever localement sans modifier les échanges
01.Eye- 2
Les voies d'administration en ophtalmologie (2)
Généralités (2):
•
Aspects stratégiques pour la sélection d'une voie
•
Localiser le site d'action
•
Prise en compte des propriétés physico chimiques du médicament
•
Coût
•
Compliance
01.Eye- 3
corps ciliaire
sous-conjonctivale V.sanguine
capsule de tenon sclère choroïde
Sites d'action et voies d'accès des médicaments
rétine iris
Topique corps vitré HA
cristallin
segment antérieur postérieur V.intravitréenne V.sanguine
nerf optique 01.Eye- 5
Vascular Tunic (Uvea):
01.Eye- 6
Anatomie
01.Eye- 8
Les voies d'administration à l'œil
• •
Voie sanguine (générale) Voies locales
• •
segment antérieur
• •
Topique Périoculaire ( sous ténonienne antérieure ou encore appelée sous conjonctivale)
•
Intra aqueuse segment postérieur
• •
Périoculaire :
–
sous ténonienne postérieure, latérobulbaire, rétrobulbaire Intravitréenne
01.Eye- 9
Administration par voie générale
01.Eye- 10
Administration par voie sanguine
•
L'irrigation sanguine a 2 particularités :
–
Impossibilité d'avoir du sang dans les structures optiques (cornée, cristallin, vitré)
•
Ces structures sont irriguées par l'humeur aqueuse produite par les procès ciliaires qui forment le système interne d'irrigation.
–
La rétine appartient au système nerveux
•
doit être protégée par une barrière hématorétinienne équivalente de la barrière hématoméningée.
01.Eye- 11
Irrigation de l'oeil
corps ciliaire iris capsule de tenon sclère choroïde
A.ciliaire ant.
rétine
A.ciliaire
post.courte
A.rétinienne centrale corps vitré
cristallin Débit total iris rétine 1% 4% Corps ciliaire 10% choroïde 85% nerf optique
A.ciliaire post.longue
A.ophtalmique
01.Eye- 12
Les barrières
hématorétinienne hémato-aqueuse
01.Eye- 15
La barrière hématorétinienne
•
La rétine est formée de 2 zones en fonction de son irrigation
–
Zone interne nerveuse : capillaires rétiniens
–
Le reste : couche choriopapillaire
•
Pour ces deux secteurs, il y a des barrières à la diffusion des médicaments
01.Eye- 16
La rétine
01.Eye- 17
Zones d'irrigation Irrigation de la rétine sclère A.uvéales couche choriocapillaire Choroide Photorecepteurs Neurones Rétine A.rétiniennes
01.Eye- 18
La barrière hématorétinienne capillaires continus Molécules liposolubles ou transport actif Pompe à efflux Jonction serrée
01.Eye- 19
Barrière hémato-rétinienne
Jonctions serrées molécules - ions liquide uvéale Proteines/sens du passage des molécules Cellules pigmentées de la rétine Passage transmembranaire
01.Eye- 21
La barrière hématocamérulaire (1)
•
Contrôle le passage du sang vers l'humeur aqueuse
–
Iris : endothélium des capillaires sont à jonctions serrées mais moins stables que ceux de la rétine
–
Corps ciliaires
•
Endothélium non jointif
•
Barrière formée par les cellules ciliaires claires qui possèdent des jonctions serrées (possibilité de pinocytose)
01.Eye- 23
La barrière hématocamérulaire
Sang 125 µL.mn
-1 Liquide tissulaire 3.2 mL.min
-1 concentration en protéines : 75% du plasma Cellules pigmentées Cellules claires Jonctions serrées Sécrétions: 3.4
L.min
-1 Humeur aqueuse Pinocytose: 0.04
L.min
-1 (grosses molécules)
01.Eye- 24
La barrière hématocamérulaire (2)
•
Possibilité de rupture
–
Inflammation
–
Provocation d'une humeur aqueuse secondaire
•
ex: passage de la dicloxacilline dans l'HA II alors quelle est incapable de passer dans l'HA I
01.Eye- 25
Application de la voie générale : Antibiothérapie
01.Eye- 27
Antibiothérapie par voie générale
•
Justification de la voie générale
–
Biophase incertaine et changeante
–
Faible toxicité systémique des AB
–
Exigences PK
01.Eye- 28
Ampicilline 50 mg / kg IV 100 50 Plasma 10 5 0.5
1 conjonctive cornée humeur aqueuse iris - corps ciliaire rétine- choroide 0.1
0 30 60 90 120 150 180 Vitré
01.Eye- 29
Lipophilie et passage des tétracyclines dans les liquides oculaires Principes actifs Lipo solubilité [ ] Plasma mg/mL Minocycline +++ 4 Doxycycline Tétracycline Oxytétracycline ++ ± 5.3
5.6
6.8
[ ] H.A.
mg/mL [ ] Vitré mg/mL 0.7
0.7
1.34
<0.3
<0.06
1.9
<0.3
<0.06
Dose (perfusion) 1 mg/kg/h 1 mg/kg/h 1 mg/kg/h 1 mg/kg/h
01.Eye- 30
5 1 0.5
Spiramycine µg/mL serum lacrimal fluid 0.1
0.05
0.01
24
Temps (h après injection)
48 72
01.Eye- 31
Administration par voie générale des antibiotiques (1)
• • • •
Pénicilline
–
choisir les plus lipophiles : ex. amoxicilline Céphalosporine
•
1er et 2ème génération: ne pénètrent pas la BHM même en cas d'inflammation
•
3ème génération : peuvent pénétrer Aminoglycosides
•
ne passent pas Les tétracyclines
•
Doxycycline et minocycline > 1ère génération
01.Eye- 32
Administration par voie générale des antibiotiques (2)
• •
Les macrolides
–
érythromycine : mauvaise pénétration
–
Spiramycine : passage Les quinolones
–
passage adéquat pour la pefloxacine et l‘ ofloxacine
–
la ciprofloxacine peut atteindre 3 à 25% des concentrations sériques
–
Marbofloxacine:
01.Eye- 33
Marbofloxacine
•
Voie IV
–
Cmax dans l’HA à 3h( 0.40µg/mL)
–
OK pour Pasteurella, St Intermedius, enterbacteriaceae,
–
Non pour Pseudomonas, S. aureus, et Streptocoques
01.Eye- 34
Administration topique
01.Eye- 35
Administrations topiques
• • •
Objectifs
–
Traitement local du segment antérieur
• •
paupières, cornée, conjonctive uvée antérieure Avantages
–
concentration plus élevées que par voie générale
–
limitation des effets systèmiques
–
simplicité d'administration Inconvénients
–
rémanence /compliance
01.Eye- 36
Les formes topiques
• • • • • • •
Solution Suspension Emulsion Spray Pommade Lentille hydrophile Insert
01.Eye- 37
Les collyres
01.Eye- 38
Les collyres
•
Aspects galéniques
–
pH = 6.4 - 7.8
–
Pression Osmotique = 6 à 15% o
01.Eye- 39
Collyre (1)
•
Administration
–
gouttes : fornix inférieur (cul-de-sac)
–
irrigation oculaire (grands animaux)
01.Eye- 40
Collyre (2)
•
Disposition du principe actif
•
Elimination par voie lacrymale
•
Absorption transcornéenne
•
Diffusion vers la conjonctive
01.Eye- 41
Circuit des larmes
•
Les glandes lacrymales libèrent le liquide lacrymal
•
Les muscles associés au clignement des paupières répartissent la larme sur l'oeil et compriment les sacs lacrymaux
•
Lorsque les muscles se relâchent, les sacs lacrymaux se relachent et aspirent le liquide dans le coin de l'oeil puis dans le canal lacrymal
•
Par gravité le liquide gagne ensuite le canal nasolacrymal
01.Eye- 42
Administration indirecte buccale et sublinguale
01.Eye- 44
Collyre (3)
•
Drainage naso-lacrymal
–
volume des larmes : 7
L dont 1
L pour le film précornéen et 3
L pour chaque ménisque
–
volume constant avec un taux de renouvellement de 16% par min soit un temps moyen de résidence de 6 min
–
arrivée d'une goutte de collyre (50
L) augmente le turn over à 30%/min soit 3 min de temps de résidence
01.Eye- 45
Collyre (4)
•
Drainage naso-lacrymal
–
La majeure partie de la goutte de collyre est perdue en 15-30 sec
•
Effets locaux
–
Atropine et ptyalisme
•
Effets systémiques
–
La muqueuse nasale est très irriguée (équivalence à IV)
01.Eye- 46
Collyre (5)
•
Drainage naso-lacrymal : effet systèmique
–
Le cas des bêta-bloquants
•
Voie orale : effet de premier passage avec une faible biodisponibilité (35%),
•
Voie nasale : pas d'effet de premier passage hépatique et équivalence à une administration IV
–
ex: Timolol peut réduire une tachycardie liée à l'exercice
01.Eye- 47
Timolol :Fréquence cardiaque post-effort 120 110 100 Placebo drops 0.5% Timolol 1 hour after drop 90 80 70 60 0 1 5 10 15 20 min after exercice
01.Eye- 48
Disposition précornéenne de la pilocarpine
•
Après la mise en place d'une goutte (50
L) la majeure partie est drainée en 5 min dans le canal nasolacrymal (80% de perte)
•
Après l'élimination de l'excès de volume par drainage les concentrations diminuent par dilution progressive avec le flux de liquide lacrymal (0.66
L/min)
01.Eye- 49
Collyre (6)
•
Drainage naso-lacrymal : effet toxique
–
Chloramphenicol et anémie aplastique
–
Suppression en MV du chloramphenicol chez les animaux de rente
01.Eye- 50
Effets secondaires du drainage naso-lacrymal
–
Vomissement et apomorphine
–
mortalité avec des anti cholinesterases pour un glaucome
–
Cushing iatrogène
–
ralentissement de la motricité digestive et atropine
01.Eye- 51
Collyre (7)
•
Drainage naso-lacrymal : recommandations pratiques
–
Goutte de taille < à 50
L
–
Pas de relation entre le volume administré et la dose
–
Relation concentration/dose
•
ex: Pilocarpine 5
L à 2x10 -2M = 25
L à 1x10 -2M
–
Intervalle minimal de 5-10 min entre deux instillations
01.Eye- 52
Concentrations dans l'HA de pilocarpine après 1 goutte (25 mL à 10 -2 M) ou plusieurs gouttes (toutes les 30 min pendant 5 h) 1.00
Multiple doses (25
L/0.5h) 0.10
Single dose dosings 0.01
0 200 400 600 800 Temps après première instillation (min)
01.Eye- 54
Influence sur le diamètre pupillaire d'une goutte de sérum physiologique administrée 30 sec ou 2 min après une goutte d'atropine Témoin 2 min 30 sec Temps (min)
01.Eye- 55
Relation entre le volume administré (
L) et la concentration relative dans le film précornéen en fonction du temps 1.00
0.75
0.50
0.25
50
L 25
L 10
L 5
L 1 2 3 4 5 6 Time (min) On notera l'absence de relation volume administré / concentrations obtenues
01.Eye- 56
Collyre (8)
•
Drainage naso lacrymal : problème du larmoiement
–
Fréquence d'utilisation des alcaloïdes et bases faibles
–
Ils sont instables en sol neutre ou alcaline
–
Formulation en sel d'où l'acidité des solutions (pilocarpine, adrénaline)
–
Stimulation lacrymale jusqu'au retour à un pH normal (larme = 7.4) ce qui augmente le drainage
–
Ne pas tamponner les collyres
01.Eye- 57
Stratégie pour augmenter le temps de résidence des collyres
•
Diminuer le drainage
•
Moduler ou contrôler la libération
01.Eye- 58
Collyre (9)
•
Stratégie pour augmenter le temps de contact (1)
–
Diminuer le drainage
•
Polymères / viscosifiants
–
non mucoadhésifs
–
muco adhésifs / bioadhésifs
–
gélifiant in situ
•
Système colloïdaux
–
liposomes
–
nanoparticules
01.Eye- 59
Collyre (10)
•
Stratégie pour augmenter le temps de contact (2)
–
Moduler le relargage
•
Pommade
–
Contrôler le relargage
•
Insert
01.Eye- 60
Collyre (11)
•
Agents viscosifiants pour retarder le drainage
–
Former un gel
–
Qualités : hydrosolubles, transparents, tolérés, compatibles, indice de réfraction identique aux larmes, stérilisable
–
Naturels : alginate, gomme pectine
–
Synthétiques :
• • •
methylcellulose hydroxyethylcellulose hydroxypropylcellulose
01.Eye- 61
Collyre (12) Bioadhésion à la couche de mucine du film précornéen pour retarder le drainage
01.Eye- 62
Polymères mucoadhésifs
Non-hydrosoluble Hydrosoluble Polymère mucoadhésif Drug Non covalent bonds Mucin layer Corneal epithelium Polymère mucoadhésif Drug Non covalent bonds Mucin layer Corneal epithelium
01.Eye- 63
Collyre (12)
•
La bioadhésion pour retarder le drainage
–
la couche de mucine du film précornéen
–
Polymères interpénétrant et se collant avec les glycoprotéines de la mucine
–
Polymères non-hydrosolubles sont renouvelés avec la mucine (15-20h )
–
Ex: Ac. hyaluronique, hydrogels d'acide polyacrylique ou carbopol, carboxymethylcellulose
01.Eye- 64
Collyre (13)
•
Les systèmes colloïdaux pour retarder le drainage
–
Système colloïdaux = pseudosolution (particules solides dans une phase liquide)
–
Liposomes
• • • • •
vésicules formées par des couches phospholipidiques concentriques taille de 10 nm à 10
m paroi externe chargée (+, - ou neutre) véhicule biocompatible et bioérodable ex: Dexamethasone valerate, idoxuridine (herpès simplex)
01.Eye- 65
Collyre (14)
•
Les systèmes colloïdaux pour retarder le drainage
–
les nanoparticules
•
nanosphère
–
matrice sphérique avec un réseau incluant le principe actif
•
nanocapsules
–
présence d'un cavité centrale (gouttelette d'huile) entourée par une membrane polymérique.
01.Eye- 66
Suspension aqueuse
•
Fine suspension avec un agent dispersant
•
Particules retenues dans le cul-de-sac ce qui prolonge le temps de contact
•
Nécessite de secouer le flacon
–
non secoué : récupération = 29%
–
secoué 10 fois : récupération = 53%
–
secoué 40 fois : récupération = 100%
01.Eye- 67
Crème / pommade
• • • • • •
Temps de contact plus long Pas de dilution avec les larmes Le MRT est de 200 min Interfère avec la vision Esthétique douteuse Ne pas utiliser en pré-opératoire (risque d'inclusion)
01.Eye- 68
10 1 10 -1 10 -2 10 -3 0.1
Tétracycline pommade sérum physiologique concentration de formulations 1 2%
01.Eye- 69
10 -2 Tétracycline 1/1000 5
L
g/mL sol.aqueuse
methylcellulose pommade 10 -3 10 -4 0 1 2 3 4 5 6 7 8 heures
01.Eye- 70
Lentilles de contact
•
Trempage d'une lentille dans une solution
•
Peut apporter 10 fois plus qu'un collyre
•
Libération non-contrôlée
•
Diminution de l'oxygénation
01.Eye- 71
Lentille de contact
•
Inconvénient
–
Risque de métabolisme anaérobie de la cornée (absence d'échange avec l'atmosphère ou interférence avec les capillaires de limbe)
01.Eye- 72
Lentille de contact
•
Limites
–
adaptation à la forme du globe
–
présence d'une 3ème paupière (tarsoraphie)
01.Eye- 73
Insert
•
Forme galénique solide placée dans un cul-de-sac
•
Objectif : libération d'ordre 0 sur plusieurs jours
•
Intérêt : glaucome qui nécessite des traitements prolongés d'où le problème de compliance
01.Eye- 74
Insert
•
Hydrosoluble
–
Polymère hydrosoluble contenant dans sa trame le principe actif
–
Libération avec la dissolution
–
Trame : gélatine, alginate, dérivés de la cellulose
–
Plaque découpée en petits morceaux
–
On peut ajouter des agents plastifiants
01.Eye- 75
Ocusert
• • •
13.4 mm Alza (Ciba)
– –
Pilo - 20 : 20
g/h Pilo - 40 : 40
g/h se place sous la paupière Pilo membrane d'éthylène / vinyl acétate qui contrôle la libération; un bord blanc (anneau de titane) permet de repérer l'ocusert dans l'oeil 5.7 mm
01.Eye- 76
Ocusert
•
Problème lié au collyre
–
Nécessité de faire des administrations répétées
–
Pic (toxicité) et vallées (terme d'inefficacité)
–
Insuffisance des viscosifiants, suspension, etc.
–
Compliance : 30 à 60% des patients ne suivent pas les recommandations pour un traitement de glaucome avec un collyre
01.Eye- 77
Collyre vs ocusert
•
Ex: traitement d'un glaucome avec une solution de pilocarpine
–
1 goutte toutes les 5 min pendant 30 min, puis
–
1 goutte toues les 15 min pendant 90 min
–
Total 17 doses = 40-80 mg de pilocarpine rem.: F% = 2-3% le reste drainage
01.Eye- 78
libération in vivo de la pilocarpine à partir du système ocusert pilo-20 60 40 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Temps (jours)
01.Eye- 80
Efficacité clinique du système ocusert (Pilo-20) Effet hypotenseur de la pilocarpine P T R 32 30 28 26 24 22 20 18 16 0 2 4 6 8 10 12 Jours Long acting hypotensive effect of ocusert Pilo-20 device on the management of intraocular pressure of 14 patients. P, pretreatment phase; T; treatment phase (4 days) with one Ocusert Pilo-20 device in situ; R, recovery phase.
01.Eye- 82
Efficacité clinique du système ocusert prétraitement traitement 27 25 23 ocusert 21 eyedrop 19 17 5 0 1 2 3 4 jours Comparative hypotensive activity of Ocusert Pilo-20 and 2% pilocarpine eyedrops on the reduction of intraocular pressure in 20 patients. Treatment schedule is instillation of 2 drops per dose at 8 am, 1 pm, 7 pm and 11pm for 2 days; or insertion of one nex Ocusert Pilo-20 at 8 am for 2 days
01.Eye- 84
Efficacité du système ocusert prétraitement traitement 3.4
3.2
3.0
2.8
2.6
2.4
2.2
2.0
1.8
ocusert eyedrop 0 1 2 3 4 5 Jours Comparative miotic activity of Ocusert Pilo-20 and 2% pilocarpine eyedrops on the reduction of pupil diameter in 20 patients. Treatment schedule is instillation of 2 drops per dose at 8 am, 1 pm, 7 pm and 11pm for 2 days; or insertion of one nex Ocusert Pilo-20 at 8 am for 2 days
01.Eye- 85
Disposition du médicament sur la cornée
01.Eye- 86
Instilled drug solution Precorneal area K Cornea abs K abs Instilled solution drainage Conjunctival absorption Tear turnover Drug protein binding Drug metabolism (especially drugs degraded by hydrolytic cleavage rather than those degraded by oxidation or reduction Aqueous Humour K elim K loss Anterior segment Disposition
01.Eye- 87
Devenir de la fraction non drainée
•
Fixation aux protéines des larmes
•
Absorption
01.Eye- 88
Collyre:Devenir de la fraction non drainée
•
f ixation aux protéines des larmes 0.6% à 1.2% (albumine, globuline...)
•
augmentation en cas de larmoiement et d'inflammation
•
adjonction de cethylpyrimidium qui est très affine pour les protéines
01.Eye- 89
Instilled drug solution Precorneal area Absorption K loss K abs Cornea K abs Aqueous Humour K elim Anterior segment Disposition
01.Eye- 92
Collyre: Devenir de la fraction non drainée
Absorption
•
Passage de la cornée
•
Les ions (Na + ) passent de façon active
•
Les médicaments passent de façon passive en fonction de leur propriétés physicochimiques
01.Eye- 93
Le passage transcornéen
01.Eye- 94
Structure de la cornée
• •
Film précornéen Cornée:3 couches
–
2 couches lipophiles entourant 1 couche hydrophile
• • •
épithélium stroma endothélium
01.Eye- 95
Le film précornéen
Air Couche lipidique superficielle Couche aqueuse Couche de mucine épithélium
01.Eye- 96
Bowman’s membrane
Cornea:structure
corneal epithelium epithelium=barrière stroma
endothelium Descemet’s membrane 01.Eye- 97
Structure de la cornée
•
Film précornéen : 10
m = 1
L de larme
–
Couche superficielle de 500 à 5000 A huileuse (glande tarsale, mebonius) protège de la déssiccation. Elle est détruite par des instillations répétées
–
Couche aqueuse : 98% de 6 à 7
m (larme), s'évapore rapidement en l'absence de la précédente
–
Couche mucoïde : adhérente à l'épithélium : assure le mouillage de la cornée par la larme
01.Eye- 98
Structure de la cornée
•
Epithélium cornéen
–
5 à 6 couches de cellules (50-100
m)
–
principale barrière ; nécessite de la lipophilie car présence de jonctions serrées
–
joue pour les produits lipophiles le rôle de réservoir contrôlant la libération dans le stroma en fonction du caractère hydrophile
–
suppression en cas d' ulcère et passage de la fluorescéine dans l'humeur aqueuse (la fluorescéine est intégralement ionisée)
01.Eye- 99
Structure de la cornée
•
Epithélium cornéen
–
Passage transcellulaire
–
Passage paracellulaire
•
Certaines molécules (notamment les chargées) passent entre les cellules (ex: cromoglycate sodique)
•
Le passage paracellulaire est augmenté par l'EDTA (produit fréquemment utilisé en ophtalmologique)
01.Eye- 100
Rôle de barrière et de réservoir de l'épithélium
• • •
La vitesse d'élimination de la pilocarpine de l'HA et de la cornée est identique (MRT=60 min) et c'est l'épithélium qui la contrôle Si on enlève l'épithélium de la cornée, la concentration dans l'HA est X par 8 et le pic des concentrations dans l'HA est obtenu en 5 min (rôle de barrière) La pilocarpine s'accumule dans l'épithélium et 2 h après l'instillation, l'épithélium contient la majeure partie de la pilocarpine (rôle de réservoir)
01.Eye- 101
Le passage transcornéen
01.Eye- 104
Le passage transcornéen (1)
•
Les médicaments doivent être liposolubles et hydrosolubles
–
2 catégories de principes actifs
•
solubilité fixée : stéroïdes, alcool
•
solubilité pH-dépendante (acides faibles, bases faibles)
•
la forme NI est la plus liposoluble
01.Eye- 105
Le passage transcornéen (4)
Cas des acides faibles Larmes Epithélium pH = 7.7 pH = 6.5
NI NI Aspirine : pKa=3.5
Sulfanilamide pKa = 10.4
1 1 1 1 15848 1000 0.002 0.00012
I I Conclusion : le passage d'un acide faible nécessite un pKa >6.5; exclusion des AINS et possibilité de passage de certains sulfamides
01.Eye- 108
Le passage transcornéen (5)
Cas des bases faibles Larmes Epithélium Lidocaïne : pKa=7.9
pH = 7.4 pH = 6.5
NI NI 1 1 Procaïne pKa = 8.9
1 1 1.5
25 15 251 I I Conclusion : les bases faibles passent mieux : macrolides, alcaloïdes Rem: il faut que la forme NI soit lipophile ce qui n'est pas le cas des aminoglycosides et des polypeptides (colistine)
01.Eye- 109
Le passage transcornéen
•
Stratégie pour favoriser le passage
–
Modification du pH
•
acidifier pour un AF
•
alcaliniser pour un BF
•
limite : tolérance locale
–
mauvaise pour les pH alcalin
–
mauvaise pour pH <5
•
formulation des bases faibles sous forme d'acide (pour augmenter la stabilité)
•
ne pas utiliser de tampon
01.Eye- 111
Le passage transcornéen
•
Stratégie pour favoriser le passage
–
Utilisation de prodrogue
•
on fabrique un dérivé lipophile qui va libérer le principe actif dans l'épithélium
•
les dérivés peuvent aussi être justifiés pour des raisons de goût, solubilité, stabilité
•
adrenaline estérifée en dipivalate d'adrenaline 10 à 20 fois plus lipophiles
–
0.1% de l'ester = 1% adrenaline
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nécessité d'estérases locales
01.Eye- 112
Le passage transcornéen
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Stratégie pour favoriser le passage
–
Utilisation d'excipient abrasif : le benzalkonium Hcl
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Préservatif
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Abrasif de la cornée et facilite le passage
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l'inuline voit son passage x 10-15
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durée d'action de 5 jours après application d'une solution de 0.01%
01.Eye- 114
Instilled drug solution Precorneal area Disposition from AH K loss K abs Cornea K abs Aqueous Humour K elim Anterior segment Disposition
01.Eye- 115
Humeur aqueuse
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Volume : 300
L
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Taux de renouvellement 1%/min soit MRT = 100 min
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Tension oculaire = 25-30 mm Hg
–
Une tension trop haute gène l'accommodation et peut entraîner un déficit nutritionnel de la rétine
01.Eye- 116
Disposition d'un principe actif arrivé dans l'œil
• •
Distribution rapide dans le segment antérieur mais pas dans le cristallin C'est la vitesse d'arrivée à partir de la cornée qui est l'étape limitante
01.Eye- 117
Segment antérieur
01.Eye- 118
Administration périoculaire
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Sous ténonienne antérieure
–
sous-conjonctivale
•
Sous ténonienne postérieure
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Retrobulbaire
01.Eye- 119
Gentamicine
g/mL 40 20 10 5 sous conjonctivale 2 1 collyre 0.3% heures 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
01.Eye- 120
• • •
La voie sous-conjonctivale : disposition
Résorption sanguine
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Effet systémique (ex: freination hypophysaire pour les corticoïdes) Traversée directe de la sclère
–
La sclère est poreuse
– –
Problème de la barrière hématocamérulaire Passage facile des corticoïdes Reflux par le trou de ponction
–
voie la plus importante
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pour un hydrosoluble il n'y a pas de différence avec un collyre, pour une suspension : plus long
01.Eye- 121
Dose
La voie sous-conjonctivale
sous-conjonctivale circulation générale fuite vers le liquide lacrymal passage scléral Oeil traité autre oeil
01.Eye- 122
La voie sous-conjonctivale
• •
Avantage
–
C'est par cette voie que l'on obtient les meilleures concentrations dans le segment antérieur pour les antibiotiques Inconvénient
–
Execution
–
Risque de granulome
01.Eye- 123
Cefazoline 22.5 mg sous-conjonctivale 40 30 20 µg/mL 10 5 2 0 1 2 4 6 h
01.Eye- 127
Retrobulbaire
•
Anesthésie
–
Traitement du nerf optique
01.Eye- 129
Intraoculaire
• •
Intracamérulaire
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uvéite grave
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atteinte de la face antérieure du cristallin (orgotéine) Vitré (hydrogel à 98% d'eau)
–
Le débit vers l'HA vers le vitré = 0.3
L/min soit 13% du débit total donc pas de passage dans ce sens
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Risque toxique local (SN)
01.Eye- 130