Transcript Choroby prionowe Anna Gójska Choroby prionowe (=pasażowalne encefalopatie gąbczaste = TSE): Ludzkie: - Kuru - Choroba Creutzfelda-Jakoba : samoistna (sporadyczna) = sCJD przepasażowna (jatrogenna) = jCJD rodzinna =

Choroby prionowe
Anna Gójska
Choroby prionowe (=pasażowalne
encefalopatie gąbczaste = TSE):
Ludzkie:
- Kuru
- Choroba Creutzfelda-Jakoba :
samoistna (sporadyczna) = sCJD
przepasażowna (jatrogenna) = jCJD
rodzinna = fCJD
wariant CJD = vCJD
- Choroba Gerstmanna-SträussleraScheinkera (GSS)
- Śmiertelna rodzinna bezsenność (FFI)
(- Rodzinna postępująca glioza podkorowa)
(- Zespół Alpersa)
Wszystkie powyższe
choroby zawsze kończą się
śmiercią !!!
Leczenie jest wyłącznie
objawowe.
Zwierzęce:
- scrapie ( owce, kozy, muflony)
- encefalopatia gąbczasta bydła (choroba
szalonych krów, BSE) i jej odpowiedniki dla: antylop i
kotowatych
- przewlekła choroba wyniszczająca jeleni i
łosi ( w USA)
- pasażowalna encefalopatia norek
- encefalopatia gąbczasta kotów (domowych)
Tło historyczne
< 1730 r.- Wlk. Brytania – znano scrapie =
rickets, goggles
1936 r. – Cuille i Chelle dowiedli zakaźnego
charakteru scrapie
1957 r. – D.C.Gajdusek (Nobel 1976r.) odkrywa
pierwsze przypadki kuru
1966 r. – przepasażownie kuru na szympansy
1968 r. – przepasażowanie CJD na naczelne
1982 r. – sformułowanie hipotezy
prionu – B.S. Prusiner ( wcześniejsza hipoteza –
„wirus powolny” )
1986 r. – odkrycie FFI
Etiopatogeneza
PRION = proteinaceous infectious particle
= PrP
- wykryty w 1982
- białko (sialoglikoproteina),
- 2 izofromy:
PrPc – izoforma komórkowa (prawidłowa)
PrPSc – izofroma „scrapie” (infekcyjna)
- zamienne symbole: PrPres, PrPd, Sc
- wszechobecne w świecie zwierząt
- gen kodujący = PRNP ( u człowieka ), chr. 20
PrPc
253 aminokwasy
występuje w wielu tkankach organizmu
22 aminokwasy N-końcowe – służą za sygnał
peptydowy dla translokacji białka przez błonę
fragment C-końcowy tworzy 3 helisy α i 2 krótkie
przeciwrównoległe nici β
jest przyczepione do powierzchni komórki za
pomocą kotwicy glikozylofofatydyloinozytolowej
(GPI), znajdującej się na końcu C łańcucha
ma 2 miejsca N-glikozylacji: Asp 181 i 197
(nieobowiązkowe)
PrPc
produkowane w ER, przechodzi przez aparat
Golgiego (modyfikacje potranslacyjne), na
zewnętrznej powierzchni komórki przyczepione
za pomocą GPI
niektóre cząsteczki stale krążą między
powierzchnią komórki a szlakiem endocytozy
(60 min -1 cykl)
– miejsce konwersji do PrPSc
niektóre cząsteczki (<10%) lokalizują się
przezbłonowo, wystając na zewnątrz:
N-końcem = NtmPrP
C-końcem = CtmPrP
CtmPrP
mutacje (transgeniczne myszy) w zakresie
odcinka przezbłonowego - wzrost odsetka
CtmPrP nawet do 20-30%
↓
rozwój choroby neurodegeneracyjnej
podobnej do scrapie BEZ obecności PrPSc
!!!
udział w patogenezie PrPSc (?)
PrPc
okres półtrwania = 5 h
10% nowo utworzonych cząsteczek –
degradacja w cytozolu
- udział w patogenezie PrPSc (?)
↓
zaburzenia proteasomów
↓
akumulacja zagregowanych, nie glikolizowanych
postaci PrP, wykazujących cechy PrPSc
PrPc – funkcje biologiczne (?)
homeostaza wapnia
regulacja presynaptycznych stężeń miedzi
aktywność i lokalizacja neuronalnej
syntazy NO (nNOS)
transmisja sygnałów na powierzchni
komórki
adhezja komórek
Sc
PrP
- PrP33-35Sc ma ►identyczne z PrP33-35c:
sekwencję aminokwasową
kotwicę fosfatydyloinozytolową
ulega identycznym modyfikacjom
potranslacyjnym
►zupełnie różne :
właściwości fizyko-chemiczne
↓
1. jest częściowo oporne na działanie proteinazy K
– z PrP33-35Sc powstaje „rdzeń” = PrP27-30,
który tworzy SAP (scrapie-associated fibrills) lub inaczej
„prion rods”
PrPSc
2. ma konformację głównie β-kartki (PrPc –
trzy α-helisy i dwie β-kartki)
Konwersja PrPc do PrPSc następuje po
ponownym wejściu cząsteczki do komórki
poprzez jamkowte domeny lub wyłożone
klatryną zagłębienia.
ALE JAK ?!!!
Hipotezy konwersji i propagacji PrP
1. model polimeryzacji ( tworzenie się ziaren –
ośrodków agregacji powodujących zmianę konformacji kolejnych
cząsteczek PrPc)
2. hipoteza szablon – pomocnik (templateassistance) / hipoteza heterodimerów
(PrPc wiąże się z PrPSc lub nieprawidłowo sfałdowaną
PrP*(heterodimer), zostaje przeksztcone do PrPSc – powstaje
homodimer, który się rozłącza aby utworzyć kolejne
heterodimery)
3. model pośredni (nieco zmienione cząsteczki tworzą
niestabilną formę przejściową, która jest następnie stabilizowana
poprzez interakcje między cząsteczkowe )
Mechanizmy neurotoksyczności
prionów (?)
indukcja apoptozy
- hipoteza uzyskania funkcji → akumulacja PrPSc
jest pośrednio (np. aktywacja mikrogleju przez PrPSc)/ bezpośrednio
(tworzenie CtmPrP i zmiana właściwości błony) toksyczna dla neuronu
- hipoteza utracenia funkcji→ zamiana izoformy
PrPc na PrPSc powoduje zmniejszenie ilości funkcjonalnego PrPc
(spadek odporności na stres oksydacyjny)
zaburzenie glikozylacji PrP
zaburzenia metabolizmu PrP (tworzenie się
CtmPrP
/ nieprawidłowa aktywność chaperonów /
cząsteczki RNA stymulujące amplifikację PrPres /
neurotoksyczny wpływ akumulacji cytosolowej formy
PrP)
Genetyka chorób prionowych
ekspresja genu PrP (PRNP u człowieka) jest
ściśle regulowana ,ale nie wzrasta znacznie w
przypadku chorób prionowych
ekspresja jest konstytutywna, ale najsilniej
wyrażona w mózgu, słabiej w sercu i płucach,
najsłabiej w śledzionie
obecność przynajmniej jednego allelu jest
niezbędna dla możliwości zaistnienia choroby
polimorfizm – podatność na choroby prionowe
mutacje – wrodzone choroby prionowe
Mutacje
- jak dotąd wykryto ponad 20 mutacji
punktowych i kilka insercji,
hipotezy wpływu mutacji na rozwój
choroby:
1. destabilizacja α-helisy i jej podatność na
przekształcenie do nici β
2. mutacja ułatwia interakcję między PrPc a
PrPSc
-
Polimorfizm
- kodon 129 – zależność między genotypem a : -
podatnością na sporadyczne i jatrogenne formy chorób prionowych
- ekspresją fenotypu w przypadku
jednoczesnego zaistnienia mutacji w obrębie genu PRPN
- w kaukaskiej populacji dominuje genotyp
heterozygotyczny :129 Met Val – „chroniący”
(50%)
- genotypy „podatności”: 129 Met Met (38%)
129 Val Val (12%)
- wszystkie przypadki vCJD – 129Met Met !!!
- (nadekspresja genu PRNP spowodowana
polimorfizmem regionu promotorowego – sCJD)
- (polimorfizm w zakresie innych genów (doppel),
poza PRNP – szczególnie w przypadku postaci
sporadycznych (?) )
Doppel
jest białkiem (179 aa.) kodowanym przez gen PRND,
zlokalizowanym 16 kb za genem PRNP
gen PRND także wykazuje polimorfizm – związek
poszczególnych gentypów ze zmianami
neurodegeneracyjnymi -?
25% sekwencji aminokwasów
identyczna z PrPc
funkcje – regulator funkcji akrosomów i męskiej
gametogenezy
u dojrzałych myszy znajduje się w sercu, gruczole
mlekowym, śledzionie, jądrach i tylko w niewielkich
ilościach w mózgu
nie ma właściwości wzmagania propagacji
PrPSc
Shadoo
białko podobne do PrP, zbudowane z 130150 aa.
kodowane przez gen SPRN,
zlokalizowanym : 10q 26.3, ma 2 egzony
zasugerowano, iż odpowiedzialne jest za
maskowanie fenotypowe ablacji genu
PRNP, poprzez przejmowanie funkcji PrP
(myszy)
Patomorfologia
neuropatologiczny wyznacznik:
zmiany gąbczaste
( zmiany mikrotorbielkowate albo zlewające się wakuole w
neuropilu, zmiany mogą być rozlane lub ogniskowe,
głównie w strukturach korowych i podkorowych, w
mniejszym stopniu w pniu mózgu,
→w móżdżku – typowe zmiany w warstwie drobinowej
- utrata neuronów w warstwie ziarnistej )
W przypadku niektórych TSE zmiany
gąbczaste mogą być skąpe lub nie
występować (postacie wrodzone –
GSS i FFI)
Patomorfologia
utrata neuronów
- najbardziej narażone jest podgrupa
neuronów GABA ergicznych
- względnie niezmienione pozostają
hipokamp i zakręt zębaty (ale homozygoty
129Val Val są bardziej podatne na degenerację w
tych obszarach!)
mikro – i astroglioza (niekiedy nawet
w postaci reakcji gemistocytarnej)
Patomorfologia
złogi PrPSc
- wykrywane immunohistochemicznie lub za
pomocą Western-blott, w postaci:




nieregularne/ periwakuolarne otaczające zmiany gąbczaste
rozlane synaptyczne
okołoneuronalne
typu plaki – jednordzeniowe (kuru)
- wielordzeniowe (GSS)
- mogą się tworzyć także w rdzeniu, w nerwach
obwodowych i poza OUN (w mięśniach
szkieletowych), w otoczeniu komórek
dendrytycznych i makrofagów w ścianach
naczyń
Patomorfologia
PrPSc w badaniach immunoreaktywnych –
standard dla definitywnej diagnozy TSE
szczególnie w móżdżku – różnicowanie
poszczególnych podtypów danej choroby
(sCJD)
immunorektywność PrP obserwowano także
wewnątrz neuronów:
- typ rozlany *
- duże wtręty cytoplazmatyczne w rozdętych
neuronach
- liczne małe wtręty cytoplazmatyczne
(genetyczne TSE)
- somato-synaptyczne
Kuru
 pierwsza choroba neurodegeneracyjna
określona jako pasażowalna encefalopatia
gąbczasta, po raz pierwszy opisana przez
Gadjuska w 1957r.
 dotyczyła jedynie członków plemienia
Fore zamieszkujących w Górach
Wschodnich (Eastern Highlands) Papua
Nowej Gwinei (i tych plemion, które łączyły
się z Fore przez małżeństwa)
 „kuru” w języku Fore = drżeć z zimna / gorączki
 choroba dotyczyła prawie wyłącznie kobiet i
dzieci, mężczyźni chorowali rzadko
 choroba szerzyła się poprzez obrzędy
endokanibalistyczne (spożywanie ciała swoich
krewnych jako część rytuału pogrzebowego; lub
… po prostu dla mięsa – obserwacje Shirley
Lindebaum)
 wg. członków Fore, kuru było efektem
czarnoksięstwa – czarnoksiężnik był brutalnie
zabijany w czasie obrzędu = tukabu; większość
„złych magów” stanowili mężczyźni –
wyrównanie „niedoboru” kobiet
zdziesiątkowanych przez chorobę
 obraz kliniczny
zawsze śmiertelna ataksja móżdżkowa, której
towarzyszą: drżenie, ruchy mimowolne o typie
pląsawiczych/atetotycznych oraz nietrzymanie
moczu i kału
 3 fazy:
1. chory jeszcze chodzi
2. chory może siedzieć
3. terminalna
+ okres prodromalny: bóle głowy i kończyn
(stawów), brzucha i utrata masy ciała,

1. - chód staje się niepewny, przechodzi w
nasiloną ataksję i abazję
- delikatne drżenie w obrębie tułowia →
„drżenie z zimna”, potem chwianie
- próby utrzymania równowagi –
kurczowe przytrzymywanie się gruntu
za pomocą szponowato zgiętych palców
stóp
- może pojawić się poziomy oczopląs
- odruch podeszwowy zawsze zgięciowy
- klonus rzepki (zawsze obecny), ew.
klonus stopy
2.- zaczyna się gdy pacjent nie jest w stanie
chodzić bez trwałego podparcia, kończy
się gdy nie jest w stanie siedzieć bez
podparcia
- postępowanie objawów: niestabilność
postawy, nasilona ataksja, grubofaliste
drżenie, dyzartria
3. – pacjent całkowicie unieruchomiony
- nie trzyma moczu i kału
- pojawia się ciężka dysfazja
-NIE występuje otępienie
 obraz kliniczny bardzo jednolity, zmiany w
mózgu – zmienność nasilenia
 brak jest otępienia lub pojawia się w
bardzo zaawansowanych stadiach
(podobnie jak w jCJD i vCJD), ale:
- prymitywne odruchy : ssania, gryzienia,
chwytny
- zmiany nastroju (od euforii do depresji)
- przymusowy śmiech lub płacz („śmiejąca
się śmierć”)
 neuropatologia
makroskopowo:
 niektóre mózgi były obrzęknięte a opony
przekrwione
mikroskopowo:
 zmiany głównie w móżdżku, jądrach mostu,
wzgórzu i rdzeniu
 głębsze warstwy kory bardziej zmienione
 liczne neurony obkurczone i hiperchromatyczne
lub blade z rozproszoną substancją Nissla /
wakuolami cytoplazmatycznymi
 prążkowie: - niektóre neurony – „wygryzione
przez mole” (daleko posunięta wakuolizacja)
- neuronofagia
 móżdżek: - struktury torpedy i „pustych
koszyków” w warstwie
komórek Purkinje’go
- kilka neuronów dwujądrzastych
- najbardziej zmienione chorobowo:
robak i płat kłaczkowo-grudkowy
 rdzeń przedłużony: - najbardziej zmienione –
jądra przedsionkowe i jądro
klinowate
 rdzeń: zmiany głównie w drogach korowordzeniowych i
rdzeniowo-móżdżkowych
 rozlana proliferacja astro- i mikrogleju –
rozety
 plaki kuru (najwięcej w warstwie
ziarnistej móżdżku, jądrach podstawy,
wzgórzu i korze mózgu)
 złogi PrPd w okolicy synaps i okołoneuronalnie
(w największym stopniu- substantia gelatinosa
rdzenia)
 zmiany gąbczaste (warstwy III-V kory zakrętu
obręczy, płatów potylicowych, kory węchowej, wyspy i zakrętu
hipokampa; pokrywa, jądro ogoniaste, móżdżek, rdzeń przedłużony)
Choroba Creutzfelda-Jakoba
samoistna (sporadyczna) = sCJD
przepasażowna (jatrogenna) = jCJD
rodzinna = fCJD
wariant CJD = vCJD
 epidemiologia




(sCJD i fCJD)
0,5 -1 / 1 mln populacji ogólnej
średni wiek zachorowania : 65 lat
występuje na całym świecie
fCJD = 10-15% sCJD
 neuropatologia
 zmiany gąbczaste ( wakuole) w głębokich warstwach
kory
 zaniki neuronów
 nasilona reakcja astrocytarna – gemistocytarna
 w 10-15% przypadków – blaszki kuru
 akumulacja PrP – złogi synaptyczne oraz
okołoneuronalne i periwakuolarne
 obraz kliniczny
 triada objawów: otępienie
mioklonie
typowy zapis EEG
występuje w ok. 70% przypadków
 objawy prodromalne (ok.30% chorych):
- osłabienie, zaburzenia snu (bezsenność,
rzadziej nadmierna senność) i jedzenia
- w 20% choroba zaczyna się nagle
- 2/3 pacjentów – zaburzenia zachowania i
deterioracja intelektualna
- 2/3 pacjentów – zaburzenia neurologiczne: zab.
chodu, podwójne widzenie, utrata wzroku,
hemianopsja;
- bóle i zawroty głowy, objawy czuciowe, mimowolne ruchy choreoataktyczne,
palinopsje
 rozwój choroby:
- postępujący deficyt neurologiczny: objawy
pozapiramidowe i móżdżkowe dominują
nad piramidowymi
- możliwy: ubytek wszystkich rodzajów
czucia jednej połowy ciała, zespół
Korsakowa
- otępienie (100%)
- mioklonie (80%)
- typowy zapis EEG (90%) (periodycznie
występujące fale wolne i ostre)
- nerwy gałkoruchowe (rzadziej): objaw
Parinaud, porażenie nadjądrowe, izolowane
porażenia n.VI, rozszerzenie/zwężenie źrenicy
- objawy czuciowe : różne parestezje,
ośrodkowe zaburzenia słuchowe, smakowe,
węchowe
- możliwe wszystkie rodzaje drgawek,
w tym epilepsia partialis continua
- objawy autonomiczne: zaburzenia
apetytu, sfery seksualnej, menstruacji,
nawracające epizody nadciśnienia /
nadmiernego pocenia się
 choroba kończy się śmiercią w
ciągu roku u 90% chorych
 5% przeżywa do 2 lat
 5% to przypadki o powolnym
przebiegu
 badania dodatkowe
 PMR – podwyższone stężenie białka 14-33 i niekiey podwyższony poziom IgG i
oligoklonalnego IgG
 TK – brak zmian
 MRI – sygnał prawidłowy/ hipo-/hiperintensywny w
obrębie prążkowia i wzgórza; obraz może ewoluować:
narastanie hiperintensywności w miarę postępu choroby
 PET – rozlany / ogniskowy hipometabolizm w
płacie skroniowym
 SPECT – ogniskowy spadek perfuzji znacznika
Molekularna klasyfikacja CJD
 w zależności od polimorfizmu kodonu 129
PRNP (129Met lub 129Val) – 6 podtypów
CJD
 każdy z podtypów posiada swoje
charakterystyczne cechy
patomorfologiczne
 MM1 = klasyczna CJD,(60-70%, w początkowej
fazie jednostronne objawy, mioklonie, typowy zapis)
 MV2 = ataktyczna CJD (15%)
 VV1 (1%, otępienie, brak typowego zapisu)
jCJD
 materiał zakaźny: hormon wzrostu (113),
gonadotropiny (5)→okres inkubacji:ok.15 lat,
zesp.ataktyczny z później dołączającym otępieniem;
opona twarda (82), rogówka (3)→1,5-6 lat;
zabiegi neurochirurgiczne (4), elektrody
stereotaktyczne (2)→kilkanaście miesięcy,
klasyczna CJD
 wśród chorych wyraźnie więcej homozygot
kodonu 129
vCJD
 nowa postać CJD, zdefiniowana w 1996r.
 jest wynikiem przepasażowania
encefalopatii gąbczastej bydła
(BSE) na człowieka
 średni wiek zachorowania: 26 lat (19-41lat)
 przebieg choroby: 12 miesięcy (7,5-23 mies.)
 obraz kliniczny
 zaburzenia zachowania (lęk, agresja) jako
objawy prodromalne
 ciągłe dyzestezje i ból w stopach
utrzymujący się przez cały okres choroby
 ataksja (wcześnie)
 otępienie (późno)
 BRAK typowego EEG
 patomorfologia
 liczne blaszki
amyloidowe
otoczone wianuszkiem wakuoli
(florid palques) – kora mózgu, możdżku, jądra
kresomózgowia, wzgórze, podwzgórze
 ale również bardzo liczne blaszki kuru i
wielordzeniowe, różnej wielkości
 bezpostaciowe złogi PrP okołokomórkowe
i wokół wakuoli w korze mózgu i móżdżku
 nasilone zmiany gąbczaste
 okołoneuronalne i aksonalne depozyty PrP
w jądrze ogoniastym i skorupie
 zaznaczona astrocytoza i utrata neuronów
w tylnych jądrach wzgórza i śródmózgowiu
 akumulacja PrPres w ośrodkach
rozmnażania tkanki limfatycznej całego
organizmu
 molekularnie : WSZYSTKIE przypadki
129Met Met
 badania dodatkowe
 MRI : hiperintensywny sygnał w regionie
poduszki i tylnego wzgórza (80-90%)
BSE
epidemia:
- początek końca epidemii w Wlk. Brytanii
- podobnie większość krajów europejskich,
Izrael i Japonia zaraz potem
- Płn. Ameryka – początek epidemii
Śmiertelna rodzinna bezsenność
(FFI)
 została opisana w przypadku jednej 6pokoleniowej rodziny przez Lugaresi i wsp.
 początek 37 – 61 r.ż.
 trwa średnio 13 miesięcy (7- 25 miesięcy)
 M=K
 obraz kliniczny
 szybko postępująca bezsenność
 zaburzenia autonomiczne: nadmierna potliwość,
podwyższona temperatura ciała, ↑ AS,
nadciśnienie
 zaburzenia endokrynologiczne: zniesienie
dobowego rytmu wydzielania GH, stale
↑[ kortyzol ], ↓[ ACTH ] + brak wahań ich rytmu
dobowego
 ataksja
 mioklonie
 objawy piramidowe
 demencja
 badania dodatkowe
 TK i MRI – brak odchyleń
 PET – wyraźny hipometabolizm w obrębie
wzgórza
 EEG – całkowicie monomorficzny wolny
zapis, szybkie przechodzenie od zapisu
typowego dla stanu czuwania do
zdesynchronizowanego EEG podobnego
do fazy REM
 przypadki o krótkim przebiegu:
- zniesienie typowych faz snu, a
pojawianie się krótkich (15-30 sek.) faz
snu REM, bez atonii (chory gestykuluje,
wydaje dźwięki bez znaczenia, niekiedy
bardziej złożone czynności) zaburzeniami
oddychania
 przypadki o długim przebiegu:
- wyraźne skrócenie obu faz snu (REM i
nREM), potem spadek aktywności
wrzecion sennych postepujące zwolnienie
zapisu aż do fali theta
Choroba Gerstmanna-SträussleraScheinkera (GSS)
 choroba znana przez psychiatrów od 1911r.
 po raz pierwszy opisana w 1928 r. (Gerstmann),
potem w 1936 r. przez Gerstmanna, Sträusslera
i Scheinkera
 choroba dziedziczna
 niezwykle heterogenna w obrazie
klinicznym (w zależności od mutacji w
genotypie PRNP)
 cecha wspólna : blaszki wielordzeniowe
 102Leu i 129Met – ataksja, dyzartria, obj.
piramidowo-pozapiramidowe, później
otępienie
 117Val – odmiana telencefaliczna: ataksja,
otępienie, objawy poza- i piramidowe
 105Leu – spastyczna parapareza, potem
tetrapareza i otępienie, trwa 12 lat!
 217Glu – zaburzenia psychiczne, zespół
otępienny, ataksja
 145STOP i 129Met – zesp. otępienny
przypominający chorobę Alzheimera
 198Ser i 129Val – GSS + zwyrodnienie
neurofibrylarne (ch. Alzheimera); obajwy
wczesne: zaburzenia pamięci, niezgrabny
chód, zesp. otępienny, sztywność
pozapiramidowa, zaburzenia ruchów gałek
ocznych (100%), rozwój choroby: zesp.
otępienny z obj. pozapiramidowymi;
ewolucja choroby – kilka-12 lat
- chorzy z 198Ser129Val Val – pierwsze
objawy choroby 10 lat wcześniej niż
heterozygoty !!!
Dziękuję za uwagę!