Transcript ATAKSJA FRIEDREICHA I ZESPOL MOZDZKOWY

ATAKSJA
FRIEDREICHA;
ZESPÓŁ
MÓŻDŻKOWY
Marta Selig
ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY
Jest to zespół objawów,
związanych z zaburzeniem
czynności móżdżku.
ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY
Czynności móżdżku:
 Kontroluje przebieg funkcji ruchowych
 Integruje bodźce zmysłowe i czuciowe
wyzwalające ruchy dowolne
 Reguluje napięcie mięśniowe
 Odpowiada za optymalne i harmonijne
współdziałanie poszczególnych grup
mięśniowych
ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY
Móżdżek jest stabilizującym układem
regulacyjnym, który:
 Otrzymuje wstępny meldunek o każdym
bodźcu ruchowym
 Konfrontuje ten bodziec na bieżąco z
informacjami zwrotnymi o przebiegu ruchu
ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY – ogólne
objawy
Brak harmonijnego przebiegu i
prawidłowego tempa ruchów
 Zaburzenie automatycznej koordynacji
ruchów

Ruchy są źle wymierzone, przesadne,
wykraczające poza zamierzony cel – ruchy
ataktyczne oraz zaburzenia równowagi
ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY –
charakterystyczne objawy

Dyssynergia – brak koordynacji pomiędzy
poszczególnymi mięśniami lub grupami mięśni
np. wyginanie ciała do tyłu bez jednoczesnego
uginania kolan

Dysmetria – brak właściwej miary w ruchach, np.
nadmierne rozpościeranie palców przy próbie
chwycenia małych przedmiotów; zmiażdżenie
porcelanowej szklanki przy próbie podniesienia
jej
ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY –
charakterystyczne objawy

Ataksja (niezborność ruchowa) –
nieskoordynowanie i brak harmonijnej współpracy
mięśni w czasie wykonywania ruchu



Badanie chodu i niezborności tułowiowej
Próba „palec – nos”: Zbliżając się do celu palec nie trafia
w nos
Próba „pięta – kolano”: Pięta zbacza z przedniej części
goleni, kolano zbacza z boku na bok
ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY –
charakterystyczne objawy

Drżenie zamiarowe – drżenie pojawiające się i
nasilające gdy palec zbliża się do celu
 Próba „palec – nos”

Patologiczny objaw z odbicia – mięśnie
antagonistyczne nie zostają uruchomione na
czas, brak wyhamowania ruchu
ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY –
charakterystyczne objawy

Hipotonia

Chwiejność w pozycji stojącej – próba Romberga



Pacjent nie może ustać, gdy ma otwarte oczy i złączone
stopy
Pacjent stoi, gdy ma otwarte oczy, ale po zamknięciu
kiwa się w przód i tył
Dysdiadochokineza – zaburzenie szybkiej i
płynnej naprzemienności skurczów antagonistów i
agonistów
ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY –
charakterystyczne objawy

Opadanie przy próbie pozycyjnej – utrzymanie
stałego tonicznego napięcia mięśni jest
niemożliwe

Chód niepewny - na szerokiej podstawie,
przechylenie w kierunku strony uszkodzenia

Odruch wahadłowy
 Przy badaniu odruchu kolanowego – mięsień
wykonuje kilkanaście skurczów
ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY –
charakterystyczne objawy

Oczopląs poziomy – uszkodzenie ośrodkowych
połączeń przedsionkowych w móżdżku. W
odróżnieniu od oczopląsu obwodowego jest stały,
nie towarzyszą mu zawroty głowy i nie zmniejsza
się po fiksacji wzroku



Wielokierunkowy
W jednym kierunku
Zaburzenia mowy (dyzartria móżdżkowa) – mowa
skandowana (wszystkie sylaby wymawiane z
równą siłą), wybuchowa, o nieregularnym rytmie,
jak u pijanego
ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY –
interpretacja wyników

Niezborność jednostronna – zespół móżdżkowy
po tej samej stronie


Niezborność obustronna - zespół móżdżkowy
obustronny


Najczęstsza przyczyna – demielinizacja, choroba
naczyniowa
Najczęstsza przyczyna – leki przeciwdrgawkowe,
alkohol, demielinizacja, choroba naczyniowa
Niezborność dotycząca siadania i chodzenia, bez
niezborności kończyn - zespół móżdżkowy
środkowy (uszkodzenie robaka)

Najczęstsza przyczyna – leki przeciwdrgawkowe,
alkohol, demielinizacja, choroba naczyniowa
Choroby z zespołem móżdżkowym














Ataksja psychogenna
Krwawienie do móżdżku lub udar niedokrwienny
Ostra ataksja móżdżkowa wieku dziecięcego
Zespół Fishera
Stwardnienie rozsiane
Zatrucia, np. rtęcią
Choroba Hartnupa, niedobór dehydrogenazy
pirogronianowej
Zanik móżdżku
Obrzęk śluzakowaty (niedoczynność tarczycy)
Guz móżdżku
Dziecięca encefalopatia miokloniczna
Heredoataksja móżdżkowa
Choroby zakaźne, np. mononukleoza zakaźna
Wrodzone ataksje móżdżkowe
ATAKSJA
Ataksja (bezład, niezborność) upośledzenie koordynacji ruchów
dowolnych, występujące wskutek
uszkodzenia móżdżku (ataksja
móżdżkowa) albo sznurów tylnych
rdzenia kręgowego (ataksja czuciowa).
Ataksja czuciowa, w odróżnieniu od
móżdżkowej, nasila się po zamknięciu
oczu, a u chorych stwierdza się zaburzenia
czucia ułożenia (czucie głębokie).
ATAKSJA
1.
Nabyta, np.:











Guz mózgu
Zanik móżdżku
Wylew do móżdżku
Udar OUN
Ropień OUN
Stwardnienie rozsiane
Mózgowe porażenie dziecięce
Infekcje wirusowe
Zapalenie mózgu
Niedobór witaminy E
Zmiany degeneracyjne spowodowane:


2.
Chorobami prionowymi (Creutzfeldta-Jacoba (CJD), zespół
Gerstmanna-Stransslera-Scheinkera (GSS))
Substancjami toksycznymi (alkohol, narkotyki)
Dziedziczna (wrodzona)
ATAKSJE DZIEDZICZNE
Schorzenia o 3 głównych cechach:
Ataksja
 Genetycznie uwarunkowana przyczyna
 Patologia móżdżku i jego połączeń

ATAKSJE DZIEDZICZNE
Klasyfikacja oparta jest na:
Wieku zachorowania
 Sposobie dziedziczenia
 Specyficznych odchyleniach
biochemicznych

ATAKSJE DZIEDZICZNE klasyfikacja
Ataksje móżdżkowe o wczesnym początku (<20 r.ż) z
nieznanym defektem biochemicznym
1.
•
•
AR (ataksja Friedreicha, zespoły FRDA-podobne i inne
ataksje recesywne)
Sprzężone z chromosomem X - rzadkie
Ataksje móżdżkowe o późnym początku z nieznanym
defektem biochemicznym
2.
•
ADCA (autosomalnie dominująca ataksja móżdżkowa)




Bez zwyrodnienia siatkówki, z oftalmoplegią/objawami
pozapiramidowymi (ADCA I): SCA-1,2,3,4,8
Ze zwyrodnieniem siatkówki (ADCA II): SCA-7
„czyste” ADCA (ADCA III): SCA-5,6,10, DRPLA
Ataksje napadowe
Ataksje ze znanymi defektami biochemicznymi, np.
3.
•
•
•
Ataksja/niedobór wit.E (mutacja transportera alfatokoferolu)
Ataksja - teleangiektazja
Abeta- i hipobetalipoproteinemia
ATAKSJA FRIEDREICHA (FRDA)






AR (autosomalna recesywna)
Inne nazwy: choroba Friedreicha, zwyrodnienie rdzeniowomóżdżkowe lub bezład dziedziczny rdzeniowo-móżdżkowy
Po raz pierwszy opisana w 1863 roku przez Nicolausa
Friedreicha, profesora niemieckiego
Najczęstsza postać ataksji dziedzicznych
Chorzy mogą mieć wysoki poziom intelektualny
Główne objawy kliniczne:
 Postępująca ataksja chodu i kończyn
 Brak odruchów ścięgnistych
 Objaw Babińskiego
 Deformacja stóp – stopa friedreichowska
 Skolioza
 Schorzenia serca
FRDA - epidemiologia
(Ameryka Pn. i Europa):




1 : 50.000
1:120 – częstość nosicielstwa (ok. 1%
populacji)
Rodzice są bezobjawowi
Ryzyko wystąpienia choroby u potomków osób
chorych wynosi 25%
Niezwykle rzadko u Azjatów i Afrykanów
FRDA - patologia







Rdzeń kręgowy może być cieńszy
Rozległe zwyrodnienie i stwardnienie w sznurach tylnych
(drogi wstępujące), w drogach rdzeniowo-móżdżkowych
oraz korowo-rdzeniowych
Ubytek neuronów w zwojach korzeni grzbietowych i
słupach Clarke’a (jądra grzbietowe)
Mniejsza liczba dużych zmielinizowanych aksonów w
nerwach obwodowych
Pień mózgu, móżdżek i mózg są prawidłowe
Niewielkie zmiany zwyrodnieniowe jąder mostu i rdzenia
przedłużonego, dróg wzrokowych i kom. Purkiniego w
móżdżku
Zwyrodnienie mięśnia sercowego, nerwów i zwojów
nerwowych
FRDA – patologia
c.d.
Utrata komórek czuciowych i degeneracja
ich aksonów w nerwach obwodowych,
korzeniach grzbietowych i sznurach
tylnych pozbawia móżdżek drogi
wejściowej do niego, która jest potrzebna
do koordynacji ruchów.
FRDA - genetyka


gen odpowiedzialny za FRDA (X25) zawiera informację o
216 aminokwasowym białku frataksynie
Ponad 95% chorych ma zwiększoną liczbę powtórzeń
sekwencji trójnukleotydowych GAA w pierwszym intronie
tego genu





prawidłowa liczba powtórzeń < 42
FRDA: 66 – 1700 powtórzeń, (najczęściej 800 - 1,000
powtórzeń)
Im dłuższe odcinki powtórzeń, tym większe hamowanie
transkrypcji, wcześniejszy początek choroby i bardziej
nasilone objawy
Ekspresja genu FRDA jest najwyższa tkankach nienerwowych: w sercu, wątrobie, nerkach, mięśniach
szkieletowych i trzustce.
Ekspresja genu FRDA w OUN: rdzeń kręgowy > móżdżek >
kora móżdżku
FRDA - frataksyna
•
•
Znajduje się w wewnętrznej błonie
mitochondrium
Bierze udział w homeostazie Fe:


regulator wejścia żelaza do
mitochondrium
Udział w mitochondrialnej biosyntezie
białek Fe-S
FRDA – mechanizm choroby
1.
Spadek aktywności frataksyny generuje nadmiar żelaza,
powodując za szybkie przejście elektronów z białek
kompleksów łańcucha oddechowego. Produktem
końcowym tej reakcji nie jest woda, która powinna
powstać z wodoru i tlenu, ale formują się wolne rodniki
takie jak: jony ponadtlenkowe i rodniki hydroksylowe.
Wolne rodniki powodują nieodwracalnie zniszczenie
mitochondrium, blokując jego funkcję.
2.
Spadek aktywności frataksyny powoduje niedobór
mitochondrialnych białek Fe-S, które biorą udział w
fosforylacji oksydacyjnej na łańcuchu oddechowym.
Obniżenie aktywności białek Fe-S, które formują
podjednostki łańcucha oddechowego (kompleks I, II, III)
sprawia, że komórka nie jest zdolna do wytwarzania
energii.
FRDA - obraz kliniczny
8-15 r.ż, czasami we wczesnym dzieciństwie lub po 25 r.ż,
nawet w 5 dekadzie









Chód ataktyczny - najczęstszy i pierwszy objaw
Drżenie zamiarowe – najczęściej kończyn górnych, czasem
tułowia
Częsta zmiana pozycji
Dyzartria – mowa powolna, niewyraźna, afoniczna (mowa
skandowana)
Osłabienie kończyn prowadzące do paraplegii i przykurczy
zgięciowych
Utrata czucia wibracji – wczesny objaw
Utrata czucia zróżnicowania 2 bodźców
Częściowa astereognozja
Upośledzenie czucia bólu, temperatury i dotyku
FRDA - obraz kliniczny c.d.













Brak odruchów ścięgnistych
Odruch Babińskiego
Zaburzenia fiksacji wzroku
Zrywania w czasie ruchu śledzenia
Dysmetria gałek ocznych
Oczopląs
Zanik nerwu wzrokowego
Ślepota i głuchota – bardzo rzadko
Zaburzenia zwieraczy – czasem, u stale leżących
pacjentów
Skolioza i kyfoza w górnym odcinku piersiowym (>75%
chorych)
Wydrążona i końsko – szpotawa stopa (>50%)
Kardiomiopatia przerostowa (>85%), zmiany w EKG
Cukrzyca (10 – 20%)
FRDA - diagnozowanie

Wywiad rodzinny – zwykle 2 lub więcej przypadków
zachorowań w rodzinie

Wiek chorego – początek zachorowania przed 25 r.ż.

Brak odruchów ścięgnistych w kończynach dolnych
(odróżnia FRDA od zespołów FRDA - podobnych)

Obraz kliniczny

Testy genetyczne
FRDA – diagnozowanie c.d.

Jeśli test genetyczny nie jest diagnostyczny, należy:





FRDA może być naśladowany przez:




Wykonać lipidogram
Oznaczyć stęż. wit. E i alfa-fetoproteiny
Wykonać analizę enzymów lizosomalnych, długołańcuchowych
kwasów tłuszczowych
Zbadać stęż. mleczanów, pirogronianów, ceruloplazminy i
przeprowadzić badania tarczycy
Izolowany niedobór wit. E (AR)
Abetalipoproteinemię
Choroby wątroby przebiegające z zastojem żółci
W odróżnieniu od FRDA, w ataksjach o późnym początku
(AD) są:



Późno występują objawy
Wzmożone odruchy ścięgniste
Częste porażenie mięśni okołogałkowych
FRDA - rokowanie




Wolny rozwój choroby
>95% Chorych jest „uwiązanych” do wózka
inwalidzkiego przed ukończeniem 45 r.ż.
Średni czas do poruszania się wózkiem inwalidzkim –
ok. 15 lat po wystąpieniu objawów (u kobiet szybciej
niż u mężczyzn)
Śmierć
 średnio 38 r.ż.
 Zakres wieku: 21 – 69 r.ż.
 Przyczyna – kardiomiopatie
FRDA - leczenie


Nie jest znane skuteczne leczenie
ANTYOKSYDANTY
Wiele antyoksydantów zostało przebadanych ale wybrano
jeden (MNESIS czyli IDEBENONE) ponieważ:





Łatwo przechodzi przez błony komórkowe i ścianę
mitochondriów
Atakuje i niszczy wolne rodniki i jony tlenu
Usuwa je na zewnątrz poprzez drogi oddechowe przy pomocy
czynnika III zanim mogą zaatakować białka żelazowo-siarkowe
Nie daje efektów ubocznych
Jest skuteczny w kontroli przerostu mięśnia sercowego
(opisano już pacjentów, u których rezultaty są bardzo
obiecujące )
Dziękuję za uwagę
KONIEC