Transcript LİPİDLERİN YAPISAL VE İŞLEVSEL ÖZELLİKLERİ XV Doç.Dr. Mustafa ALTINIŞIK ADÜTF Biyokimya AD1 Eikozanoidlerin biyosentezi Eikozanoidler, araşidonattan sentezlenirler.

LİPİDLERİN YAPISAL VE
İŞLEVSEL ÖZELLİKLERİ
XV
Doç.Dr. Mustafa ALTINIŞIK
ADÜTF Biyokimya AD
2006
1
Eikozanoidlerin biyosentezi
Eikozanoidler, araşidonattan sentezlenirler. Spesifik bir
fosfolipaz, eikozanoid sentezi için, hormonal veya diğer
uyarılara yanıt olarak membran fosfolipidlerinden
araşidonatı serbestleştirir.
2
Steroidler, membran fosfolipidlerinden araşidonatın
serbestleşmesini inhibe ederek eikozanoid sentezini
önlerler.
3
Sinyal üreten bir bileşiğin (büyüme faktörü ya da sitokin)
plazma zarının dış yüzeyinde yerleşmiş özgül reseptörü
ile etkileşmesi eikozanoid sentezini başlatır.
4
Zar fosfolipidlerinden araşidonik asit salınması için
fosfolipaz A2 yolu ve fosfolipaz C yolu olmak üzere iki
yol vardır.
5
Bazı hücreler fosfolipaz A2 yolunu, bazıları ise fosfolipaz
C yolunu kullanır.
6
Araşidonattan eikozanoid sentezi için üç yol vardır:
-Siklooksijenaz yolunda prostaglandinler ve
tromboksanlar oluşur.
-Lipoksijenaz yolunda lökotrienler,
hidrosieikozatetraenoik asitler (HETE) ve lipoksinler
oluşur.
-Sitokrom P450 epoksijenaz yolunda epoksitler ve
dioller oluşur.
7
Hücrelerin çoğu bir temel ürün yapar. Örneğin endotel
hücrelerinde öncelikle prostaglandin, nötrofil lökositlerde
lipoksijenaz ürünleri sentezlenir. Trombositler hem
siklooksijenaz hem de lipoksijenaz ürünü yaparlar.
8
Siklooksijenaz yolu
1-serisinden prostaglandinlerin öncülü eikozatrienoik asit,
2-serisinden prostaglandinlerin öncülü araşidonik asit, 3serisinden prostaglandinlerin öncülü eikozapentaenoik
asittir.
Memeli hücreleri tarafından yapılan prostaglandinlerin
çoğu araşidonik asitten sentezlenen 2-serisindendir
(PGE2, PGI2, TXA2 ve diğerleri).
9
Siklooksijenaz yolunda prostaglandin sentezi için, zardan
serbestleştirilen araşidonik asit, siklooksijenaz (COX)
[PGH sentaz (PGHS)] enzimi etkisiyle prostaglandin
endoperoksit üzerinden PGH2’ye dönüştürülür.
10
COX, endoplazmik retikulumda ve çekirdek zarında zara
bağlı bir enzimdir. Yapısal (COX-1) ve uyarılan (COX-2)
olmak üzere iki şekli vardır.
Aspirin, COX-2 inhibisyonu yaparak antiinflamatuvar
etki, COX-1 inhibisyonu yaparak gastrointesinal hasar
oluşturur.
11
Çeşitli nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar, COX-2’yi
inhibe ederek etki gösterirler. Glukokortikoidler, COX-2
sentezini bloke ederler.
12
PGH2, başka bir zara bağlı enzime geçer. Bu enzim de
onu hücre tarafından yapılan prostaglandin ürününe
dönüştürür.
13
Endotel hücresinden salınan temel ürün PGI2 iken,
trombositlerden salınan temel ürün TXA2’dir.
14
PGE2, inflamasyonda rol oynamaktadır.
15
Lipoksijenaz yolu
Lipoksijenazlar çözünebilen enzimlerdir. Ancak 5lipoksijenaz, aktive olunca bir zara tutunur.
5-lipoksijenaz, nötrofillerde;
12-lipoksijenaz trombositlerde;
15-lipoksijenaz eozinofillerde boldur.
16
Lipoksijenazlar, bir karbona bir tek oksijen molekülünün
eklenmesini katalizleyerek bir çift bağ oluşturur ve bir
hidroperoksi grup yaratırlar.
17
Lipoksijenazların etkisiyle araşidonik asitten oluşan
hidroperoksieikozatetraenoik asitler (HPETE), çok kısa
ömürlüdür.
18
Lipoksijenazların etkisiyle araşidonik asitten oluşan
hidroperoksieikozatetraenoik asitler (HPETE), ya
lökotrienlere ya lipoksinlere dönüşür ya da karşılık gelen
HETE’lere indirgenirler.
19
Lökotrienler, lökositlerde araşidonik asitten 5lipoksijenaz etkisiyle oluşan 5-HPETE’ten oluşurlar.
20
Lökotrien sentezinde görevli 5-lipoksijenaz inhibitörleri
astım tedavisinde kullanılırlar. Zileuton bunlardan biridir.
21
Lipoksinler, 15- ve 5-lipoksijenaz etkisiyle araşidonik
asidin ardışık oksidasyonu sonucu oluşurlar.
22
Lipoksin A, nötrofillerde süperoksit anyon
oluşumunu uyarır, kemotaksise neden olur.
23
Sitokrom P450 epoksijenaz yolu
Sitokrom P450 epoksijenaz yolunda araşidonik asitten
oluşan ana ürünler epoksitlerdir (EET).
Epoksitler, vazoaktiftirler ve böbrek fonksiyonları
üzerine etkilidirler.
24