Transcript Eikozanoidler - Prof. Dr. Hakan Karadağ

Eikozanoidler ve
Diğer Otakoidler
Prof. Dr. Hakan KARADAĞ
Ders Planı
• Siklooksijenaz Ürünleri
–
–
–
–
Prostaglandinler
Prostasiklin (PG I2)
Tromboksan A2
İlaç Olarak Kullanılan Prostaglandinler
Dinoproston, Dinoprost, Karboprost, Gemeprost, Alprostadil,
Mizoprostol, Rioprostil, Enprostil, Arboprostil, Latanoprost,
Travoprost, Bimatoprost, İloprost
•
•
•
•
Lipoksijenaz Ürünleri
Sitokrom P450 Ürünleri
Nitrik Oksid
Trombosit Aktive-Edici Faktör (PAF)
Oleik Asit (18:1n)
(Zeytinyağı)
Eikozatrienoik asit (20:3n)
1 serisi
Linoleik asit (18:2n)
(Bitkisel yağlar)
Araşidonik asit (20:4n)
(Eikozatetraenoik asit)
(Et)
2 serisi
Linolenik asit (18:3n)
(Bitkisel yağlar)
Eikozapentaenoik asit (EPA) (20:5n)
(soğuk denizlerde yaşayan balıklar)
3 serisi
18
COOH
Oleik asit
COOH
18
18
Linoleik asit
COOH
Linolenik asit
COOH
20
COOH
20
Araşidonik asit
Membran Fosfolipidleri
Fosfolipaz A2
ARAŞİDONİK ASİT
Siklooksijenaz
Sitokrom P450
Sitokrom P450 Ürünleri
5 Lipoksijenaz
12 Lipoksijenaz
15 Lipoksijenaz
Lökotrienler ve Diğer
Lipoksijenaz Ürünleri
Prostaglandinler
Fosfolipaz A1
Fosfolipaz B
O
O
R2
C
H 2C
O
O
R1
O Fosfolipaz D
CH
H 2C
C
O
P
O
O
Fosfolipaz A2
Fosfolipaz C
R3
COOH
20
Araşidonik asit
O
COOH
O
COOH
OOH
PGG2
O
COOH
O
O
COOH
O
O
OH
OH
TxA2
PGH2
OH
PGE2
COOH
COOH
COOH
OH
OH
PGI2
OH
O
OH
OH
OH
OH
PGF2a
O
OH
PGD2
Prostanoidler
• Prostaglandinler
• Prostasiklinler
• Tromboksanlar
FOSFOLİPİDLER
Araşidonik Asit
Siklooksijenaz (COX)
COX1
COX2
PGG2
non
enzimatik
TxB2
Tromboksan sentaz
Endoperoksit
E izomeraz
PGE2
9 ketoredüktaz
PGF2a
PGH2
Prostasiklin sentaz
Endoperoksit
redüktaz
TxA2
Endoperoksit
D izomeraz
PGF2a
PGD2
non
enzimatik
6-keto PGF1a
9-hidroksiprostaglandin
dehidrojenaz
9 hidroksiprostaglandin
dehidrojenaz
PGE2
PGI2
6-keto PGE1
FOSFOLİPİDLER
Araşidonik Asit
COX2
(İndüklenebilir Form)
• Makrofajlar
• Diğer inflamatuar hücreler
TxA2
non
enzimatik
TxB2
COX2>COX1
Nimesulid
Etodolak
Meloksikam
Siklooksijenaz (COX)
COX1
COX2
PGG2
Tromboksan sentaz
Endoperoksit
E izomeraz
PGE2
9 ketoredüktaz
PGF2a
PGH2
Prostasiklin sentaz
Endoperoksit
redüktaz
•
•
•
•
•
COX1
(Konstitütif Form)
Damar endoteli
Mide mukozası
Böbrek
Kalp
Trombosit
Endoperoksit
D izomeraz
PGF2a
PGD2
PGI2
non
enzimatik
6-keto PGF1a
9-hidroksiprostaglandin
dehidrojenaz
9 hidroksiprostaglandin
dehidrojenaz
PGE2
COX2>>COX1
Selekoksib
Rofekoksib
6-keto PGE1
FOSFOLİPİDLER
NSAİİ
Glukokortikoidler
Araşidonik Asit
Siklooksijenaz (COX)
COX1
COX2
PGG2
non
enzimatik
TxB2
Tromboksan sentaz
Endoperoksit
E izomeraz
PGE2
Dazoksiben
Dazmegral 9 ketoredüktaz
PGF2a
PGH2
Prostasiklin sentaz
Endoperoksit
redüktaz
TxA2
Endoperoksit
D izomeraz
PGF2a
PGD2
non
enzimatik
6-keto PGF1a
9-hidroksiprostaglandin
dehidrojenaz
9 hidroksiprostaglandin
dehidrojenaz
PGE2
PGI2
6-keto PGE1
Salıverilme
• Prostanoidler depolanmazlar.
• Sentezlendikleri yerden salıverilirler.
• Sentezlerinin artırılması ya da azaltılması,
salıverilen prostanoid miktarını artırır ya da
azaltır.
Metabolizma
PGI2
• Akciğerde metabolize
edilmez.
• Karaciğer ve böbrek
tarafından metabolize
edilir.
• Ayrıca, plazmada
enzimatik olmayan bir
yıkıma da uğrar.
PGE ve PGF’ler
• Sentezlendikleri
dokularda ya da kan
dolaşımı sırasında
akciğerler tarafından
metabolize edilir.
TxA2
• Metabolizması
karmaşıktır.
• Enzimatik olmayan
hidrolizle TxB2’ye
dönüşebilir.
Prostaglandinlerin Etkileri
TxA2
PGF2a
PGI2
PGE2
PGE1
PGD2
- - -
Damar düz kası
+++
- - -
- - -
Trombosit
adezyonagregasyon
+++
- - - -
++
- - -
+++
+++



++
++
++
Uterus
+++
Mide asit
salgısı
Sitoprotektif
etki
Bağırsak tonus
ve motilitesi
Bronşlar


sulu diyare
konstriksiyon



sulu diyare sulu diyare
gevşeme
gevşeme
Prostaglandinlerin Etkileri (devam)
TxA2
Diğer
Etkiler
PGF2a
göz içi
sıvısı
basıncında
azalma
Preparat
Dinoprost
Analogları
Karboprost
Latanoprost
Travaprost
Bimatoprost
Unoproston
PGI2
böbrek kan
akımında
artma
PGE2
hipertermi,
hiperaljezi,
diürezis,
hipertermi
böbrek kan
akımında artma
Epoprostenol Dinoproston
sodyum
İloprost
Sikaprost
PGE1
Arboprostil
Enprostil
Alprostadil
Gemeprost
Rioprostil
Mizoprostol
PGD2
Alprostadil (PGE1)
Ductus arteriosus açıklığının sürdürülmesinde
Epoprostenol sodyum Ekstrakorporeal dolaşım (hemodiyaliz ya da kalp cerrahisi)
(PGI2)
sırasında pıhtı oluşmasını ve trombosit kaybını önlemek
için
İloprost
Sikaprost
Periferik vasküler hastalık
Latanoprost
Travaprost
Bimatoprost
Unoproston
Açık açılı glokom
Mizoprostol
Rioprostil
Enprostil
Arboprostil
Peptik ülserli, NSAİİ kullananlarda antiülser ajan olarak
(H2-antihistaminiklere üstün bulunmamışlardır)
Dinoproston (PGE2)
Dinoprost (PGF2a)
Karboprost
Gemeprost
Aborsiyon, uterus kasıcı
Mizoprostol
CYTOTEC
200 mg, 28 tablet
11,11 YTL
Yan Etkiler
Diyare, karın ağrısı, dispepsi, flatulans, bulantı, kusma, vajinal kanama
Latanoprost
XALACOM
50 mg latanoprost+5 mg timolol, 2,5 ml göz damlası
XALATAN
%0,005’lik 2,5 ml göz damlası28,77 YTL
36,64 YTL
Travoprost
TRAVATAN
40 mg, 2,5 ml göz damlası25,82 YTL
Bimatoprost
LUMİGAN
0,3 mg/mL, göz damlası30,97 YTL
Dinoproston
PROPESS
10 mg, 1 ovül
81,57 YTL
İloprost
İLOMEDİN
0,20 mg/ml, 1 ampul
349,30 YTL
Prostaglandin Reseptörleri
Agonistler
DP
PGD2
EP
PGE2
Antagonistler
EP1
EP2
EP3
EP4
FP
PGF2a
İP
PGI2
TP
TxA2
PGG2
PGH2
İfetroban
Ramatroban
Daltroban, Sultroban
Tümü 7 transmembranal segmentli, G proteini ile kenetli reseptördür.
Membran Fosfolipidleri
Fosfolipaz A2
ARAŞİDONİK ASİT
Siklooksijenaz
Sitokrom P450
Sitokrom P450 Ürünleri
5 Lipoksijenaz
12 Lipoksijenaz
15 Lipoksijenaz
Lökotrienler ve Diğer
Lipoksijenaz Ürünleri
Prostaglandinler
FOSFOLİPİDLER
15-lipoksijenaz Araşidonik Asit
15-HPETE
Zilöton
12-lipoksijenaz
12-HPETE
5-lipoksijenaz
5-HPETE
SRS-A
LTC4
LTD4
LTE4
LTA sentaz
5-HETE
non-enzimatik
LTB4
Güçlü kemotaktik
•
•
•
•
12-HETE
LTC4, LTD4, LTE4
Bronkokonstriksiyon
Pulmoner kan basıncı artışı
Vazokonstriksiyon (arteriyel)
Kapiler permeabilite artışı
LTA4
LTC sentaz
LTA hidrolaz
LTB4
LTC4
g-glutamil
transpeptidaz
LTD4
dipeptidaz
LTE4
g-glutamil
transpeptidaz
LTF4
Lökotrien Reseptörleri
Agonistler
BLT
LTB4
CysLT1
LTC4= LTD4 = LTE4
CysLT2
LTC4 ≥ LTD4>> LTE4
Antagonistler
Zafirlukast
Montelukast
Pobilukast
Pranlukast
İbudilast
Tümü 7 transmembranal segmentli, G proteini ile kenetli reseptördür.
Zafirlukast
ACCOLATE
20 mg, 56 tablet
CARROX
10 mg, 56 tablet
20 mg, 56 tablet
59,03 YTL
25,84 YTL
51,41 YTL
Yan Etkiler
Gastrointestinal bozukluklar, baş ağrısı,
aşırı duyarlılık reaksiyonları, artralji,
karaciğer enzimlerinde yükselme, hepatit,
trombositopeni
Montelukast
LUXAT
10 mg, 28 tablet
NOTTA
4 mg, 28 tablet
5 mg, 28 tablet
10 mg, 28 tablet
ONCEAIR
4 mg, 28 tablet
5 mg, 28 tablet
10 mg, 28 tablet
SINGULAIR
4 mg, 28 tablet
5 mg, 28 tablet
10 mg, 28 tablet
4 mg, ped 28 saşe
ZESPIRA
4 mg, 28 tablet
5 mg, 28 tablet
10 mg, 28 tablet
53,46 YTL
55,28 YTL
55,28 YTL
53,48 YTL
55,28 YTL
55,28 YTL
53,46 YTL
66,78 YTL
66,78 YTL
66,78 YTL
66,78 YTL
53,59 YTL
53,59 YTL
53,48 YTL
Yan Etkiler
Gastrointestinal bozukluklar, ağız kuruluğu,
aşırı duyarlılık reaksiyonları, ateş, artralji,
baş ağrısı, uyku bozuklukları
Nitrik Oksid (NO, EDRF)
Keşif
Furchgott ve Zawadzki 1979
L-Arjinin
Nitrik Oksit Sentaz (NOS)
NOS İnhibitörleri
L-NAME (NG-nitroarjinin-L-metil ester)
L-NMMA (N-monometil-L-arjinin)
Nitrik Oksit (NO)
eNOS (endotel)
(NOS-3)
İnhibitörler
Glukokortikoidler
TGFb, IL-4, IL-10
İndükleyiciler
Sitokinler
(TNFa, IL-1b, interferon-g)
Endotoksin
(Lipopolisakkarid)
bNOS (beyin)
(nNOS), (NOS-1)
iNOS (indüklenebilir)
(NOS-2)
Makrofaj
Hepatosit
Kalsiyum ve
kalmoduline
bağımlı
Kalsiyum ve
kalmoduline
bağımlı değil
NO Salıveren Maddeler
Asetilkolin
Histamin
Serotonin
Vazopresin
Bradikinin
PG I2
VIP
P maddesi
CGRP
İnsulin
Klonidin (a2-uyarı)
Katekolaminler (a2-uyarı)
Etki Mekanizması
• Solubl guanilat siklaz
aktivasyonu
intraselüler sGMP 
Etkileri
• Düz kas gevşemesi
• Trombosit adezyonu ve
agregasyonunun inhibisyonu
• Antiproliferatif etki
Trombosit Aktive Edici Faktör
(TAF, PAF)
• Membran fosfolipidlerinden üretilir.
• Kimyasal yapı: 1-alkil-2-asetilgliseril-3-fosfokolin
O
H3C
C
H2C
O
O
(CH2)2
O
P
R2
CH
H2C
Kolin
•
•
•
•
•
•
Etkileri
Güçlü vazodilatör (hipotansif etki)
Pulmoner damar yatağında vazokonstriksiyon
Kapiler ve venüllerin permeabilitesinde artma
(Lewis’in üçlü yanıtı)
Trombosit agregasyonu
TxA2 üretiminde artma
Trombosit yıkımının artması
Üretim
sonucu trombositopeni
 Trombositler
Düz kas kasıcı etki
 Nötrofil ve eozinofil lökositler
gastrointestinal
 Monositler
 Damar endotel hücreleri
bronş
 Mast hücreleri
uterus
 Böbrekte mezangial ve
Ülserojen
interstisyel hücreler
En güçlü
Ülserojen
PAF
Antiagregan
PGI2
Bronkokonstriktör ve kapiler
permeabilite artışı yapan
LTD4
Kemotaktik
LTB4
Proinflamatuar ve hiperaljezik
PGE2
2007 Eylül TUS
2007 Nisan TUS