Transcript Иммунология и иммунотерапия опухолей
Slide 1
Иммунология и иммунотерапия
опухолей
•
•
•
•
•
•
Что такое рак
Теория вирусного происхождения опухолей
Концепция иммунологического надзора
Воспаление и рак
Подходы к лечению рака
Адоптивная противоопухолевая терапия
Д.В.Купраш, д.б.н., кафедра иммунологии
Slide 2
Любой многоклеточный организм существует в тесном взаимодействии с
многочисленными микробными сообществами, колонизующими его. Такое
взаимодействие является результатом совместной эволюции, при этом микробы
не имеют целеполагания, направленного на причинение вреда хозяину (и вообще
никакого целеполагания не имеют). Оптимальная стратегия всякого микроба
приводит к выживанию и хозяина, и микробного генома: в виде хронической
инфекции (микобактерии), симбиоза (кишечная палочка), части хозяйской клетки
(митохондрии, хлоропласты) или участка хозяйского генома (ретровирусы).
Патология возникает при нарушении равновесия.
Одно из таких нарушений произошло в течение второй половины
позапрошлого столетия и первой половины прошлого.
Продолжительность жизни
Slide 3
Заболеваемость всеми видами рака
(случаев на 100 тыс населения, Великобритания, 2004)
В течение 1850-1950 средняя
продолжительность жизни (в США)
выросла на 30 лет, превратив рак в одну
из основных проблем здравоохранения
развитых стран.
Мужчины
Женщины
Подавляющая доля раковых заболеваний
не затрагивает активный репродуктивный
период. По этой причине рак, повидимому, никогда не был существенным
фактором выживания ни для
млекопитающих, ни для патогенов.
< 15
Возраст
Академические вопросы:
Смертность от естественных причин
1. В какой степени патогены связаны
с экспоненциальным ростом
заболеваемости раком во второй
половине жизни?
Инфекции
Рак
Диабет
Сердечнососудистые
2. Насколько важна иммунная
система для предотвращения
раковых заболеваний в течение
первой половины жизни?
Практический вопрос: можно ли использовать
иммунитет для борьбы со второй по
значимости причиной смертности?
Slide 4
В 1909 году Пауль Эрлих выдвинул
гипотезу иммунного надзора над
опухолями
В 1910 году Фрэнсис
Пейтон Раус открыл
вирус, вызывающий
саркому (опухоль
соединительной
ткани) у кур.
Как выяснилось
позже, это был
первый надежно
охарактеризованный онкогенный
вирус, RSV.
Slide 5
Лев Александрович Зильбер (1894—1966)
Работая над вирусной теорией рака,
Зильбер столкнулся с невозможностью
выделить вирус из опухоли. Однажды
случайно погибла одна из подопытных
крыс, и при вскрытии Зильбер обнаружил у
нее маленький узелок молодой опухоли. Он
отфильтровал зараженные клетки и перенес
полученный экстракт на здоровую крысу.
Через некоторое время у нее начала расти
опухоль. Зильбер догадался, что вирус
может присутствовать в опухолях только на
ранних стадиях – он лишь запускает процесс
болезни, а затем исчезает. Главный принцип
его гипотезы – вирус не противостоит
хозяйской клетке, не размножается в ней –
он взаимодействует с ней, меняет ее
наследственные свойства, превращая в
опухолевую, а затем исчезает.
17.01.1945 г. - Газета "Известия", статья "Проблема рака", в
которой Л.А.Зильбер популярно изложил свою концепцию:
"Рак - это заболевание генома".
Slide 6
Признаки (критерии) рака
Аутопролиферативный
сигнал
Устойчивость к
клеточной смерти
Нечувствительность к
супрессорам
пролиферации
Индукция ангиогенеза
Инвазия и
метастазирование
Бесконечное деление
Hanahan D, Weinberg RA.
The hallmarks of cancer.
Cell. 2000 Jan 7;100(1):57-70.
PubMed PMID: 10647931
Slide 7
Программа лекций
по иммунологии, онкоиммунологии и раковым исследованиям
для студентов, аспирантов и научных сотрудников
www.oncoimmunology.ru (2000-2012), molimmunology.ru (2012-2013)
Избранные лекции в рамках Программы
A. Rudensky
Antigen presentation and T cell differentiation
Dominant tolerance and its significance for
immunology and oncology
Regulatory T-lymphocytes
Cellular and molecular mechanisms of
autoimmunity control
A.Chervonsky
Commensal bacteria, immunity and
autoimmunity
25-28.12.2000
15-18.04.2002
20.12.2004
16-17.04.2009
Innate immune recognition
29.10-1.11.2001
Innate immunity system
2003, 2005, 2006
Regulation of immune and inflammatory
reactions
10.01.2008
R. Weinberg
Tumor cell biology
21-25.04.2003
K. Rajewsky
Human B cell development, B cell lymphomas
and Hodgkin's disease
18.09.2003
J. Hoffmann
Sensing and Signaling in the defense against
infections in the model organism Drosophila
01.12.2006
R.Medzhitov
Autoimmunity. Homing mechanisms of
autoimmune lymphocytes
25-28.12.2000
25-28.03.2002
15.12.2003
19.05.2006
17.01.2008
19.09.2008
К.Раевский
Р.Вайнберг
Р.Меджитов
Ж.Хоффманн
Slide 8
Программа лекций
по иммунологии, онкоиммунологии и раковым исследованиям
для студентов, аспирантов и научных сотрудников
www.oncoimmunology.ru (2000-2012), molimmunology.ru (2012-2013)
Лекции лауреатов Нобелевской премии
в рамках Программы
T. Cech (1989)
Life at the End of the Chromosome:
Telomeres and Telomerase
22.06.2004
R. Zinkernagel (1996)
Why do not we have AIDS and
tuberculosis vaccines today?
25.01.2005
H. zur Hausen (2008)
Papillomaviruses: to vaccinations
and beyond
10.11.2006
G. Blobel (1999)
Protein traffic
06.06.2007
J. Watson (1962)
Саn DNA show us how to cure cancer 30.06.2008
in our lifetime
P. Doherty (1996)
How we deal with virus infections
18.09.2008
A. Ciechanover (2004)
Intracellular proteolysis: from basic
mechanisms through human
diseases and into drug targeting
30.09.2009
Дж.Уотсон во время
лекции 30 июня 2008 г.
Slide 9
Признаки (критерии) рака
Перепрограммирование
энергетического
метаболизма
Устойчивость к атакам
со стороны иммунной
системы
Нестабильность
Воспалительный
процесс
генома
Для каждого из признаков рака
найдется патоген, "научившийся"
использовать его для своих задач...
Hanahan D, Weinberg RA.
Hallmarks of cancer: the next generation.
Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.
PubMed PMID: 21376230
Slide 10
...но для
каждого есть
и специфические подходы к лечению.
Slide 11
Инфекции и рак
Ежегодные глобальные данные
по раковым заболеваниям,
связанным с инфекциями
HPV = Human papillomavirus (вирус папилломы)
HBV, HCV = Human hepatitis B, C virus (вирусы гепатита)
EBV = Epstein-Barr virus, вирус Эпштейна-Барр.
Всего более 2 млн005.
случаев в год
(почти 20% всех раковых заболеваний)
Slide 12
Harald zur Hausen
Согласно имеющимся на
настоящий момент данным,
профилактическая вакцинация
против HPV сокращает риск
развития рака шейки матки
примерно втрое
Slide 13
ВИЧ не является онкогенным сам по себе, но вызывает гибель
зараженных Т-лимфоцитов, что приводит к постепенному
разрушению иммунной системы (СПИД)
Slide 14
Ослабление иммунитета приводит к повышению частоты раковых
заболеваний, ассоциированных с распространенными вирусами
Год публикации статьи: 1983
Год открытия ВИЧ: 1983
Slide 15
Иммунитет к уникальным раковым антигенам невирусной природы можно
наблюдать на модели химически индуцированных опухолей у мышей
Метилхолантрен
(МХА, MCA (Engish)) полициклический
ароматический
углеводород,
образующийся из
продуктов сгорания
топлива,
нефтепродуктов,
бытового мусора
при больших
температурах.
Входит в состав
смога, сигаретного
дыма. Связывается
с ДНК. Сильнейший
канцероген.
H.Schreiber in Fundamental Immunology 5th ed. 2003
Slide 16
Роль иммунной системы в контроле канцерогенеза и в лечении
опухолей пережила длительный период недооценки
2010-е:
концептуальный
синтез, понятие
иммунохимеотерапии:
1. Индукция иммуногенной гибели раковых
клеток.
2. Блокировка ускользания выживших
клеток от иммунного
ответа.
3. Стимуляция адаптивного иммунитета
Частота спонтанных опухолей в
бестимусных мышах не была
повышена. Был сделан вывод, что
иммунитет не важен для борьбы с
раком. Естественные киллеры (NK
клетки) еще не были известны.
OncoImmunology 1:6, 793-797; 2012
Изучение мышей с нокаутом по генам IFNg, STAT
и другим позволило доказать существенную
роль иммунитета в опухолевой супрессии. Также
было выяснено, что эффективный канцерогенез
требует не только онкогенных мутаций, но и
сопутствующего воспаления.
Slide 17
Концепция иммуноредактирования опухолей
R.Schreiber, L.Old, M.Smyth, Science, 2011
Slide 18
Некоторые аргументы в пользу существования
иммунного надзора у человека
Распознавание (полезно для диагностики и м.б. лечения):
•
Иммунная реакция на опухоли с повышенной нестабильностью
генома (предположительно, ответ на новые иммуногенные
эпитопы) .
•
Инфильтрация в опухоль (по большей части неэффективная)
специфических Т-лимфоцитов.
•
Паранеопластические аутоиммунные синдромы.
Контроль (реальное предотвращение опухолевого роста):
•
Повышение частоты опухолей вирусной природы при
иммуносупрессии.
•
Существование предраковых состояний произвольно большой
длительности (моноклональная гаммапатия неустановленной
значимости / множественная миелома).
•
Спонтанная регрессия меланомы.
•
Пересадка опухолевых клеток иммунодефицитным пациентам
вместе с трансплантатами.
Slide 19
Развитие химически индуцированных опухолей у мышей
критически зависит от состояния иммунитета
R.Schreiber, L.Old, M.Smyth, Science, 2011
Slide 20
Иммуноредактирование опухолей можно
наблюдать экспериментально
Slide 21
Существование фазы равновесия также можно
экспериментально продемонстрировать
Koebel et al, 2007. Nature 450:903–907
Slide 22
Значительная часть МХА-индуцированных опухолей способна
уйти от иммунного надзора только если он ослаблен
Koebel et al, 2007. Nature 450:903–907
Slide 23
Ключевую роль в контроле МХА-индуцированных опухолей
играют компоненты адаптивного иммунитета
Koebel et al, 2007. Nature 450:903–907
Slide 24
Механизмы ускользания от иммунного надзора
MDSC = myeloid-derived suppressor cells. Представляют собой
антигенпрезентирующие клетки, не получившие стимуляции через
систему врожденного иммунитета и поэтому оказывающие не
активирующее, а супрессорное действие.
На этом же принципе
основана нормальная
иммунологическая
толерантность.
Vesely et al, Annu Rev Immunol 2011, 29:235-271.
Slide 25
Примеры механизмов избегания опухолевыми
клетками иммунных реакций
1. Отсутствие или недостаточная экспрессия DAMP, подавление
созревания дендритных клеток (недостаточная активация
врожденного иммунитета).
2. Снижение экспрессии классических молекул MHC-I,
нарушение презентации антигенов (невозможность
распознавания CD8+ Т-лимфоцитами).
3. Экспрессия неканонических молекул MHC-I, секреция
растворимых стрессорных молекул (MICA) (блокировка
распознавания естественными киллерами)
4. Секреция иммуносупрессорных цитокинов, индукция
дифференцировки регуляторных Т-клеток (создание
толерогенного микроокружения)
Slide 26
Воспаление и канцерогенез
1) Хроническое воспаление и некоторые инфекции увеличивают риск
развития рака (IBD- колоректальный рак; HBV, HCV, алкоголь гепатоцеллюлярная карцинома; H.pylori - рак желудка) - 15-20% всех
случаев рака.
2) Различные типы иммунных клеток всегда обнаруживаются в
солидных опухолях. В опухолевой ткани также повышена
продукция многих медиаторов воспаления, в т.ч. цитокинов.
3) Воспаление дополнительно индуцируется в ходе опухолевой
прогрессии за счет гипоксии, изменения обмена веществ в ткани, а
также вследствие гибели клеток в результате терапии.
4) нестероидные противовоспалительные препараты (например,
аспирин) уменьшают риск развития метастаз для многих типов
рака (особенно для опухолей ЖКТ, легких, груди, предстательной
железы (5-45% в зависимости от типа рака).
Slide 27
Нестероидные противовоспалительные препараты
снижают риск метастазирования
Легкое
Печень
Костная ткань
Другие или множественные органы
Rothwell et al, Lancet, 2011
Slide 28
Подходы к иммунотерапии опухолей:
1. Неспецифическая иммуностимуляция
2. Активная иммунизация
3. Адоптивный перенос клеток
- Т-лимфоциты
- со специфичностью против опухоли
- со специфичностью против стромы
- компоненты врожденного иммунитета
- дендритные клетки
- естественные киллеры
4. Подходы 2+3, а также комбинирование
иммунотерапии с цитостатиками и "таргетными"
препаратами
Slide 29
William Bradley Coley (1862-1936)
Начал карьеру в 28 лет в New York Memorial Hospital (позже вошел
в состав Memorial Sloan-Kettering Cancer Center).
Одна из первых пациенток – 17-летняя девушка Elisabeth Dashiell
с остеосаркомой руки, несмотря на радикальное удаление
(ампутация предплечья) умерла через 10 недель от быстрой
диссеминации. Она была близким другом Джона Рокфеллера мл.,
который, как считается, именно под впечатлением от смерти
своего друга всю жизнь занимался спонсированием паковых
исследований, в т.ч. на его деньги был построен Memorial SloanKettering Cancer Center.
Клинический случай 1. Круглоклеточная саркома шеи, 5
рецидивов в течение 3 лет. Рожистое воспаление,
выздоровление.
«Последняя операция была выполнена доктором W.T. Bull в
сентябре 1884 г. Распространенность опухоли была слишком
большой для ее полного удаления. После операции очаг
представлял собой открытую рану 5•2 дюйма с появившимися
через короткое время вялыми саркоматозными грануляциями.
Через две недели пациент перенес тяжелый приступ рожистого
воспаления кожи лица, который через короткое время
повторился. Грануляции быстро исчезли, рана зарубцевалась, в
настоящее время (1891 г.) пациент здоров и не демонстрирует
никаких признаков рецидива. Пациент был осмотрен мной и
доктором Bull 7 лет спустя после приступа рожистого
воспаления».
Таким образом, неспецифической стимуляция иммунитета при
остром воспалении может быть достаточно для лечения рака
Slide 30
Иммунотерапия опухолей мочевого пузыря
Развитие наблюдений У.Коли привело к открытию
важнейшего цитокина ФНО (фактор некроза
опухолей), который, однако, практически не
применяется в клинике из-за высокой системной
токсичности.
Инфекционное воспаление оказалось
высокоэффективным терапевтическим средством
при опухолях мочевого пузыря.
Slide 31
Адоптивный перенос специфических лимфоцитов,
инфильтрирующих опухоль, после лимфодеплеции
с IL2 + a-CD3
http://www.celltranspl.ru/news/newspost10
Slide 32
Предварительное кондиционирование реципиентов приводит
к существенному улучшению выживания при адаптивной
терапии злокачественной меланомы
TBI = total body irradiation
Current Opinion in Immunology 2009, 21:1–8
Slide 33
Процедура генетической модификации лимфоцитов
Позволяет придать Т-клеткам
специфичность к любому
известному Т-клеточному
антигену
Nat Rev Cancer. 2008; 8(4): 299–308
Slide 34
Химерные антигенные рецепторы
Позволяют придать Т-клеткам специфичность
вообще к любому известному антигену
В.А.Левицкий, 2012
Slide 35
Адоптивная клеточная иммунотерапия
метастазирующих опухолей - состояние дел
•
Адоптивная клеточная терапия способна вызвать объективное
улучшение у 50-70% больных метастатической меланомой.
•
У значительной доли пациентов (до 40%) наблюдается длительный
эффект, и во многих случаях, по-видимому, наступает полное
излечение.
•
Высокий уровень полной длительной регрессии опухоли у пациентов
с меланомой наблюдается независимо от истории лечения.
•
Технологию адоптивной иммунотерапии можно распространить на
другие типы рака, используя генетическую модификацию
аутологичных лимфоцитов Т-клеточными рецепторами (TCRs) или
химерными антигенными рецепторами (CARs).
•
В настоящее время есть предварительные результаты на
синовиальной карциноме, лимфоме и меланоме.
•
Существует возможность генетически аутологичных лимфоциты при
помощи дополнительных генов, способных улучшить их
противоопухолевую функцию, что открывает новые перспективы.
NATURE REVIEWS | CLINICAL ONCOLOGY VOLUME 8 | OCTOBER 2011 | 577
Slide 36
Возможное будущее персональной онкологии
Индивидуальный подбор "таргетных"
препаратов уже сейчас является
реальностью. К сожалению, пока это
очень дорого, не всегда эффективно,
и редко приводит к полному
излечению.
Адоптивная иммунотерапия, если
оказывается успешной, способна
уничтожить все клетки опухоли до
единой.
NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY | VOLUME 12 | APRIL 2012 | 269
Иммунология и иммунотерапия
опухолей
•
•
•
•
•
•
Что такое рак
Теория вирусного происхождения опухолей
Концепция иммунологического надзора
Воспаление и рак
Подходы к лечению рака
Адоптивная противоопухолевая терапия
Д.В.Купраш, д.б.н., кафедра иммунологии
Slide 2
Любой многоклеточный организм существует в тесном взаимодействии с
многочисленными микробными сообществами, колонизующими его. Такое
взаимодействие является результатом совместной эволюции, при этом микробы
не имеют целеполагания, направленного на причинение вреда хозяину (и вообще
никакого целеполагания не имеют). Оптимальная стратегия всякого микроба
приводит к выживанию и хозяина, и микробного генома: в виде хронической
инфекции (микобактерии), симбиоза (кишечная палочка), части хозяйской клетки
(митохондрии, хлоропласты) или участка хозяйского генома (ретровирусы).
Патология возникает при нарушении равновесия.
Одно из таких нарушений произошло в течение второй половины
позапрошлого столетия и первой половины прошлого.
Продолжительность жизни
Slide 3
Заболеваемость всеми видами рака
(случаев на 100 тыс населения, Великобритания, 2004)
В течение 1850-1950 средняя
продолжительность жизни (в США)
выросла на 30 лет, превратив рак в одну
из основных проблем здравоохранения
развитых стран.
Мужчины
Женщины
Подавляющая доля раковых заболеваний
не затрагивает активный репродуктивный
период. По этой причине рак, повидимому, никогда не был существенным
фактором выживания ни для
млекопитающих, ни для патогенов.
< 15
Возраст
Академические вопросы:
Смертность от естественных причин
1. В какой степени патогены связаны
с экспоненциальным ростом
заболеваемости раком во второй
половине жизни?
Инфекции
Рак
Диабет
Сердечнососудистые
2. Насколько важна иммунная
система для предотвращения
раковых заболеваний в течение
первой половины жизни?
Практический вопрос: можно ли использовать
иммунитет для борьбы со второй по
значимости причиной смертности?
Slide 4
В 1909 году Пауль Эрлих выдвинул
гипотезу иммунного надзора над
опухолями
В 1910 году Фрэнсис
Пейтон Раус открыл
вирус, вызывающий
саркому (опухоль
соединительной
ткани) у кур.
Как выяснилось
позже, это был
первый надежно
охарактеризованный онкогенный
вирус, RSV.
Slide 5
Лев Александрович Зильбер (1894—1966)
Работая над вирусной теорией рака,
Зильбер столкнулся с невозможностью
выделить вирус из опухоли. Однажды
случайно погибла одна из подопытных
крыс, и при вскрытии Зильбер обнаружил у
нее маленький узелок молодой опухоли. Он
отфильтровал зараженные клетки и перенес
полученный экстракт на здоровую крысу.
Через некоторое время у нее начала расти
опухоль. Зильбер догадался, что вирус
может присутствовать в опухолях только на
ранних стадиях – он лишь запускает процесс
болезни, а затем исчезает. Главный принцип
его гипотезы – вирус не противостоит
хозяйской клетке, не размножается в ней –
он взаимодействует с ней, меняет ее
наследственные свойства, превращая в
опухолевую, а затем исчезает.
17.01.1945 г. - Газета "Известия", статья "Проблема рака", в
которой Л.А.Зильбер популярно изложил свою концепцию:
"Рак - это заболевание генома".
Slide 6
Признаки (критерии) рака
Аутопролиферативный
сигнал
Устойчивость к
клеточной смерти
Нечувствительность к
супрессорам
пролиферации
Индукция ангиогенеза
Инвазия и
метастазирование
Бесконечное деление
Hanahan D, Weinberg RA.
The hallmarks of cancer.
Cell. 2000 Jan 7;100(1):57-70.
PubMed PMID: 10647931
Slide 7
Программа лекций
по иммунологии, онкоиммунологии и раковым исследованиям
для студентов, аспирантов и научных сотрудников
www.oncoimmunology.ru (2000-2012), molimmunology.ru (2012-2013)
Избранные лекции в рамках Программы
A. Rudensky
Antigen presentation and T cell differentiation
Dominant tolerance and its significance for
immunology and oncology
Regulatory T-lymphocytes
Cellular and molecular mechanisms of
autoimmunity control
A.Chervonsky
Commensal bacteria, immunity and
autoimmunity
25-28.12.2000
15-18.04.2002
20.12.2004
16-17.04.2009
Innate immune recognition
29.10-1.11.2001
Innate immunity system
2003, 2005, 2006
Regulation of immune and inflammatory
reactions
10.01.2008
R. Weinberg
Tumor cell biology
21-25.04.2003
K. Rajewsky
Human B cell development, B cell lymphomas
and Hodgkin's disease
18.09.2003
J. Hoffmann
Sensing and Signaling in the defense against
infections in the model organism Drosophila
01.12.2006
R.Medzhitov
Autoimmunity. Homing mechanisms of
autoimmune lymphocytes
25-28.12.2000
25-28.03.2002
15.12.2003
19.05.2006
17.01.2008
19.09.2008
К.Раевский
Р.Вайнберг
Р.Меджитов
Ж.Хоффманн
Slide 8
Программа лекций
по иммунологии, онкоиммунологии и раковым исследованиям
для студентов, аспирантов и научных сотрудников
www.oncoimmunology.ru (2000-2012), molimmunology.ru (2012-2013)
Лекции лауреатов Нобелевской премии
в рамках Программы
T. Cech (1989)
Life at the End of the Chromosome:
Telomeres and Telomerase
22.06.2004
R. Zinkernagel (1996)
Why do not we have AIDS and
tuberculosis vaccines today?
25.01.2005
H. zur Hausen (2008)
Papillomaviruses: to vaccinations
and beyond
10.11.2006
G. Blobel (1999)
Protein traffic
06.06.2007
J. Watson (1962)
Саn DNA show us how to cure cancer 30.06.2008
in our lifetime
P. Doherty (1996)
How we deal with virus infections
18.09.2008
A. Ciechanover (2004)
Intracellular proteolysis: from basic
mechanisms through human
diseases and into drug targeting
30.09.2009
Дж.Уотсон во время
лекции 30 июня 2008 г.
Slide 9
Признаки (критерии) рака
Перепрограммирование
энергетического
метаболизма
Устойчивость к атакам
со стороны иммунной
системы
Нестабильность
Воспалительный
процесс
генома
Для каждого из признаков рака
найдется патоген, "научившийся"
использовать его для своих задач...
Hanahan D, Weinberg RA.
Hallmarks of cancer: the next generation.
Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.
PubMed PMID: 21376230
Slide 10
...но для
каждого есть
и специфические подходы к лечению.
Slide 11
Инфекции и рак
Ежегодные глобальные данные
по раковым заболеваниям,
связанным с инфекциями
HPV = Human papillomavirus (вирус папилломы)
HBV, HCV = Human hepatitis B, C virus (вирусы гепатита)
EBV = Epstein-Barr virus, вирус Эпштейна-Барр.
Всего более 2 млн005.
случаев в год
(почти 20% всех раковых заболеваний)
Slide 12
Harald zur Hausen
Согласно имеющимся на
настоящий момент данным,
профилактическая вакцинация
против HPV сокращает риск
развития рака шейки матки
примерно втрое
Slide 13
ВИЧ не является онкогенным сам по себе, но вызывает гибель
зараженных Т-лимфоцитов, что приводит к постепенному
разрушению иммунной системы (СПИД)
Slide 14
Ослабление иммунитета приводит к повышению частоты раковых
заболеваний, ассоциированных с распространенными вирусами
Год публикации статьи: 1983
Год открытия ВИЧ: 1983
Slide 15
Иммунитет к уникальным раковым антигенам невирусной природы можно
наблюдать на модели химически индуцированных опухолей у мышей
Метилхолантрен
(МХА, MCA (Engish)) полициклический
ароматический
углеводород,
образующийся из
продуктов сгорания
топлива,
нефтепродуктов,
бытового мусора
при больших
температурах.
Входит в состав
смога, сигаретного
дыма. Связывается
с ДНК. Сильнейший
канцероген.
H.Schreiber in Fundamental Immunology 5th ed. 2003
Slide 16
Роль иммунной системы в контроле канцерогенеза и в лечении
опухолей пережила длительный период недооценки
2010-е:
концептуальный
синтез, понятие
иммунохимеотерапии:
1. Индукция иммуногенной гибели раковых
клеток.
2. Блокировка ускользания выживших
клеток от иммунного
ответа.
3. Стимуляция адаптивного иммунитета
Частота спонтанных опухолей в
бестимусных мышах не была
повышена. Был сделан вывод, что
иммунитет не важен для борьбы с
раком. Естественные киллеры (NK
клетки) еще не были известны.
OncoImmunology 1:6, 793-797; 2012
Изучение мышей с нокаутом по генам IFNg, STAT
и другим позволило доказать существенную
роль иммунитета в опухолевой супрессии. Также
было выяснено, что эффективный канцерогенез
требует не только онкогенных мутаций, но и
сопутствующего воспаления.
Slide 17
Концепция иммуноредактирования опухолей
R.Schreiber, L.Old, M.Smyth, Science, 2011
Slide 18
Некоторые аргументы в пользу существования
иммунного надзора у человека
Распознавание (полезно для диагностики и м.б. лечения):
•
Иммунная реакция на опухоли с повышенной нестабильностью
генома (предположительно, ответ на новые иммуногенные
эпитопы) .
•
Инфильтрация в опухоль (по большей части неэффективная)
специфических Т-лимфоцитов.
•
Паранеопластические аутоиммунные синдромы.
Контроль (реальное предотвращение опухолевого роста):
•
Повышение частоты опухолей вирусной природы при
иммуносупрессии.
•
Существование предраковых состояний произвольно большой
длительности (моноклональная гаммапатия неустановленной
значимости / множественная миелома).
•
Спонтанная регрессия меланомы.
•
Пересадка опухолевых клеток иммунодефицитным пациентам
вместе с трансплантатами.
Slide 19
Развитие химически индуцированных опухолей у мышей
критически зависит от состояния иммунитета
R.Schreiber, L.Old, M.Smyth, Science, 2011
Slide 20
Иммуноредактирование опухолей можно
наблюдать экспериментально
Slide 21
Существование фазы равновесия также можно
экспериментально продемонстрировать
Koebel et al, 2007. Nature 450:903–907
Slide 22
Значительная часть МХА-индуцированных опухолей способна
уйти от иммунного надзора только если он ослаблен
Koebel et al, 2007. Nature 450:903–907
Slide 23
Ключевую роль в контроле МХА-индуцированных опухолей
играют компоненты адаптивного иммунитета
Koebel et al, 2007. Nature 450:903–907
Slide 24
Механизмы ускользания от иммунного надзора
MDSC = myeloid-derived suppressor cells. Представляют собой
антигенпрезентирующие клетки, не получившие стимуляции через
систему врожденного иммунитета и поэтому оказывающие не
активирующее, а супрессорное действие.
На этом же принципе
основана нормальная
иммунологическая
толерантность.
Vesely et al, Annu Rev Immunol 2011, 29:235-271.
Slide 25
Примеры механизмов избегания опухолевыми
клетками иммунных реакций
1. Отсутствие или недостаточная экспрессия DAMP, подавление
созревания дендритных клеток (недостаточная активация
врожденного иммунитета).
2. Снижение экспрессии классических молекул MHC-I,
нарушение презентации антигенов (невозможность
распознавания CD8+ Т-лимфоцитами).
3. Экспрессия неканонических молекул MHC-I, секреция
растворимых стрессорных молекул (MICA) (блокировка
распознавания естественными киллерами)
4. Секреция иммуносупрессорных цитокинов, индукция
дифференцировки регуляторных Т-клеток (создание
толерогенного микроокружения)
Slide 26
Воспаление и канцерогенез
1) Хроническое воспаление и некоторые инфекции увеличивают риск
развития рака (IBD- колоректальный рак; HBV, HCV, алкоголь гепатоцеллюлярная карцинома; H.pylori - рак желудка) - 15-20% всех
случаев рака.
2) Различные типы иммунных клеток всегда обнаруживаются в
солидных опухолях. В опухолевой ткани также повышена
продукция многих медиаторов воспаления, в т.ч. цитокинов.
3) Воспаление дополнительно индуцируется в ходе опухолевой
прогрессии за счет гипоксии, изменения обмена веществ в ткани, а
также вследствие гибели клеток в результате терапии.
4) нестероидные противовоспалительные препараты (например,
аспирин) уменьшают риск развития метастаз для многих типов
рака (особенно для опухолей ЖКТ, легких, груди, предстательной
железы (5-45% в зависимости от типа рака).
Slide 27
Нестероидные противовоспалительные препараты
снижают риск метастазирования
Легкое
Печень
Костная ткань
Другие или множественные органы
Rothwell et al, Lancet, 2011
Slide 28
Подходы к иммунотерапии опухолей:
1. Неспецифическая иммуностимуляция
2. Активная иммунизация
3. Адоптивный перенос клеток
- Т-лимфоциты
- со специфичностью против опухоли
- со специфичностью против стромы
- компоненты врожденного иммунитета
- дендритные клетки
- естественные киллеры
4. Подходы 2+3, а также комбинирование
иммунотерапии с цитостатиками и "таргетными"
препаратами
Slide 29
William Bradley Coley (1862-1936)
Начал карьеру в 28 лет в New York Memorial Hospital (позже вошел
в состав Memorial Sloan-Kettering Cancer Center).
Одна из первых пациенток – 17-летняя девушка Elisabeth Dashiell
с остеосаркомой руки, несмотря на радикальное удаление
(ампутация предплечья) умерла через 10 недель от быстрой
диссеминации. Она была близким другом Джона Рокфеллера мл.,
который, как считается, именно под впечатлением от смерти
своего друга всю жизнь занимался спонсированием паковых
исследований, в т.ч. на его деньги был построен Memorial SloanKettering Cancer Center.
Клинический случай 1. Круглоклеточная саркома шеи, 5
рецидивов в течение 3 лет. Рожистое воспаление,
выздоровление.
«Последняя операция была выполнена доктором W.T. Bull в
сентябре 1884 г. Распространенность опухоли была слишком
большой для ее полного удаления. После операции очаг
представлял собой открытую рану 5•2 дюйма с появившимися
через короткое время вялыми саркоматозными грануляциями.
Через две недели пациент перенес тяжелый приступ рожистого
воспаления кожи лица, который через короткое время
повторился. Грануляции быстро исчезли, рана зарубцевалась, в
настоящее время (1891 г.) пациент здоров и не демонстрирует
никаких признаков рецидива. Пациент был осмотрен мной и
доктором Bull 7 лет спустя после приступа рожистого
воспаления».
Таким образом, неспецифической стимуляция иммунитета при
остром воспалении может быть достаточно для лечения рака
Slide 30
Иммунотерапия опухолей мочевого пузыря
Развитие наблюдений У.Коли привело к открытию
важнейшего цитокина ФНО (фактор некроза
опухолей), который, однако, практически не
применяется в клинике из-за высокой системной
токсичности.
Инфекционное воспаление оказалось
высокоэффективным терапевтическим средством
при опухолях мочевого пузыря.
Slide 31
Адоптивный перенос специфических лимфоцитов,
инфильтрирующих опухоль, после лимфодеплеции
с IL2 + a-CD3
http://www.celltranspl.ru/news/newspost10
Slide 32
Предварительное кондиционирование реципиентов приводит
к существенному улучшению выживания при адаптивной
терапии злокачественной меланомы
TBI = total body irradiation
Current Opinion in Immunology 2009, 21:1–8
Slide 33
Процедура генетической модификации лимфоцитов
Позволяет придать Т-клеткам
специфичность к любому
известному Т-клеточному
антигену
Nat Rev Cancer. 2008; 8(4): 299–308
Slide 34
Химерные антигенные рецепторы
Позволяют придать Т-клеткам специфичность
вообще к любому известному антигену
В.А.Левицкий, 2012
Slide 35
Адоптивная клеточная иммунотерапия
метастазирующих опухолей - состояние дел
•
Адоптивная клеточная терапия способна вызвать объективное
улучшение у 50-70% больных метастатической меланомой.
•
У значительной доли пациентов (до 40%) наблюдается длительный
эффект, и во многих случаях, по-видимому, наступает полное
излечение.
•
Высокий уровень полной длительной регрессии опухоли у пациентов
с меланомой наблюдается независимо от истории лечения.
•
Технологию адоптивной иммунотерапии можно распространить на
другие типы рака, используя генетическую модификацию
аутологичных лимфоцитов Т-клеточными рецепторами (TCRs) или
химерными антигенными рецепторами (CARs).
•
В настоящее время есть предварительные результаты на
синовиальной карциноме, лимфоме и меланоме.
•
Существует возможность генетически аутологичных лимфоциты при
помощи дополнительных генов, способных улучшить их
противоопухолевую функцию, что открывает новые перспективы.
NATURE REVIEWS | CLINICAL ONCOLOGY VOLUME 8 | OCTOBER 2011 | 577
Slide 36
Возможное будущее персональной онкологии
Индивидуальный подбор "таргетных"
препаратов уже сейчас является
реальностью. К сожалению, пока это
очень дорого, не всегда эффективно,
и редко приводит к полному
излечению.
Адоптивная иммунотерапия, если
оказывается успешной, способна
уничтожить все клетки опухоли до
единой.
NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY | VOLUME 12 | APRIL 2012 | 269