Transcript Lecture6_virus
Slide 1
מבוא לוירולוגיה
עולם הנגיפים
Slide 2
מהם הנגיפים (וירוסים) ?
• הנגיפים מוגדרים כאורגניזמים אל-תאיים
)(=acellular organism
• הם בנויים רק מחומר תורשתי )(genetic material
ומקרום חלבוני
• הם מתרבים רק בתאים מאכסנים (תאים
פונדקאיים=)host cell
• הם מסוגלים להתרבות בתוך תאים חיים של צמחים,
בעלי-חיים ,בני אדם ואפילו בתוך פטריות או חיידקים
(בקטריופאז'= (bacteriophage
Slide 3
Relative size of viruses and bacteria
נגיפים
• יצורים החיים הזעירים ביותר
הגורמים למחלות
•סדר גודל הנגיפים נע בין
nanometer 20-300
•קטנים פי 100-20מחיידקים
•אי אפשר לראותם במיקרוסקופ
האור
≠ אפשר לראותם במיקרוסקופ
האלקטרוני
Slide 4
מבנה הנגיפים
• חומר תורשתי = דנ"א או רנ"א
• מבנה חלבוני = קופסית
)(capsid
נוקלאוקפסיד
)(nucleocapsid
• לחלקם :מעטפת ) (envelopeחיצונית המקיפה
את הקופסית
← בנויה ממרכיבים שומניים ומחלבונים
• אנזימים
Slide 5
שלושה סוגים של וירוסים
בקטריופאזי
נגיף המוזאיקה של הטבק
רנייא
דנייא
קופסית חלבונית
זנב
נגיף האיידס
קופסית חלבונית
Slide 6
סיווג הנגיפים מבוסס על קריטריונים של:
.1סוג חומצת הגרעין )(nucleic acid
← דנ"א/רנ"א
← חד-גדילי )/ (single strandedדו-
גדילי )(double stranded
← קווי ) (linearאו מעגלי)(circular
.2צורת הקופסית
← סלילונית )(helical
← איקוזהדרית )(icosahedral
.3נוכחות או העדר מעטפת
Slide 7
Slide 8
החומר התורשתי )(genetic material
•
•
•
•
•
הנגיפים מכילים רק סוג אחד של חומצת גרעין :דנ"א או רנ"א
לפי סוג חומצת הגרעין הנגיפים נחלקים לנגיפי דנ"א ולנגיפי רנ"א
רוב נגיפי הדנ"א מכילים דנ"א דו-גדילי ,קווי ) (linearאו מעגלי
)(circular
נגיפי הרנ"א הם היצורים היחידים שהחומר הגנטי שלהם מורכב
ברנ"א ולא בדנ''א
רוב נגיפי הרנ"א מכילים רנ"א חד-גדילי
Slide 9
הקופסית ((Capsid
• מבנה חלבוני המקיף את החומר התורשתי
• הקופסית מקנה לנגיף את צורתו האופיינית
• חומצת הגרעין ביחד עם הקופסית נקראים נוקלאוקפסיד
• תפקיד הקופסית:
שומר על החומר התורשתי מפני השפעות הרסניות של הסביבה
תפקיד בתהליכי התקשרות וחדירה לתא המאכסן
Slide 10
המעטפת ()Envelope
• נגיפים רבים מכילים מעטפת העוטפת את הנוקלאוקפסיד
• המעטפת בנויה משכבה שומנית כפולה
) (lipid bilayerומחלבונים
• החלק השומני של המעטפת בא מממברנת התא המאכסן
• המעטפת מעורבת בהתקשרות וחדירת הנגיף לתא
המודבק:
חלק מחלבוני המעטפת משמשים כאתר קישור לקולטנים
מיוחדים שעל פני התא המודבק
חלבונים מסוג אחר מאפשרים את חדירת הנגיף לתא
המודבק ע'' איחוי המעטפת עם ממברנת התא (חלבוני
איחוי= )fusion protein
Slide 11
נגיפים עטופים -נגיפים ערומים
• נגיפים העטופים במעטפת נקראים נגיפים עטופים
)(enveloped virus
← herpes virus, rubella, influenza, HIV
• נגיפים חסרי מעטפת נקראים נגיפים ערומים
)(naked virus
← adenovirus
• הנגיפים העטופים יותר רגישים לממסים אורגניים
(אתר ,כלורופורם) או לדטרגנטים (סבון) מאשר
הנגיפים הערומים
Slide 12
החלבונים הנגיפיים
• חלבוני המבנה :חלבונים המרכיבים את הקופסית
והמעטפת
• חלבונים הלא מבניים :המאפשרים את קישור הנגיף אל
התא המודבק ,את חדירתו לתוך התא או את השחרור מן
התא
• יש בנגיפים רבים אנזימים המשתתפים בתהליך
ההתרבות של הנגיף בתא המאכסן:
אנזימים אחראים לשכפול חומצת הגרעין הנגיפית
אנזימים אחראים לתעתוקה לרנ"א שליח נגיפי
אנזימים אחראים לתרגומו של רנ"א לחלבוני הנגיף
Slide 13
ניתן לחלק את מחזור ההתרבות של
הוירוסים לחמישה שלבים
)1ספיחה של הנגיף לשטח של התא המאכסן )(adsorption
)2חדירה של הנגיף לתא והשלת הקופסית:
)(penetration and uncoating
= חדירת הנוקלאוקפסיד והשלת הקופסית במהלך החדירה או אחריה
נגיפים עטופים :חדירת הנוקלאוקפסיד ללא מעטפת
)3סינתזה של מרכיבי הנגיף מורכבת משני שלבים:
שכפול הגנום הנגיפי התבטאות הגנום :תעתוק וסינתזה של חלבונים )(synthesis )4הבשלה :הרכבת הוויריונים מהגנום והחלבונים )(maturation
)5שחרור הצאצאים של הנגיף מתא המאכסן )(release
הצאצאים נקראים הוויריונים )(virions
Slide 14
דנייא
מחזור החיים של נגיף דנ''א דו-גדילי
קופסית
חדירה לתא
השלת הקופםית
שכפול
שעתוק
רנייא
תרגום
דנייא
הרכבת הוויריונים
שחרור מן התא
חלבונים
Slide 15
ספיחה
•
•
המגע הראשון של נגיף עם התא המאכסן מתרחש
כאשר הנגיף נקשר למולקולה שעל פני הקרום של
התא המאכסן (קולטן=)receptor
לנגיפים יש אתרי קישור לקולטנים ספציפיים על
פני הקרום של התא המאכסן
Slide 16
חדירה
• לאחר ההתקשרות לתא ה'נבחר' ,הנגיף חייב לחצות את
קרום התא
• קיימים שני מנגנוני חדירת נגיף אנימלי לתא:
אנדוציטוזה ()endocytosis
← הנגיף 'נבלע' לתוך התא
← נגיפים ערומים ועטופים
איחוי המעטפת של הנגיף לבין עם קרום התא ((fusion
←נגיפים עטופים בלבד
Slide 17
אנדוציטוזה )(endocytosis
•
•
•
•
•
התקשרות הנגיף לקולטן על פני שטח התא
ממברנת התא יוצרת גומה והנגיף נכנס לשם
הגומה מצפה את הנגיף ומתקפלת פנימה לתוך התא
הגומה המצופה ) (coated pitניתק מן הממברנה ויוצר שלפוחית
)(vesicle
השלפוחית משחררת את הנוקלאוקפסיד בתוך התא
Slide 18
איחוי ()fusion
• המעטפת של הנגיף מתאחה עם ממברנת התא
המותקף (באזרת חלבוני איחו )
• חלבוני המעטפת נשארים בממברנה התאית
והנוקליאוקפסיד משתחרר ישירות לתוך התא
מעטפת הנגיף
ממברנת התא
Slide 19
סינתזה של מרכיבי הנגיף
•
-
לאחר שהנגיף השיל את הקופסית החלבונית
שלו בתוך התא ,מתחיל שלב הסינתזה של
מרכיבי הנגיף:
שכפול הגנום הנגיפי
שעתוק הגנים הנגיפיים וסינתזה של חלבוני
הנגיף
Slide 20
סינתזה של מרכיבי הנגיף
•
≠
•
שכפול הגנום הנגיפי ותעתוקו לרנייא שליח יכולים
להתרחש בגרעין או בציטופלזמה התא המאכסן
הסינתזה של חלבוני הנגיף מתקיימת תמיד בציטופלזמה
(בריבוזומים של התא)
אצל רוב נגיפי-הדנ"א:
שכפול הדנ"א ותעתוקו לרנייא בגרעין על ידי האנזימים התאים סינתזה של הקופסית בציטופלזמה על ידי אנזימים התאים -החלבונים חוזרים לגרעין ומתחברים עם הדנ"א החדש ליצירת וויריונים
•
אצל רוב נגיפי-הרנ"א:
שכפול הדנ"א ותעתוקו לרנייא בציטופלזמה על ידי האנזימים הנגיפיים -סינתזה של הקופסית בציטופלזמה על ידי אנזימים התאים
Slide 21
ה”כלל המרכזי” יכול להשתנות מעט
• בנגיפי הרנייא הרנ”א מסוגל לשכפל את עצמו
Slide 22
מחזור ההתרבות של וירוס רנייא חד גדילי
רביית הנגיף בתא
שכפול
הRNA-
m-RNA
חלקיקי הנגיף
RNAויראלי
עיכוב פעולת הגרעין
+
ריבוזומים
עיכוב סינתזת הRNA-
עיכוב סינתזת הDNA-
חלבוני
הנגיף
הרס התא
t-RNA
m-RNA
Slide 23
הרכבת ושחרור הוויריונים
• הגנום והחלבונים מצטרפים בגרעין או
בציטופלזמה התא ונוצרים הוויריונים
• הוויריונים נודדים לעבר ממברנת תא
המאכסן ומשתחררים ממנה אל מחוץ לתא
• יש הבדלים ניכרים בין הנגיפים הערומים
לבין הנגיפים העטופים
Slide 24
הרכבת ושחרור הנגיפים הערומים
• שני שלבים ביצירת הוויריונים:
הרכבה של הקופסית מן החלבונים הבודדים צירוף חומצת הגרעין הנגיפית לקופסית• התא נמס ונהרס כתוצאה מהתרבות הנגיף
והוויריונים שנוצרו בו פורצים החוצה ומדביקים
)(cell lysis
תאים חדשים
• התא יכולה להתפרק מיד עם סיום ההרכבה או
אחרי תקופה ארוכה שבה מצטברים הוויריונים
• שחרורם של הנגיפים הערומים מלווה ברוב
המקרים בהרס התא המודבק
Slide 25
הרכבת ושחרור הנגיפים העטופים
• גם שני שלבים ביצירת הוויריונים:
הרכבה של הקופסית מן החלבונים הבודדים צירוף חומצת הגרעין הנגיפית לקופסית• וויריונים רוכשים את המעטפת שלהם במהלך
השחרור מן התא :הם מתעטפים בממרנת התא
• הוויריונים מופרשים מן התא בשיטת ההנצה
)(budding
• שחרורם של הנגיפים העטופים לא מלווה ברוב
המקרים בהרס התא המודבק
Slide 26
) (הנצהBudding
Slide 27
דרכי
נשימה
עור
עור
עיניים
דרכי חדירת הנגיפים
דרכי
העיכול
דרכי המין
איך אנחנו נדבקים ??
מההורה
לצאצא
Slide 28
מחלות ויראליות
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
שפעת )(flu
חזרת )(mumps
כלבת )(rabies
חצבת )(measles
אדמת )(rubella
אבעבועות רוח )(chicken pox
שיתוק ילדים (פוליו)
הרפס )(herpes
צהבת ויראלית )(viral hepatitis
איידס )(AIDS
Slide 29
האם יש דרך להתמודד עם זהום נגיפי?
• אי אפשר לטפל בנגיפים באמצעות אנטיביוטיקה (יעילה
רק כנגד חיידקים)
• אבל למערכת החיסונית של הגוף יש הגנות טבעיות
רבות כנגד הזיהומים הנגיפיים:
ציטוקינים ואינטרפרון :חומרים מופרשים ע'' התאיםהנגועים כדי להגביר את התגובה החיסונית כנגד הנגיפים
לימפוציטים מסוג :+++ Tמזהים תאים נגועים בנגיפיםומחסלים אותם
לימפוציטים מסוג : Bמייצרים נוגדנים ספציפייםהנקשרים אל הנגיפים ומנטרלים את פעולתם
התפקיד העיקרי שלהם= למנוע הדבקה נוספת באותו
נגיף
Slide 30
מניעה
• מניעה =+++תרכיבי חיסון
←מבוססים על מתן נגיף חי-מוחלש או נגיף מומת
← גורמים ליצירת נוגדנים שיגנו על האורגניזם בפני
הנגיף האלים
• חצבת ,חזרת ואדמת :חיסון משולב
• דלקת כבד Aודלקת כבד B
• שפעת
• שיתוק ילדים )(Polio
Slide 31
ריפוי
•
•
•
•
•
אין הרבה תרופות אנטי-וירליות (קשה לפגוע
בנגיף בלי להזיק לתא המאכסן)
Interferon-HCV
acyclovir-HSV
Ribavirin- RSV, HCV
AZT,ddI, d4T, ddC-HIV
Slide 32
HIV
הנגיף חסר חיסוני אנושי
Slide 33
:HIVמבנה
• מורכב ממעטפת
חיצונית הנתרמת על
ידי תא המאכסן
• בעל קופסית
חלבונית
•רטרווירוס= בעל
חומר תורשתי רנ”א
אשר משתכפל על
ידי יצירת דנ”א מתווך
Slide 34
מהו רטרווירוס?
•
•
•
•
•
•
סוג של נגיף האוגר מידע גנטי בצורת רנ"א במקום דנ"א
כאשר הנגיף חודר אל תא מטרה הוא משחרר את הרנ"א
שלו יחד עם אנזים (רוורס טרנסקריפטאז)
אחר כך הוא יוצר דנ"א תוך שימוש ברנ"א הנגיפי כתבנית
הדנ"א נגיפי משתלב בתוך הדנ"א של תא המטרה :כל
פעם שהתא מתחלק נוצר עותק חדש של דנ"א נגיפי
המשולב בו יחד עם הגנים שלו
אחרי תקופה מסוימת הדנ"א הנגיפי נעשה מופעל :יצור
של רנ"א וחלבונים כדי ליצור חלקיקי נגיף חדשים
הנגיפים משוחררים מן התא הנגוע ,פולשים לתאים
אחרים ועלולים להרוס אותם
Slide 35
ה”כלל המרכזי” יכול להשתנות מעט
שעתוק הפוך ( ע'' רברס טרנסקריפטאז) :
ברטרוירוסים כדוגמת ה HIV -מסתבר שקיים מעבר מרנ”א לדנ”א
Slide 36
מחזור החיים של HIV
.1חדירה של
הוירוס אל התא
2הזרקת RNAושינויו
באמצעות האנזים ריברס
טרנסקריפטז לDNA -
.3השתלבות הDNA-
הוירלי ב DNA -של התא.
.5ייצור וירוסים חדשים
.4ייצור RNAוסינתזה
של חלבוני וירוס
Slide 37
ספיחה וחדירה
•
•
•
•
וירוס הא"דס ( )HIVתוקף התאים המכילים את
הקולטן החלבוני הנקרא CD4
הקולטן הזה נמצא על פני לימפוציטים מסוג T 4
(=סוג של תאי דם לבנים)
חלבון מסוים בשם gp120שעל פני הנגיף נקשר
באופן ספציפי לקולטן CD4
רוב התאים ,שאינם בעלי קולטן ,CD4לא יידבקו
בנגיף האיידס
Slide 38
HIV Cell entry
Slide 39
הנגיף חסר חיסוני אנושי
• הורס תאי דם לבנים = לימפוציטים מסוג T4
• גורם לתסמונת חסר חיסוני נרכש = א"דס
)(AIDS= acquired immunodeficiency syndrome
ולמחלות נוספות הנובעות מהפגיעה במערכת החיסון
• יש שני נגיפים המחוללים א"דס HIV1 and HIV2:
Slide 40
תפקודי הלימפוציטים מסוג T4
•
•
•
•
•
נקראים לימפוציטים מסייעים )(Helper T cells
מפעילים תאים מעורבים בחיסול
המיקרואורגניזמים:
לימפוציטים מסוג : Bהמייצרים נוגדנים
לימפוציטים מסוג :T8לימפוציטים ציטוטוקסיים
)(cytotoxic T cells
מכיוון שהנגיף הורס תאיים T4הוא מחליש את
מערכת החיסונית
Slide 41
הלימפוציטים מסוג T4
•
•
•
•
•
ספירת הלימפוציטים מסוג T4של אדם בריא עומדת על
800עד 1300תאים למיקרוליטר
אחרי ההידבקות בנגיף ,ספירה זו עלולה לרדת כדי 40-
50אחוזים במשך החודשים הראשונים
אחרי 6חודשים יש ירידה יותר איטית של מספר תאי T4
אחרי זמן מסוים ספירה זו מתחילה לרדת במהירות רבה
התסמונת חסר חיסוני נרכש מתפתחת כאשר ספירת
הלימפוציטים מסוג T4יורדת מתחת ל 200-תאים
למיקרוליטר
Slide 42
הידבקות בזיהום
• צריך מגע עם נוזלי הגוף המכילים תאים נגועים או
חלקיקי נגיף:
דם
זרע
הפרשות מהנרתיק
נוזל מוח
שדרה וחלב דם
• הנגיף נמצא גם בדמעות וברוק אבל בריכוז נמוך
Slide 43
הנגיף מועבר בדרכים הבאות:
• יחסי-מין (נרתיקי ,בפי הטבעת או אורלי)
• זריקה או עירוי של דם נגוע
עירוי דם
שימוש משותף במחטים
דקירת מקרית של מחט מזוהמת ב HIV
הזרקת סמים במחט משותף
• העברת מאם נגועה לתינוק
לפני הלידה דרך השליה
במהלך הלידה
דרך חלב האם
• לפני 1985חולי המופיליה רבים בעולם קיבלו מוצרי דם מזוהמים
בHIV-
≠מאז כל תחומות הדם נבדקות כדי לוודא שאין בהן HIV
Slide 44
תחילת מחלת הAIDS-
• מקובל להגדיר את תחילת מחלת ה AIDS-ב:
ספירה של LT4מתחת לµl/200 -
או בהתפתחות של זיהומים אופורטוניסטים (ע"י
אורגניזמים שאינם גורמים למחלות אצל אנשים
בעלי מערכת חיסונית תקינה)
סרטנים עשויים להתפתח גם כן
))kaposi sarcoma, non hodgkin lymphoma
Slide 45
זיהומים נלווים אופייניים לתחילת הא"דס
• חולי א"דס לא מתים מההשפעות הישירות של הHIV-
≠המוות נגרם ע"י המחלות או הסרטנים הנלווים
• זיהומים נלווים אופייניים לתחילת הא"דס:
פטרת :גידול יתר של פטרייה candidaבפה ,בנרתיק או בוושט –
יכול להופיע כזיהום הראשון
דלקת ריאות הנגרמת ע"י הטפיל Pneumocystis carinii
(סיבת המוות השכיחה ביותר אצל חולי איידס לפני שיפור הטיפול
בדלקת הריאות ומניעתו(
דלקת במוח נגרמת ע"י הטפיל Toxoplasma gondii
שחפת ) (tuberculosisשכיחה וקטלנית בקרב חולי א"דס
שלשולים חריפים נגרמים ע"י הטפיל Cryptosporidium
זיהום חוזר ברשתית העיניים ע"י הנגיף Cytomegalovirus
היכול לגרום לעיוורון
Slide 46
גידולים סרטנים אופייניים לתחילת הא"דס
• : kaposi sarcomaסרטן של כלי הדם בעיקר אלה של
העור
מופיע ככתם ורוד ,אדום או סגול שאינו כואב על פני העור
• : non hodgkin lymphomaסרטן שמקורו במערכת
הלימפה שמתפשט בכל הגוף
קשרי לימפה מוגדלים בצוואר,במפשעה או באזור אחר
• סרטן של צוואר הרחם יכול להתפתח אצל נשים
Slide 47
אבחנה
• בדיקת ELISAמאפשרת לגלות נוגדנים נגד HIV
בדגימת דם שלושה חודשים אחרי ההידבקות
• בדיקת Antigen P24מאפשרת לגלות את הנגיף
בשבועות הראשונים אחרי ההידבקות
• משמשת היום בבדיקה של תרומות דם המיועדות
לעירוי
Slide 48
השוואה בין וירוסים לחיידקים
מאפיינים
וירוסים ( )Virusesחיידקים ()Bacteria
חומר תורשתי קיים (דנ"א /רנ"א)
300-20ננומטר
גודל
התרבות
עצמאות
קיים (דנ"א)
2-0.5מיקרומטר
(לא ניתן לראותם
במיקרוסקופ אור)
(ניתן לראותם במיקרוסקופ
אור)
קיימת
קיימת
(שכפול החומר התורשתי
ועטיפתו בקופסית) *
(חלוקת תא לשניים)
טפילים מוחלטים
טפילים חלקיים
* ההתרבות מתקיימת אך ורך בתוך תא חי (תא מאכסן -תא פונדקאי)
Slide 49
השוואה בין וירוסים לחיידקים
(המשך)
מאפיינים
וירוסים ()Viruses
ייצור חלבונים קיים
חיידקים ()Bacteria
קיים
תנועה
לא קיימת
מיון
לפי הסיסטמטיקה
לפי החומר
הקלאסית
התורשתי
חיסון מונע או חיזוק חיסון מונע או על ידי
אנטיביוטיקה
מערכת החיסון
דרכי טיפול
במחלה
קיימת
Slide 50
שאלות לדוגמה
קורס עולם הנגיפים
.1הנגיפים משתייכים ל:
• א .אאוקריוטים
• ב .פרוקריוטים
• ג .מיקרואורגניזמים
• ד .אף אחת מהתשובות איננה נכונה
.2תהליך התעתוק והתרגום הנפוץ בעולם החי:
• א.חלבון >-----רנ"א>---דנ"א
• ב .דנ"א >-----רנ"א>---חלבון
• ג .רנ:א >-----דנ"א>---רנ"א>----חלבון
• ד .רנ"א >-----דנ"א>---חלבון
Slide 51
GLOSSARY
• CAPSID The protein coat that surrounds the
nucleic acid of a virus
• ENVELOPE A host-cell-derived membrane,
containing virus specific antigens, that is
acquired during virus maturation
• NUCLEOCAPSID The virus structure
composed of the nucleic acid surrounded by the
capsid
• ACELLULAR ORGANISM not composed of
cells
• NANOMETER 10-9 meter
מבוא לוירולוגיה
עולם הנגיפים
Slide 2
מהם הנגיפים (וירוסים) ?
• הנגיפים מוגדרים כאורגניזמים אל-תאיים
)(=acellular organism
• הם בנויים רק מחומר תורשתי )(genetic material
ומקרום חלבוני
• הם מתרבים רק בתאים מאכסנים (תאים
פונדקאיים=)host cell
• הם מסוגלים להתרבות בתוך תאים חיים של צמחים,
בעלי-חיים ,בני אדם ואפילו בתוך פטריות או חיידקים
(בקטריופאז'= (bacteriophage
Slide 3
Relative size of viruses and bacteria
נגיפים
• יצורים החיים הזעירים ביותר
הגורמים למחלות
•סדר גודל הנגיפים נע בין
nanometer 20-300
•קטנים פי 100-20מחיידקים
•אי אפשר לראותם במיקרוסקופ
האור
≠ אפשר לראותם במיקרוסקופ
האלקטרוני
Slide 4
מבנה הנגיפים
• חומר תורשתי = דנ"א או רנ"א
• מבנה חלבוני = קופסית
)(capsid
נוקלאוקפסיד
)(nucleocapsid
• לחלקם :מעטפת ) (envelopeחיצונית המקיפה
את הקופסית
← בנויה ממרכיבים שומניים ומחלבונים
• אנזימים
Slide 5
שלושה סוגים של וירוסים
בקטריופאזי
נגיף המוזאיקה של הטבק
רנייא
דנייא
קופסית חלבונית
זנב
נגיף האיידס
קופסית חלבונית
Slide 6
סיווג הנגיפים מבוסס על קריטריונים של:
.1סוג חומצת הגרעין )(nucleic acid
← דנ"א/רנ"א
← חד-גדילי )/ (single strandedדו-
גדילי )(double stranded
← קווי ) (linearאו מעגלי)(circular
.2צורת הקופסית
← סלילונית )(helical
← איקוזהדרית )(icosahedral
.3נוכחות או העדר מעטפת
Slide 7
Slide 8
החומר התורשתי )(genetic material
•
•
•
•
•
הנגיפים מכילים רק סוג אחד של חומצת גרעין :דנ"א או רנ"א
לפי סוג חומצת הגרעין הנגיפים נחלקים לנגיפי דנ"א ולנגיפי רנ"א
רוב נגיפי הדנ"א מכילים דנ"א דו-גדילי ,קווי ) (linearאו מעגלי
)(circular
נגיפי הרנ"א הם היצורים היחידים שהחומר הגנטי שלהם מורכב
ברנ"א ולא בדנ''א
רוב נגיפי הרנ"א מכילים רנ"א חד-גדילי
Slide 9
הקופסית ((Capsid
• מבנה חלבוני המקיף את החומר התורשתי
• הקופסית מקנה לנגיף את צורתו האופיינית
• חומצת הגרעין ביחד עם הקופסית נקראים נוקלאוקפסיד
• תפקיד הקופסית:
שומר על החומר התורשתי מפני השפעות הרסניות של הסביבה
תפקיד בתהליכי התקשרות וחדירה לתא המאכסן
Slide 10
המעטפת ()Envelope
• נגיפים רבים מכילים מעטפת העוטפת את הנוקלאוקפסיד
• המעטפת בנויה משכבה שומנית כפולה
) (lipid bilayerומחלבונים
• החלק השומני של המעטפת בא מממברנת התא המאכסן
• המעטפת מעורבת בהתקשרות וחדירת הנגיף לתא
המודבק:
חלק מחלבוני המעטפת משמשים כאתר קישור לקולטנים
מיוחדים שעל פני התא המודבק
חלבונים מסוג אחר מאפשרים את חדירת הנגיף לתא
המודבק ע'' איחוי המעטפת עם ממברנת התא (חלבוני
איחוי= )fusion protein
Slide 11
נגיפים עטופים -נגיפים ערומים
• נגיפים העטופים במעטפת נקראים נגיפים עטופים
)(enveloped virus
← herpes virus, rubella, influenza, HIV
• נגיפים חסרי מעטפת נקראים נגיפים ערומים
)(naked virus
← adenovirus
• הנגיפים העטופים יותר רגישים לממסים אורגניים
(אתר ,כלורופורם) או לדטרגנטים (סבון) מאשר
הנגיפים הערומים
Slide 12
החלבונים הנגיפיים
• חלבוני המבנה :חלבונים המרכיבים את הקופסית
והמעטפת
• חלבונים הלא מבניים :המאפשרים את קישור הנגיף אל
התא המודבק ,את חדירתו לתוך התא או את השחרור מן
התא
• יש בנגיפים רבים אנזימים המשתתפים בתהליך
ההתרבות של הנגיף בתא המאכסן:
אנזימים אחראים לשכפול חומצת הגרעין הנגיפית
אנזימים אחראים לתעתוקה לרנ"א שליח נגיפי
אנזימים אחראים לתרגומו של רנ"א לחלבוני הנגיף
Slide 13
ניתן לחלק את מחזור ההתרבות של
הוירוסים לחמישה שלבים
)1ספיחה של הנגיף לשטח של התא המאכסן )(adsorption
)2חדירה של הנגיף לתא והשלת הקופסית:
)(penetration and uncoating
= חדירת הנוקלאוקפסיד והשלת הקופסית במהלך החדירה או אחריה
נגיפים עטופים :חדירת הנוקלאוקפסיד ללא מעטפת
)3סינתזה של מרכיבי הנגיף מורכבת משני שלבים:
שכפול הגנום הנגיפי התבטאות הגנום :תעתוק וסינתזה של חלבונים )(synthesis )4הבשלה :הרכבת הוויריונים מהגנום והחלבונים )(maturation
)5שחרור הצאצאים של הנגיף מתא המאכסן )(release
הצאצאים נקראים הוויריונים )(virions
Slide 14
דנייא
מחזור החיים של נגיף דנ''א דו-גדילי
קופסית
חדירה לתא
השלת הקופםית
שכפול
שעתוק
רנייא
תרגום
דנייא
הרכבת הוויריונים
שחרור מן התא
חלבונים
Slide 15
ספיחה
•
•
המגע הראשון של נגיף עם התא המאכסן מתרחש
כאשר הנגיף נקשר למולקולה שעל פני הקרום של
התא המאכסן (קולטן=)receptor
לנגיפים יש אתרי קישור לקולטנים ספציפיים על
פני הקרום של התא המאכסן
Slide 16
חדירה
• לאחר ההתקשרות לתא ה'נבחר' ,הנגיף חייב לחצות את
קרום התא
• קיימים שני מנגנוני חדירת נגיף אנימלי לתא:
אנדוציטוזה ()endocytosis
← הנגיף 'נבלע' לתוך התא
← נגיפים ערומים ועטופים
איחוי המעטפת של הנגיף לבין עם קרום התא ((fusion
←נגיפים עטופים בלבד
Slide 17
אנדוציטוזה )(endocytosis
•
•
•
•
•
התקשרות הנגיף לקולטן על פני שטח התא
ממברנת התא יוצרת גומה והנגיף נכנס לשם
הגומה מצפה את הנגיף ומתקפלת פנימה לתוך התא
הגומה המצופה ) (coated pitניתק מן הממברנה ויוצר שלפוחית
)(vesicle
השלפוחית משחררת את הנוקלאוקפסיד בתוך התא
Slide 18
איחוי ()fusion
• המעטפת של הנגיף מתאחה עם ממברנת התא
המותקף (באזרת חלבוני איחו )
• חלבוני המעטפת נשארים בממברנה התאית
והנוקליאוקפסיד משתחרר ישירות לתוך התא
מעטפת הנגיף
ממברנת התא
Slide 19
סינתזה של מרכיבי הנגיף
•
-
לאחר שהנגיף השיל את הקופסית החלבונית
שלו בתוך התא ,מתחיל שלב הסינתזה של
מרכיבי הנגיף:
שכפול הגנום הנגיפי
שעתוק הגנים הנגיפיים וסינתזה של חלבוני
הנגיף
Slide 20
סינתזה של מרכיבי הנגיף
•
≠
•
שכפול הגנום הנגיפי ותעתוקו לרנייא שליח יכולים
להתרחש בגרעין או בציטופלזמה התא המאכסן
הסינתזה של חלבוני הנגיף מתקיימת תמיד בציטופלזמה
(בריבוזומים של התא)
אצל רוב נגיפי-הדנ"א:
שכפול הדנ"א ותעתוקו לרנייא בגרעין על ידי האנזימים התאים סינתזה של הקופסית בציטופלזמה על ידי אנזימים התאים -החלבונים חוזרים לגרעין ומתחברים עם הדנ"א החדש ליצירת וויריונים
•
אצל רוב נגיפי-הרנ"א:
שכפול הדנ"א ותעתוקו לרנייא בציטופלזמה על ידי האנזימים הנגיפיים -סינתזה של הקופסית בציטופלזמה על ידי אנזימים התאים
Slide 21
ה”כלל המרכזי” יכול להשתנות מעט
• בנגיפי הרנייא הרנ”א מסוגל לשכפל את עצמו
Slide 22
מחזור ההתרבות של וירוס רנייא חד גדילי
רביית הנגיף בתא
שכפול
הRNA-
m-RNA
חלקיקי הנגיף
RNAויראלי
עיכוב פעולת הגרעין
+
ריבוזומים
עיכוב סינתזת הRNA-
עיכוב סינתזת הDNA-
חלבוני
הנגיף
הרס התא
t-RNA
m-RNA
Slide 23
הרכבת ושחרור הוויריונים
• הגנום והחלבונים מצטרפים בגרעין או
בציטופלזמה התא ונוצרים הוויריונים
• הוויריונים נודדים לעבר ממברנת תא
המאכסן ומשתחררים ממנה אל מחוץ לתא
• יש הבדלים ניכרים בין הנגיפים הערומים
לבין הנגיפים העטופים
Slide 24
הרכבת ושחרור הנגיפים הערומים
• שני שלבים ביצירת הוויריונים:
הרכבה של הקופסית מן החלבונים הבודדים צירוף חומצת הגרעין הנגיפית לקופסית• התא נמס ונהרס כתוצאה מהתרבות הנגיף
והוויריונים שנוצרו בו פורצים החוצה ומדביקים
)(cell lysis
תאים חדשים
• התא יכולה להתפרק מיד עם סיום ההרכבה או
אחרי תקופה ארוכה שבה מצטברים הוויריונים
• שחרורם של הנגיפים הערומים מלווה ברוב
המקרים בהרס התא המודבק
Slide 25
הרכבת ושחרור הנגיפים העטופים
• גם שני שלבים ביצירת הוויריונים:
הרכבה של הקופסית מן החלבונים הבודדים צירוף חומצת הגרעין הנגיפית לקופסית• וויריונים רוכשים את המעטפת שלהם במהלך
השחרור מן התא :הם מתעטפים בממרנת התא
• הוויריונים מופרשים מן התא בשיטת ההנצה
)(budding
• שחרורם של הנגיפים העטופים לא מלווה ברוב
המקרים בהרס התא המודבק
Slide 26
) (הנצהBudding
Slide 27
דרכי
נשימה
עור
עור
עיניים
דרכי חדירת הנגיפים
דרכי
העיכול
דרכי המין
איך אנחנו נדבקים ??
מההורה
לצאצא
Slide 28
מחלות ויראליות
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
שפעת )(flu
חזרת )(mumps
כלבת )(rabies
חצבת )(measles
אדמת )(rubella
אבעבועות רוח )(chicken pox
שיתוק ילדים (פוליו)
הרפס )(herpes
צהבת ויראלית )(viral hepatitis
איידס )(AIDS
Slide 29
האם יש דרך להתמודד עם זהום נגיפי?
• אי אפשר לטפל בנגיפים באמצעות אנטיביוטיקה (יעילה
רק כנגד חיידקים)
• אבל למערכת החיסונית של הגוף יש הגנות טבעיות
רבות כנגד הזיהומים הנגיפיים:
ציטוקינים ואינטרפרון :חומרים מופרשים ע'' התאיםהנגועים כדי להגביר את התגובה החיסונית כנגד הנגיפים
לימפוציטים מסוג :+++ Tמזהים תאים נגועים בנגיפיםומחסלים אותם
לימפוציטים מסוג : Bמייצרים נוגדנים ספציפייםהנקשרים אל הנגיפים ומנטרלים את פעולתם
התפקיד העיקרי שלהם= למנוע הדבקה נוספת באותו
נגיף
Slide 30
מניעה
• מניעה =+++תרכיבי חיסון
←מבוססים על מתן נגיף חי-מוחלש או נגיף מומת
← גורמים ליצירת נוגדנים שיגנו על האורגניזם בפני
הנגיף האלים
• חצבת ,חזרת ואדמת :חיסון משולב
• דלקת כבד Aודלקת כבד B
• שפעת
• שיתוק ילדים )(Polio
Slide 31
ריפוי
•
•
•
•
•
אין הרבה תרופות אנטי-וירליות (קשה לפגוע
בנגיף בלי להזיק לתא המאכסן)
Interferon-HCV
acyclovir-HSV
Ribavirin- RSV, HCV
AZT,ddI, d4T, ddC-HIV
Slide 32
HIV
הנגיף חסר חיסוני אנושי
Slide 33
:HIVמבנה
• מורכב ממעטפת
חיצונית הנתרמת על
ידי תא המאכסן
• בעל קופסית
חלבונית
•רטרווירוס= בעל
חומר תורשתי רנ”א
אשר משתכפל על
ידי יצירת דנ”א מתווך
Slide 34
מהו רטרווירוס?
•
•
•
•
•
•
סוג של נגיף האוגר מידע גנטי בצורת רנ"א במקום דנ"א
כאשר הנגיף חודר אל תא מטרה הוא משחרר את הרנ"א
שלו יחד עם אנזים (רוורס טרנסקריפטאז)
אחר כך הוא יוצר דנ"א תוך שימוש ברנ"א הנגיפי כתבנית
הדנ"א נגיפי משתלב בתוך הדנ"א של תא המטרה :כל
פעם שהתא מתחלק נוצר עותק חדש של דנ"א נגיפי
המשולב בו יחד עם הגנים שלו
אחרי תקופה מסוימת הדנ"א הנגיפי נעשה מופעל :יצור
של רנ"א וחלבונים כדי ליצור חלקיקי נגיף חדשים
הנגיפים משוחררים מן התא הנגוע ,פולשים לתאים
אחרים ועלולים להרוס אותם
Slide 35
ה”כלל המרכזי” יכול להשתנות מעט
שעתוק הפוך ( ע'' רברס טרנסקריפטאז) :
ברטרוירוסים כדוגמת ה HIV -מסתבר שקיים מעבר מרנ”א לדנ”א
Slide 36
מחזור החיים של HIV
.1חדירה של
הוירוס אל התא
2הזרקת RNAושינויו
באמצעות האנזים ריברס
טרנסקריפטז לDNA -
.3השתלבות הDNA-
הוירלי ב DNA -של התא.
.5ייצור וירוסים חדשים
.4ייצור RNAוסינתזה
של חלבוני וירוס
Slide 37
ספיחה וחדירה
•
•
•
•
וירוס הא"דס ( )HIVתוקף התאים המכילים את
הקולטן החלבוני הנקרא CD4
הקולטן הזה נמצא על פני לימפוציטים מסוג T 4
(=סוג של תאי דם לבנים)
חלבון מסוים בשם gp120שעל פני הנגיף נקשר
באופן ספציפי לקולטן CD4
רוב התאים ,שאינם בעלי קולטן ,CD4לא יידבקו
בנגיף האיידס
Slide 38
HIV Cell entry
Slide 39
הנגיף חסר חיסוני אנושי
• הורס תאי דם לבנים = לימפוציטים מסוג T4
• גורם לתסמונת חסר חיסוני נרכש = א"דס
)(AIDS= acquired immunodeficiency syndrome
ולמחלות נוספות הנובעות מהפגיעה במערכת החיסון
• יש שני נגיפים המחוללים א"דס HIV1 and HIV2:
Slide 40
תפקודי הלימפוציטים מסוג T4
•
•
•
•
•
נקראים לימפוציטים מסייעים )(Helper T cells
מפעילים תאים מעורבים בחיסול
המיקרואורגניזמים:
לימפוציטים מסוג : Bהמייצרים נוגדנים
לימפוציטים מסוג :T8לימפוציטים ציטוטוקסיים
)(cytotoxic T cells
מכיוון שהנגיף הורס תאיים T4הוא מחליש את
מערכת החיסונית
Slide 41
הלימפוציטים מסוג T4
•
•
•
•
•
ספירת הלימפוציטים מסוג T4של אדם בריא עומדת על
800עד 1300תאים למיקרוליטר
אחרי ההידבקות בנגיף ,ספירה זו עלולה לרדת כדי 40-
50אחוזים במשך החודשים הראשונים
אחרי 6חודשים יש ירידה יותר איטית של מספר תאי T4
אחרי זמן מסוים ספירה זו מתחילה לרדת במהירות רבה
התסמונת חסר חיסוני נרכש מתפתחת כאשר ספירת
הלימפוציטים מסוג T4יורדת מתחת ל 200-תאים
למיקרוליטר
Slide 42
הידבקות בזיהום
• צריך מגע עם נוזלי הגוף המכילים תאים נגועים או
חלקיקי נגיף:
דם
זרע
הפרשות מהנרתיק
נוזל מוח
שדרה וחלב דם
• הנגיף נמצא גם בדמעות וברוק אבל בריכוז נמוך
Slide 43
הנגיף מועבר בדרכים הבאות:
• יחסי-מין (נרתיקי ,בפי הטבעת או אורלי)
• זריקה או עירוי של דם נגוע
עירוי דם
שימוש משותף במחטים
דקירת מקרית של מחט מזוהמת ב HIV
הזרקת סמים במחט משותף
• העברת מאם נגועה לתינוק
לפני הלידה דרך השליה
במהלך הלידה
דרך חלב האם
• לפני 1985חולי המופיליה רבים בעולם קיבלו מוצרי דם מזוהמים
בHIV-
≠מאז כל תחומות הדם נבדקות כדי לוודא שאין בהן HIV
Slide 44
תחילת מחלת הAIDS-
• מקובל להגדיר את תחילת מחלת ה AIDS-ב:
ספירה של LT4מתחת לµl/200 -
או בהתפתחות של זיהומים אופורטוניסטים (ע"י
אורגניזמים שאינם גורמים למחלות אצל אנשים
בעלי מערכת חיסונית תקינה)
סרטנים עשויים להתפתח גם כן
))kaposi sarcoma, non hodgkin lymphoma
Slide 45
זיהומים נלווים אופייניים לתחילת הא"דס
• חולי א"דס לא מתים מההשפעות הישירות של הHIV-
≠המוות נגרם ע"י המחלות או הסרטנים הנלווים
• זיהומים נלווים אופייניים לתחילת הא"דס:
פטרת :גידול יתר של פטרייה candidaבפה ,בנרתיק או בוושט –
יכול להופיע כזיהום הראשון
דלקת ריאות הנגרמת ע"י הטפיל Pneumocystis carinii
(סיבת המוות השכיחה ביותר אצל חולי איידס לפני שיפור הטיפול
בדלקת הריאות ומניעתו(
דלקת במוח נגרמת ע"י הטפיל Toxoplasma gondii
שחפת ) (tuberculosisשכיחה וקטלנית בקרב חולי א"דס
שלשולים חריפים נגרמים ע"י הטפיל Cryptosporidium
זיהום חוזר ברשתית העיניים ע"י הנגיף Cytomegalovirus
היכול לגרום לעיוורון
Slide 46
גידולים סרטנים אופייניים לתחילת הא"דס
• : kaposi sarcomaסרטן של כלי הדם בעיקר אלה של
העור
מופיע ככתם ורוד ,אדום או סגול שאינו כואב על פני העור
• : non hodgkin lymphomaסרטן שמקורו במערכת
הלימפה שמתפשט בכל הגוף
קשרי לימפה מוגדלים בצוואר,במפשעה או באזור אחר
• סרטן של צוואר הרחם יכול להתפתח אצל נשים
Slide 47
אבחנה
• בדיקת ELISAמאפשרת לגלות נוגדנים נגד HIV
בדגימת דם שלושה חודשים אחרי ההידבקות
• בדיקת Antigen P24מאפשרת לגלות את הנגיף
בשבועות הראשונים אחרי ההידבקות
• משמשת היום בבדיקה של תרומות דם המיועדות
לעירוי
Slide 48
השוואה בין וירוסים לחיידקים
מאפיינים
וירוסים ( )Virusesחיידקים ()Bacteria
חומר תורשתי קיים (דנ"א /רנ"א)
300-20ננומטר
גודל
התרבות
עצמאות
קיים (דנ"א)
2-0.5מיקרומטר
(לא ניתן לראותם
במיקרוסקופ אור)
(ניתן לראותם במיקרוסקופ
אור)
קיימת
קיימת
(שכפול החומר התורשתי
ועטיפתו בקופסית) *
(חלוקת תא לשניים)
טפילים מוחלטים
טפילים חלקיים
* ההתרבות מתקיימת אך ורך בתוך תא חי (תא מאכסן -תא פונדקאי)
Slide 49
השוואה בין וירוסים לחיידקים
(המשך)
מאפיינים
וירוסים ()Viruses
ייצור חלבונים קיים
חיידקים ()Bacteria
קיים
תנועה
לא קיימת
מיון
לפי הסיסטמטיקה
לפי החומר
הקלאסית
התורשתי
חיסון מונע או חיזוק חיסון מונע או על ידי
אנטיביוטיקה
מערכת החיסון
דרכי טיפול
במחלה
קיימת
Slide 50
שאלות לדוגמה
קורס עולם הנגיפים
.1הנגיפים משתייכים ל:
• א .אאוקריוטים
• ב .פרוקריוטים
• ג .מיקרואורגניזמים
• ד .אף אחת מהתשובות איננה נכונה
.2תהליך התעתוק והתרגום הנפוץ בעולם החי:
• א.חלבון >-----רנ"א>---דנ"א
• ב .דנ"א >-----רנ"א>---חלבון
• ג .רנ:א >-----דנ"א>---רנ"א>----חלבון
• ד .רנ"א >-----דנ"א>---חלבון
Slide 51
GLOSSARY
• CAPSID The protein coat that surrounds the
nucleic acid of a virus
• ENVELOPE A host-cell-derived membrane,
containing virus specific antigens, that is
acquired during virus maturation
• NUCLEOCAPSID The virus structure
composed of the nucleic acid surrounded by the
capsid
• ACELLULAR ORGANISM not composed of
cells
• NANOMETER 10-9 meter