Transcript ESTABILIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
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Estabilidade de Formulações Farmacêuticas
Dr. UBIRACIR F. LIMA
Vigilância Sanitária
P&D Analítico
prof.: Ubiracir F. Lima
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Antioxidante…
Ativo
Aglutinante
- Idealizar
formulação
Lubrificante
Pré Formulação:
Desintegrante
Medicamento
- Identidade de
ativo e excipientes
- Funcionalidade
- Características:
moléculas;
partículas;
Processo Produtivo
Tecnologia Farmacêutica
Eficácia terapêutica
Segurança
- Compatibilidade
Especificações
Técnicas
- Fornecedores
L M Cabral
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1. Objetivo
O que é ?
1. Estudo de Estabilidade
Porque avaliar ?
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Teor
(%)
PRAZO DE VALIDADE DE FORMULAÇÕES
10%
Eficácia
Segurança
Lote C
2
12
Lote A
Lote B
24
Tempo
(meses)
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O que é estabilidade ?
• Estabilidade farmacêutica
• Estabilidade química
resistência
de
uma
dada
formulação
à
alterações
técnicas, durante o tempo em
que se pretende comercializar o
produto (dureza, dissolução,
desagregação, viscosidade, e
outros).
resistência
de
ativos
e
excipientes
a
sofrer
alterações em sua estrutura
(reações), durante o tempo em
que se pretende comercializar
o produto.
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Porque avaliar ?
• Parte da documentação necessária para registro
comercialização dos produtos (prazo de validade /AVISA)
e
• Suporte ao DT (validação das formulações desenvolvidas)
• Vigilância Sanitária – “conjunto de ações capazes de
prevenir, reduzir ou eliminar riscos à saúde...”
(Lei 8080/90)
Um medicamento é capaz de causar risco à saúde?
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• Encontro da Associação de Medicamentos
Parenterais – Filadélfia, 1968.
“O Conceito de Data de Expiração de Medicamentos”
Ernest G. Wollish, Bull Parenter Drug Assoc. 1969, 23(1), p. 45-52.
Hoffman-La Roche, Nutley, NJ.
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controle do tempo durante o qual um
medicamento se mantém sem perder
sua potência declarada em rótulo;
Reação química
Constituinte da embalagem x
componente da formulação
O2, CO2
Nenhuma decomposição
deve resultar em redução
da segurança
Danos renais
Tetraciclina anidrotetraciclina e epiteraciclina
Frimpter, A.W., JAMA, 1963,184, 111-3
Método Analítico Indicador
de Estabilidade8 ?
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Para
uma
empresa
que
tem
como
principal
interesse garantir que seus produtos não estão
alterados ou sendo vendidos em uma condição
potencialmente
conservadora
adulterada,
,
enfatizando
uma
política
principalmente
segurança e estabilidade, aparece como sendo
abordagem mais ética e prudente.
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2. Histórico
– Década de 50 – Período de intensas descobertas e lançamentos
de novos medicamentos
O uso da cinética química já parecia ser uma alternativa científica
para a previsão do prazo de validade dos medicamentos.
• Por meio da ordem da reação de decomposição de substâncias
químicas, em função da temperatura, pode-se calcular o tempo
necessário para que ocorra uma redução de 10% do teor original.
• Este tempo é caracterizado como prazo de validade de um
medicamento.
Limitação – este tipo de determinação somente pode ser feita para
substâncias puras e dissolvidas em água.
(Moretto, L.D., Pharm. Technol., 3, 46-8, 1999)
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Primeiros trabalhos
– T. Higushi, J. Am. Pharm. Assoc., 12, 707, 1953 –
• Determinação da cinética de degradação da solução
antibiótico Cloranfenicol, observando perda da atividade.
do
• Neste trabalho foi monitorada a velocidade de formação do íon
cloreto (Cl-) em meio aquoso.
OH
Cl
NH
O2N
O
OH
OH
Cl
hidrólise
O2N
OH
NH
2 Ag
OH
+ 2 Cl
2 AgCl (s)
O
OH
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Estabilidade
histórico
– E.R. Garret, J. Am. Pharm. Assoc., 12, 684, 1959 –
•
Estudo dos produtos, e mecanismos, da degradação pirolítica do Anidrido de
Aspirina.
O Ac
O
O
O
O Ac
O
O
O
O Ac
C O 2H
+
OH
pirólise
+
-Estudos em 40 oC, 50 oC, 60 oC, 70 oC e 4oC
-Material de embalagem - contato com a substância ativa
-Umidade residual
-IV – 1700 – 1800 cm-1 ( região de carbonila)
O
AcO
O
O
O
O Ac
O
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.
Até 1984
princípios técnicos e científicos
sem interferências de
atos regulatórios
Comércio
internacional
metodologias próprias,
reunião de dados e
informações na documentação
de registro
Processo de especialização
das unidades produtivas
Racionalização da produção
Globalização
Reconhecimento das zonas climáticas
Estímulo nas autoridades da saúde e entidades do setor industrial farmacêutico,
a buscar uma racionalização na coleta de dados para compor os documentos
necessários para registro, dentre os quais o da estabilidade.
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•Década de 80 – surgimento de alguns regulamentos utilizados para a
previsão do prazo de validade de fármacos e
medicamentos.
.
Multiplicidade
de documentos
ampliar o conhecimento sobre
a complexidade do assunto
confusão nos profissionais
envolvidos:
atividades técnicas,
preparação de documentos
encarregados na avaliação
de documentação de registro
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PAÍS
GUIDELINE
ANO DE INTRODUÇÃO
•
Japão
Standards for Stability Testing of New Drugs
•
UK
Guidance Notes on Applications for Products Licenses
1984
•
USA
Submitting Documentation for the Stability of Human
Drugs and Biologicals
1987
•
UE
1980 (1984)
Stability Testing on Active Ingredients and Finished Products
1988
Singh, S., Pharma. Technol., 68-88, 1999
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.
Década de 90
1991 – New Trends and
Requirements – An International
Symposium for the
EU, USA and Japan.
2005 – ANVISA – RE 01
2004 – ANVISA – RE 398
2003 - Stability Testing of
New Drug Substances
and Products – ICH (R2)
2002 – ANVISA – RE 560
1999 - Resolução 391/99
Harmonização
Japão, USA e EU.
“Brasil”
1991 – First International
Conference on Harmonization
(ICH1)
1993 – Stability Testing of
New Drug Substances and
Products – (ICH2)
1996 - Resolução GMC Nº 53/96
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.
RDC nº 210, de 04 de agosto de 2003 –
REGULAMENTO TÉCNICO DAS BOAS PRÁTICAS
PARA A FABRICAÇÃO DE MEDICAMENTOS
1.3 O fabricante é responsável pela qualidade dos medicamentos por ele fabricados,
assegurando que estes são adequados aos fins aos quais se destinam,
cumprem com os requisitos estabelecidos em seu registro e não colocam os
pacientes em risco por apresentar segurança, qualidade ou eficácia inadequadas....
10.1.4 Todo o pessoal deve conhecer os princípios das BPF
e receber treinamento inicial e contínuo...
Todo o pessoal deve ser motivado a apoiar a empresa na manutenção
dos padrões de qualidade.
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• 16.6 Estudo de estabilidade
• 16.6.1 O Controle de qualidade deve avaliar a qualidade e a
estabilidade dos produtos terminados e, quando necessário,
das matérias-primas, dos produtos intermediários e a granel.
• 16.6.2 O Controle de qualidade deve fixar as datas de
vencimento e as especificações quanto ao prazo de validade,
tendo como base os ensaios de estabilidade realizados de
acordo com as condições de armazenamento (RE 398).
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(a) descrição completa do produto envolvido no estudo;
.
b) todos os parâmetros dos métodos e dos ensaios, que devem
descrever os procedimentos dos ensaios de potência, de pureza
e as características físicas, bem como as evidências documentadas
de que os ensaios realizados são indicadores da estabilidade
do produto;
(c) previsão quanto a inclusão de um número
suficiente de lotes;
16.6.3 Deve ser desenvolvido e
Implementado um programa
escrito de estudo de estabilidade,
incluindo os seguintes elementos:
(d) cronograma de ensaio para
cada produto;
(e) instruções sobre condições
especiais de armazenamento;
(g) um resumo de todos os dados obtidos,
incluindo a avaliação e as conclusões do estudo.
(f) instruções quanto à retenção
adequada de amostras; e
16.6.4 A estabilidade de um produto deve ser determinada antes da
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comercialização e deve ser repetidos após quaisquer mudanças significativas
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nos processos de produção, equipamentos, materiais de embalagem, etc.
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.
GMP – Gerenciamento administrativo
Amostras
quantidade suficiente para
cobrir todos os testes
Espaço físico nas
câmaras climáticas
Documentação
sistema de alerta
para data de testes
armazenamento de resultados
analíticos e históricos
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Metil Dopa 500mg ( blister Alu-Alu c/ 6 comp.)
40 °C / 75% UR
Amostras
1
2
3
6
30 °C / 75 % UR
4 °C
4 análises
0
3
6
12
24
36
6 análises
2 análises
(n cartuchos)
(n cartuchos)
(n cartuchos)
Total de 12 análises
Parâmetros:
Aspecto
Cor
Odor
Dureza
Desagregação
Dissolução
Teor
Comprimidos
X
X
X
6
6
6
18
Total = 30 comprimidos / análise
bister c/5 comp. – cartucho c/ 2 blisters
3 cartuchos / análise
Para as câmaras:
3+2= 5 cartuchos (1,5 vezes o necessário)
12 análises = solicitar 60 cartuchos
Analista:
Responsável:
Data:
Data:
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.
GMP - Gerenciamento Técnico
Equipamentos
Volume efetivo
dimensionado
Método analítico
(Cromatografia)
Qualificação
Analistas
Treinamento /
capacitação
Exclusividade /
histórico
Validação
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• Considerações Gerais
• Reconhecimento das características da substância ativa.
– Reatividade dos grupamentos funcionais
– Elucidação dos produtos de decomposição (submeter
amostras a condições favoráveis a formação)
– Avaliação toxicológica – Determinação de limites de
especificação
• Desenvolvimento de metodologias analíticas
– Métodos cromatográficos
– Validação das metodologias eleitas
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Pré-requisitos para realização de testes de Estabilidade.
– Produtos em lançamento – ANVISA
– Alteração na formulação
– Troca de fornecedores/fabricantes de matérias primas,
especialmente do princípio ativo
– Alterações ou substituições de equipamentos que afetem
a qualidade do produto
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– Trocas ou modificações nas instalações físicas e nos
sistemas de apoio, crítico da área da produção
– Mudanças de tamanho de lotes;
– Trocas ou modificações dos procedimentos de
manutenção e de limpeza dos equipamentos e da área de
fabricação comprometidas com o produto;
– Modificações
fechamento
ou
troca
da
embalagem
primária
e
– Troca de fornecedor de materiais da embalagem primária
e fechamento sempre que modifiquem as características
do material
25
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– Reprocesso de produtos
– De forma periódica programada, como uma política de
checagem da fabricação de um produto; ou os 3 primeiros
lotes de produção de um produto novo ou de um processo
padronizado e validado;
– Quando houver alterações relevantes no processo de
fabricação.
– Follow-Up – FDA
• Uso de lote comparativo
26
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.
3. Estudo Racional da Estabilidade dos Fármacos
Prático
Científico
Vivência no laboratório:
DT + CQ
Adaptação de relatos
da literatura
Conhecimento das
Propriedades dos insumos
Domínio da metodologia
analítica empregada
Processo ágil e eficaz
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Estabilidade e as Propriedades Farmacêuticas
O termo “estabilidade farmacêutica”, engloba vários
conceitos. Foi primeiro aplicado à estabilidade química de um
fármaco em uma formulação adequada.
Entretanto a performance de um fármaco, quando
formulado como um comprimido, cápsula, solução, suspensão,
não depende unicamente do conteúdo do fármaco, mas
também, de suas propriedades farmacêuticas (dureza, tempo
de dissol., desag.).
Todos estes aspectos devem ser parte de um programa
de estabilidade.
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.
Dissolução X
Biodisponibilidade
Eficácia terapêutica
Sólido
Parenteral !
Testes Físicos
Solução
Material precipitado
Queda no teor ?
Sol. oral
Mercado
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a) Soluções
Aparência
Importantes fatores:
Propriedades organolépticas
Para avaliação organoléptica é importante estabelecer um painel teste
Treinar mais que um analista para realização destes testes
capacidade orgânica (análise sensorial);
Odor
diferenças por pequenas sutilezas
soluções diluídas
de quinina
30
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Sabor –
•
um bom analista sensorial consegue duplicar seus resultados e
lembrar-se de um sabor avaliado a 3 meses.
Descrição:
a)
b)
c)
d)
Grau de acidez
Grau de salinidade
Nível de sabor
Tipo de sabor
Aparência –
•
soluções, podem ter uma tendência à alteração na cor. Muitas
vezes não é possível, com sensibilidade analítica, estabelecer
a fonte da coloração, nem o nível de substância que a causa.
Cromóforos / estado de oxidação de metais
•
padrões de cores !
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– Muitos processos de descoloração são de
natureza oxidativa e catalisadas por íons
metálicos.
– uso de antioxidantes.
• Acetilcisteína 0,5%
• Ác. Ascórbico 0,02 – 1%
• Ác. Cítrico (quelante) composição variável
• EDTA-Na 0,01 – 0,75%
Mendenhall (Drug. Dev. Ind. Pharm., 1984, 10, 1297)
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• b) suspensões
Em regra geral: suspensões vão separar.
Velocidade de sedimentação
Volume de sedimentação
A composição da embalagem pode ser fator
crítico na estabilidade das suspensões.
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C) Sistemas semi-sólidos (pomadas, cremes e
supositórios)
Fatores para checar em um programa de estabilidade
de sistemas semi-sólidos:
a) Consistência
b) Viscosidade
c) Polimorfismo
Davis (Stability Testing of Drug Products - 1987)
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• d) Comprimidos
– Propriedades físicas associadas:
• dureza, desintegração, dissolução e aparência
Dureza
freqüentemente comprimidos se tornarão tanto moles quanto duros
em pequenos espaços de tempo após a produção.
O amolecimento provém da expansão das “ligações” cruzadas
adquiridas na etapa de compressão
O aumento na dureza é decorrente da cristalização de
compostos solúveis em pequena quantidades de umidade
absorvidas.
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Desintegração e dissolução
Se um comprimido desintegra por virtude de um agente
desintegrante que expande quando umidecido, então o fator
mais importante é a velocidade com que o líquido
desintegrante penetra no comprimido, o desintegra e
permite que os ativos sejam solubilizados.
(Covreur, tese de doutoramento na Univ. Catholique de Louvrain – Belgica)
Etapa de adição do agente desintegrante.
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Aparência
Trata-se de estabilidade a ser monitorada em função do
tempo
Muitas vezes é observado com descrição subjetiva.
métodos quantitativos
Ficha ou quadro de cores (Rothgang, 1974, Dtsc. Apoth. Ztg.)
Avaliação espectrofotmetrica ( Hammouda, 1971, Pharmazie)
Fotografia (Armstrong, 1974, J. Pharm. Sci.)
Alteração na coloração
Aparecimento de pontos escuros
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4.
Estabilidade e as Propriedades Químicas Estruturas dos Fármacos
–
Estabilidade - Resistência a reações químicas,
principalmente de ocorrência nos constituintes ativos
das formulações.
–
Objetivo: determinação de prazo de validade!
•
Tempo em que se observa uma redução de 10% na
potência declarada em rótulo.
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• Moretto ( Pharm. Technol.- 1999)
O detentor do registro do medicamento é responsável pela
manutenção das características especificadas perante o órgão
de vigilância sanitária e perante a sociedade.
De
acordo com os conceitos internacionais, um medicamento
deve ser eficaz e seguro, e ter as características de qualidade
conforme definido no registro.
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“Na natureza nada se
perde e nada se cria.
Tudo se transforma”
Antoine Lavoisier (1743-1794) lei da conservação das massas
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.
Qualquer alteração na estrutura do fármaco pode reduzir sensivelmente
a atividade terapêutica, bem como levar a efeitos indesejados.
vitamina C 1g
900 mg
+ 100 mg
OH
O
OH
O
O
O
CHO
HO
+
HO
O
OH
OH
ác. oxálico
furfural
ác ascórbico
DL
50
= 65mg/Kg
DL
50
= 7500mg/Kg
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.
Porque as substâncias
se transformam
em outras ?
Processo de degradação
Ferramentas
Como se processa essa
transformação ?
Fatores que afetam
a estabilidade das
formulações
Ocorre o rompimento
de algumas ligações e
formação de novas !
Estabilidade química
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• 4.1 - Química Orgânica – Fundamentos
Parte da química que estuda os componentes de carbono.
C, H, N, O
Estrutura atômica
1H
- 1s
6C
1
- 1s
2
hibridização
2s 2 2p 2
sp 3
E
E
2p
E
2p
2sp 3
1s
2s
90°
2s
109,5°
1s
C
1s
C
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Slide 44
7N
- 1s
2
2s 2 2p 3
8O
E
- 1s
2
2s 2 2p 4
E
2p
2p
2sp 3
2sp 3
2s
2s
1s
1s
O
N
107°
105°
44
Slide 45
• Estrutura molecular – formação e quebra das ligações
a) Formação de ligações (pq se formam?)
Preenchimento orbitais
Níveis de Energia
H2
E
I - não há atração
IV - repulsão nuclear
H
HH
H
H
H
II - há atração
H H
III - mais estável
r = 0,74A
Distância internuclear
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.
CH4
sp 3
s
sp 3 - s
.
o
..
.
C
109,5
H
.
..
H
+3
.
H
.. ...
C
H
H
H
46
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Slide 47
H 2 C=CH
2
hibridização sp
2
H
H
C
120°
C
H
H
E
p
2p
2sp 2
90°
2s
H
H
C
120°
1s
C
H
C
H
sp 2
H
H
C
H
C
H
H
sp 2 -sp 2
H
C
C
H
H
p-p
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Slide 48
H
H 2 C=O
2
hibridização sp
C
O
H
8O
E
2p
2sp 2
H
H
C
2s
1s
O
C
O
H
H
sp 2 -sp 2
p-p
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Slide 49
b) Rompimento de ligações (pq se rompem?)
H2C=CH2
Lig. π p-p = 63 Kcal/mol
Lig. σ sp2-sp2 = 83 Kcal/mol
A ligação π é 13% mais fraca que a lig.
Um alceno será mais reativo que um alcano !
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.
H2C=O
Lig. π p-p = 82 Kcal/mol
Lig. σ sp2-sp2 = 91 Kcal/mol
Nesta carbonila, a ligação π é 9% mais fraca que a lig.
A carbonila será mais reativa frente a um álcool !
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Estabilidade
química
– Polaridade da Ligação
• Ligação covalente - há compartilhamento de elétrons
• Eletronegatividade - capacidade de um átomo atrair
elétrons
H = 2,1
C = 2,5
N = 3,0
O = 3,5
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Slide 52
Estabilidade
• Exemplos:
química
Apolar
Polar
H
H
C
H
O
O
C
O
C
O
C
C
– Esta polarização das ligações resulta em
deficiência eletrônica no carbono da carbonila,
conferindo maior reatividade a esta função!
52
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Slide 53
Estabilidade
química
O
H
R
C
O
H
O
H
OH
B
H
B
B
H
OH
+
OR
H
HOR
B
R
O
B
O
O
B
OH
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Slide 54
•4.2- Funções orgânicas sensíveis à degradação
O
oxid.
OH
R
R
álcool
OH
R
éter
R
R
R
R
hidr.
R
O
aldeído
O
oxid.
O
H
R
R
OH
R
OH
O
oxid.
H
+
R
OH
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Slide 55
O
éster
O
hidr.
R
OR
+
R
OH
R
OH
O
lactona
hidr.
O
O
n
HO
OH
n
O
amida
R
O
hidr.
N R2
R
O
H-α
HNR
O
R
R
+
OH
O
R
R
2
+
R
R
55
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Slide 56
Bleomicina (carciomas)
O
H 2N
NH2
O
H
N
N
H
O
H 2N
O
HO
H OH O
H
O
NH
HO
H
O
O
N
H
N
S
O
N
O
O
N
HO
O
O
N
O
H
O
O
H 2N
OH
OH
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Slide 57
• 5. Reações que causam degradação
Variedade de compostos utilizados como fármacos
diversidade estrutural
Grupamentos funcionais
Diversidade nas espécies de reações
de decomposição são possíveis.
Para antecipar os problemas de estabilidade, deve-se ser capaz de
identificar as potenciais reações e estimar a reatividade dos fármacos
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Slide 58
• Apesar de um grande número de reações levarem à
degradação, a sua maioria pode ser classificada
como reações de HIDRÓLISE e OXIDAÇÃO.
grupos funcionais comuns nos fármacos
ocorrência natural de umidade e oxigênio
58
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– 5.1 – Hidrólise
• São reações que envolvem adição de uma molécula de água
resultando em clivagem do fármaco.
• Exemplos farmacêuticos de substâncias que degradam por
hidrólise incluem ésteres como a Aspirina, amidas como o
Cloranfenicol, lactamas como as Penicililnas e outros.
H
O
H
C O 2H
O
a)
C O 2H
OH
hidrólise
+
O
ác. acetil salicílico
O
ác. salicílico
OH
ác. acético
59
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Slide 60
H
O
b)
Cl
OH
H
OH
H
Cl
NH
NH
Cl
hidrólise
+
HO
Cl
O
OH
O 2N
O 2N
OH
O
cloranfenicol
60
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Slide 61
c)
N H2
N H2
NH
S
O
S
NH
hidrólise
N
O
N
O
C O 2H
H
O
OH
C O 2H
benzil penicilina
H
ác. benzil penicilinóico
O
H
H
O
N H2
H
N H2
S
N
O
H
O
OH
hidrólise
NH
C O 2H
H
S
HN
N
O
+
C O 2H
H
O
OH
OH
61
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 62
– 5.2 – Oxidação
O termo oxidação é aplicado a reações em que um ou mais
átomos eletropositivos, radicais ou elétrons são perdidos, ou
quando um ou mais átomos eletronegativos ou radicais são
ganhos.
Oxidação
H
H
C
H
H
-4
H
OH
O
C
C
0 H
H
H
-2
H
O
C
H + 2 OH
O
C +4
O
Redução
62
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Slide 63
Reação redox
Transferência reversível de elétrons
sem adição ou remoção de O2.
Em certas formulações, pode-se prever a
reatividade de uma substância frente a este
processo de oxidação através de seu potencial
padrão de oxidação εo.
63
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 64
• Em solução aquosa de ác. Ascórbico (ε0 = +0,14v) e adrenalina
(ε0 = +0,52v), ocorre oxidação do ácido.
O
O
OH
OH
ox.
O
O
OH
OH
red.
HO
OH
ác. ascórbico
O
v
OH
OH
OH
ox.
O
HO
v
N HM e
red.
N HM e
O
HO
64
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Slide 65
• auto-oxidação
– Trata-se de uma reação irreversível em que uma
substância torna-se oxidada na presença de oxigênio
atmosférico.
Radicais livres
Na fabricação e estocagem de produtos farmacêuticos,
auto-oxidações são mais comuns que reações redox.
65
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Slide 66
h
O
O
R
H
+
O
O
R
O
O
H
+
O
O
R
R
O
O
2 R
H
H
O
H
+
R
O
R +
H
O
H
OH
O2
HO
+
h
limoneno
58%
42%
66
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Slide 67
• 5.3 – Isomerização geométrica e óptica
– Neste processo de isomerização há conversão de uma
substância no seu isômero.
Isômero – são substâncias que possuem a mesma
fórmula molecular, porém diferem estruturalmente
ESTEREOQUÍMICA
67
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Slide 68
• Isomeria geométrica
• Esta conversão envolve troca na configuração relativa
espacial de átomos ou grupos ligados a duplas ligações
etilênicas, ou a compostos cíclicos.
Diferentes isômeros podem possuir diferentes potências
ou até diferentes propriedades no organismo !
68
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Slide 69
• A forma mais ativa da Vitamina A possui configuração trans.
Em solução aquosa, isomeriza para formar os isômeros menos
ativos 6-cis e 2,6-di-cis.
+
OH
vitamina A
OH
2,6-di cis
6-cis
HO
69
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Slide 70
• Isomeria óptica
Envolve a troca na configuração relativa de átomos ou
grupos em torno de um carbono assimétrico.
Cerca de 40% das drogas comercializadas são quirais !
(Ferreira, V.F. e Pinheiro, S.; Química Nova, 1999)
70
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Slide 71
Carbono assimétrico (*)
Contém 4 substituintes diferentes
2
OH
3
3
2
H
HO 1 H
R (rectus)
1O H
S (sinister)
Possuem imagem especular não sobreponível
HO
H
R
H
OH
S
HO
H
R
H
OH
H
HO
OH
H
S
71
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Slide 72
• Fenômeno óptico –
estes estereoisômeros são capazes de girar plano da luz
plano-polarizada
amostra
quiral
luz
plano-polarizada
luz
comum
polarizador
Cada enanciômero é capaz de desviar o plano da luz
polarizada em igual amplitude, porém em sentido oposto.
72
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Slide 73
• Dois tipos de isomerismo óptico são distinguidos
em produtos farmacêuticos:
RACEMIZAÇÃO
EPIMERIZAÇÃO
Racemização – envolve a conversão de um
fármaco opticamente ativo em seu isômero.
A reação de conversão prossegue até a concentração
dos isômeros se igualarem atingindo o equilíbrio – [α ] = zero
73
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Slide 74
• A atividade farmacológica do isômero levorotatório (-) da
adrenalina em sol. Aquosa, é cerca de 15 vezes maior que a
forma destro.
H
H
O
OH
HO
OH
HO
H 2O
OH
N HM e
HO
HO
O
N HM e
HO
N HM e
H
H
HO
(+) adrenalina
OH
(-) adrenalina
H
Ar
C
N HM e
H 2O
74
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Slide 75
Nem sempre o processo de isomerização conduz
unicamente à redução da atividade farmacológica.
Os receptores biológicos irão reconhecer
de forma seletiva os diferentes estereoisômeros.
75
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Slide 76
• A talidomida nos anos 50 causou sérios problemas quando
administrado em sua forma isomérica errada.
O
O
N
HB
H
B
N
R2N
O
O
O
N
R-talidomida (ativo)
H
O
O
N
O
O
O
N
S-talidomida (teratogênico)
76
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Slide 77
• Epimerização –
mais de um centro
quiral no fármaco
racemização se processa
em apenas um deles
o equilíbrio entre os isômeros
não representa concentrações iguais
favorececimento de um dos epímeros
[α ] zero
77
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Slide 78
• A tetraciclina epimeriza em solução ácida para formar 4epitetraciclina, que possui atividade antimicrobiana reduzida.
OH
N M e2
H
N H2
O
O HO H
O
O
OH
H 2O
OH
N M e2
H
N M e2
H-OH
OH
2
N H2
N H2
H
OH
OH
O
O
O
H
O
4-epitetraciclina
tetraciclina
78
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Slide 79
• 5.4 – Reações fotoquímicas
Fármacos
Luz
Excipientes
Reações
Fotoquímicas
Isomerização
Ciclização
Polimerizaçao
79
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Slide 80
promoção de elétrons π até orbitais
moleculares antiligantes (ψ*)
Isomerização
rotação em torno da ligação σ
• Por exemplo, na isomerização do antifúngico ac. trans-cinâmico.
p-p
Ph
H
C
H
C
C O 2H
sp 2 -sp 2
ác. trans-cinâmico
Estado fundamental
E
Estado excitado triplete
OM p-p
antiligante
E
h
OM p-p
ligante
80
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Slide 81
Ph
C
C
H
H
H
Ph
h
C O 2H
H
C
H
-
Ph
C
C O 2H
p-p
-h
90°
C
Hund
C
H
C O 2H
sp 2 -sp 2
Ph
H
C
Ph
C
H
+
C O 2H
Ph
H
C
C O 2H
C
H
H
Ph
C
H
C O 2H
C
C O 2H
trans
C
H
C
cis
H
81
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Slide 82
• Ciclização – uma nova ligação será formada com um carbono
de um centro vizinho.
• O ácido meclofenâmico sofre desidrohalogenação, e cicliza
levando a formação de dois novos produtos.
C O 2H H
C O 2H H
C O 2H H
Cl
N
Cl
N
Me
Cl
N
Me
Me
h
- HCl
Cl
ác. meclofenâmico
H
Cl
+
C O 2H H
Cl
N
Me
82
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Slide 83
• Polimerização –
A combinação de duas ou mais moléculas idênticas para formar
uma molécula mais complexa é conhecida como polimerização.
Nos produtos farmacêuticos, este processo é responsável, além
da perda de atividade farmacológica, é também responsável pelo
surgimento de precipitados insolúveis nas soluções.
83
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Slide 84
A estocagem a frio de uma solução aquosa de formaldeído pode
resultar no aparecimento de um depósito branco, que consiste no
paraformaldeído formado por polimerização.
H
O
O
H
formaldeído
O
O
H
H
H
O
O
H
n
paraformaldeído
84
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Slide 85
5.5 - Interação Fármaco-Excipiente e FármacoFármaco
processo de degradação
quase que exclusivamente em
fase líquida na superfície do cristal
catalisador de superfície
excipientes
Ação
Alterando o pH da fase líquida
Reagindo diretamente com o fármaco
85
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Slide 86
• Reação entre dois fármacos
A maioria das ocorrências envolvem trans-acilação de
um fármaco, com outro contendo grupamentos
hidroxila ou amina.
O
O
a)
C O 2H
H
H
N
O
N
C O 2H
OH
O
+
+
AAS
OH
O
Ác. salicílico
O
Acetaminofen
b)
C O 2H
OH
NH
O
O
AAS
O-acetil-acetaminofen
OR
C O 2H
NR
OH
+
+
OH
fe nil e fe drina
Ác. salicílico
OR
R = H ou ace til
86
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Slide 87
• Na prática, este problema de reação entre um doador–acil
ativo e um aceptor, pode ser prevenido por separação física
das espécies reativas:
Comprimidos em camadas
87
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Slide 88
• 6. Fatores que afetam a estabilidade química e
métodos de estabilização
Para se obter um aumento da estabilidade de um fármaco,
é necessário um conhecimento seguro da natureza das reações
de degradação passíveis de ocorrência durante a produção e estocagem,
e dos fatores que podem acelerar a velocidade da degradação.
Uma vez que muitos fármacos são complexos em termos físico-químicos,
um vasto trabalho experimental é necessário para alcançar uma estabilidade
química aceitável, e então prever o prazo de validade dos produtos.
88
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Slide 89
condições de estocagem
Aplicação do
CQ
Pré-formulação
Estágios importantes
para monitorar
Avaliação de embalagem
excipientes
Desenvolvimento
do processo
89
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Slide 90
Fatores que afetam a velocidade de reação química
De um Fármaco ou Excipientes
pH
Natureza do Solvente
Concentração
Produção
Temperatura
transporte
Estocagem
90
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Slide 91
• pH –
Conhecer os efeitos do pH na velocidade de degradação
permite ao formulador ajustar o pH próximo àquele
correspondente ao máximo de estabilidade.
• A oxidação da adrenalina injetável é minimizada pelo uso de
ácido tartárico (pH 2,8-3,6) próximo ao pH de máxima
estabilidade (pH 3,2-3,4)
OH
OH
OH
O
O
HO
O
pH
N HM e
N HM e
HO
adrenalina
ác.
tartárico
O
N HM e
O
91
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Slide 92
• A formulação de uma solução próximo ao pH de estabilidade
máxima nem sempre é possível, devido à solubilidade (absorção
por tecidos) e eficácia.
• Efeitos irritantes também devem ser considerados.
Bases fracas de alcalóides como a homatropina, são mais estáveis em
solução ácida (pH 3-4), porém apresentam melhores resultados de
absorção e minimização de efeitos irritantes em solução levemente
alcalina (pH 7,4).
OH
O
O
pH
Ph
O
Ph
N
Me
homatropina
O
pH
O
N
Me
92
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Slide 93
log K
(s-1)
Em situações semelhantes, é
possível selecionar um pH
intermediário (pH 5) com o intuito
de alcançar estabilidade adequada,
eficácia e conforto para o paciente.
o
o
o
o
o
o
o
o
2
3
4
pH
93
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Slide 94
• Natureza do solvente –
Dois fatores podem ser responsáveis pela estabilidade
dos fármacos nestas situações:
O deslocamento do equilíbrio favorecendo a formação dos produtos
de degradação (polaridade dos solventes)
Reatividade dos solventes frente aos fármacos.
94
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Slide 95
• A polaridade de um solvente é responsável pela habilidade de
solvatar espécies semelhantes.
De acordo com a teoria do estado de transição, o equilíbrio
será deslocado na direção mais favorável energeticamente.
estado
de
transição
dE
C+D
energia
de
ativação
A+B
Caminho
Reacional
95
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Slide 96
experiência acumulada
solvente adequado
adaptação à sistemas
semelhantes
literatura
A solução da fenobarbitona de sódio em uma solução de propilenoglicol e
água (9:1 v/v) pode ser esterilizada em autoclave, enquanto uma solução
aquosa degrada apreciavelmente.
O
NH
O
O
N H2
hidrólise
Et
Ph
NH
O
Et
Ph
NH
O
OH
O
96
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Slide 97
Interação Fármaco x Solvente
• A tintura de arnica tem como principais responsáveis pela
atividade anti reumática, lactonas sesquiterpênicas como a
diidrohelenalina. Estes fitoterápicos em contato com o solvente
etanol, sofrem adição de Michael tipo 1,4, afetando a eficácia
farmacológica da tintura.
Schmidt, T.J., Planta Med., 2000, 66, 678-681
97
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Slide 98
• Concentração do fármaco –
A concentração do fármaco nas formulações usualmente é
determinada por considerações terapêuticas, porém algumas
vezes possibilita elevar a estabilidade pela sua modificação.
Em suspensões de aspirina, onde a velocidade de degradação independe
da concentração, o prazo de validade pode ser prolongado pelo incremento
da concentração do fármaco, embora um concomitante aumento na
viscosidade restringe a aplicação desta abordagem.
C O 2H
O
H 2O
O
+
OH
O
partículas em
suspensão
C O 2H
solução saturada
HO
produtos de
98
decomposição
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 99
• Para a ampicilina, soluções diluídas são mais estáveis, uma vez
que soluções concentradas favorecem o processo de
dimerização.
N H2
N H2
NH
NH
S
O
O
+
N
S
N
O
O
O
C O 2H
NH
N H2
NH
S
NH
S
O
N
O
O
N
O
C O 2H
C O 2H
99
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 100
• Controle da temperatura
O controle preciso da temperatura e o tempo de aquecimento no
processo de esterilização, são especialmente importantes em
produtos termo-lábeis.
Para certos fármacos como a procaína, onde a energia de ativação
do processo de degradação é significantemente menor que para a
eliminação da maioria de bactérias, é preferível esterilizar as
soluções por um período muito curto de tempo à temperatura elevada.
O
O
O
H2N
N Et2
OH
hidrólise
+
H2N
HO
N Et2
100
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 101
• Controle do conteúdo de oxigênio
Manter criteriosamente fechado as embalagens contendo o fármaco.
Deslocar a atmosfera residual em frascos ou ampolas, por meio de
passagem de gás inerte.
Geralmente N2
101
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Slide 102
• Controle do conteúdo de água
Fármacos Instáveis em solução
Reconstituição extemporânea
liofilização
Processos adequados
secagem na compressão
laqueamento
microencapsulação com materiais hidrofóbicos
monitoramento do teor de umidade nos excipientes.
Materiais de embalagens impermeáveis
Adição de sílica gel
102
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Slide 103
• Anti-oxidantes
São substâncias que adicionadas em pequena quantidade podem
inibir o processo de oxidação
Anti-oxidantes verdadeiros
Agentes redutores
Anti-oxidantes sinérgicos
bloqueadores de reações radicalares
possuem menor potencial padrão de oxidação εo
atuam elevando o potencial de outros anti-oxidantes
103
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Slide 104
7 - Metodologia Analítica
Resolução nº 391, de 09 de agosto de 1999
RDC nº 10, de 02 de janeiro de 2001
GUIA PARA VALIDAÇÃO DE
MÉTODOS ANALÍTICOS
RDC nº 84, de 19 de março de 2002
RDC nº 135, de 29 de maio de 2003
RDC nº 210 de 04 de agosto de 2003
RE nº 475, de 19 de março de 2002
RE nº 899, de 29 de maio de 2003
104
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 105
2.1. Especificidade e Seletividade:
É a capacidade que o método possui de medir exatamente um composto
em presença de outros componentes tais como impurezas, produtos de
degradação e componentes da matriz.
2.1.1. Para análise qualitativa (teste de identificação) é necessário
demonstrar a capacidade de seleção do método entre compostos com
estruturas relacionadas que podem estar presentes. Isto deve ser
confirmado pela obtenção de resultados positivos (preferivelmente em
relação ao material de referência conhecido) em amostras contendo
o fármaco, comparativamente com resultados negativos obtidos com
Amostras que não contém o fármaco, mas compostos estruturalmente
semelhantes.
105
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 106
2.1.2. Para análise quantitativa (teor) e análise de impurezas, a
especificidade pode ser determinada pela comparação dos
resultados obtidos de amostras (fármaco ou medicamento)
contaminadas com quantidades apropriadas de impurezas ou
excipientes e amostras não contaminadas, para demonstrar
que o resultado do teste não é afetado por esses materiais.
106
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 107
Quando a impureza ou o padrão do produto de degradação
não estiverem disponíveis, pode-se comparar os resultados
do teste das amostras contendo impurezas ou produtos de
degradação com os resultados de um segundo procedimento
bem caracterizado (por exemplo metodologia farmacopéica
ou outro procedimento validado). Estas comparações devem
incluir amostras armazenadas sob condições de estresse (por
ex. luz, calor umidade, hidrólise ácida/básica, oxidação).
107
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Slide 108
2.1.3.
Em
métodos
cromatográficos,
deve-se
tomar
as
precauções necessárias para garantir a pureza dos picos
cromatográficos. A utilização de testes de pureza de pico
(por exemplo, com auxilio de detector de arranjo de
fotodiodos ou espectrometria de massas) são interessantes
para demonstrar que o pico cromatográfico é atribuído a um
só componente.
108
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Slide 109
8. Métodos de Ensaio Indicadores de Estabilidade
Stability-indicating assay methods (SIAM)
Embora a exigência destes métodos estejam presentes em documentos
regulatórios (RE 01/05), nem Farmacopéias ou Guias de agências reguladoras
disponibilizam etapas básicas para serem seguidas no seu
desenvolvimento e validação.
HPLC
85-90% dos métodos citados na literatura
109
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 110
• 8.1 Métodos Cromatográficos –
Separação
Identificação
Quantificação
110
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 111
Quantificar os produtos formados
Substância ativa
+
Produto de decomposição
oo o ooo o o
o ooo o o
ooo
HPLC
111
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Slide 112
• HPLC
112
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Slide 113
• Características de detecção - UV
comprimento
de onda
Amostra
Detector
Luz
elétrons
V
Substância Ativa
posição = tempo de retenção
área = teor
Tempo
113
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Slide 114
• A absorção da luz para soluções da mesma amostra é tanto
maior quanto mais concentrada for a solução por ela
atravessada:
IT1
Io
solução 10 g/l
feixe de luz de
intensidade Io
Io
IT2
solução 20 g/l
A solução 20g/l absorve o dobro da solução
10g/l.
114
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Slide 115
Devido às suas estruturas
moleculares, amostras diferentes
absorvem diferentes quantidades de
um mesmo tipo de luz !
115
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 116
Diferentes tipos de luzes (λ) serão absorvidas de
forma diferente por uma mesma amostra !
b
Amostra
a
ε = coeficiente de absorção molar
116
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Slide 117
Devido às suas estruturas moleculares, amostras diferentes
absorvem diferentes quantidades de um mesmo tipo de luz !
OH
O
OH
O
ác. ascórbico
HO
OH
O
OH
O
ác. acetil
salicílico
O
117
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Slide 118
V
Substância Ativa
Transparência
(inadequado)
Tempo
V
Substância Ativa
produto de
degradação
Estimativa equivocada
(
Tempo
V
Tempo de Retenção
coincidente
Substância Ativa
produto de
degradação
Tempo
118
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Slide 119
Qualquer sinal presente no
cromatograma deve ser identificado e
a sua presença claramente
justificada !
119
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Slide 120
•
Cromatografia em Camada Fina –
120
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 121
121
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Slide 122
8.2 Etapa 1: estudo crítico da estrutura do fármaco para
prever processo da decomposição.
Primeira etapa sempre que se inicia um
projeto de desenvolvimento de um SIAM.
Grupamento Funcional
ésteres
Categorias
lactonas
lactamas
olefinas
Aril halo
derivados
álcool
Foto
decomposição
hidrólise
amidas
amina
oxidação
122
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Slide 123
Estrutura de moléculas
já conhecidas (bioisósteros)
n > 40 penicilinas
Anel β-lactâmico
Estrutura de
novos fármacos
123
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Slide 124
Hidrólise dos Bloqueadores α-adrenérgicos de estrutura similar
124
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Slide 125
Atenção !
Alguns derivados sofrem forte influencia de substituintes
meio
alcalino
meio
alcalino
meio
alcalino
meio
alcalino
125
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Slide 126
Um bom ponto de partida é estudar
comportamento de fármacos congêneres
o
Análises críticas com suporte de pesquisa na literatura.
TRATADOS
K. Florey, Analitycal Profiles of Drug Substances. Academic Press, London.
MONOGRAFIAS
K.A. Connors, G.L Amidon, V.J. Stella, Chemical Stability of Pharmaceuticals,
Wiley, New York, 1986.
126
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Slide 127
Etapa 2: Informações acerca das propriedades
fisico-químicas.
pKa
KpS
λmáx
ε
pka do fármaco x pH da FM
Solubilidade na FM
Detecção
Impurezas
desconhecidas
Estressar a amostra
DAD
127
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Slide 128
Etapa 3: Estudos de estresse (Decomposição forçada)
calor
ICH – Q1A (R2)
10ºC acima da acelerada
umidade
75% ou maior (! ?)
hidrólise
pH ácido
pH alcalino
oxidação
fotólise
Não apresenta
roteiro prático !
128
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Slide 129
Roteiros
ou Concentração
Retirada de alíquotas
CCF
ou tempo
Degradação hidrolítica
Oxidação
HCl / NaOH – 0,1N; 8 h
H2O2 3-30%
Lâmpada fria branca +
Fluorescente UV
Fotólise
Mínimo de 1,2 milhões de lux h
E 200W h/m2
Lâmpadas de Xenônio e
Haletos metálicos
129
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Slide 130
Amostras
Condições normais
Branco
Condições de estresse
4 amostras
Condições normais
amostra
1 mg
Diluidas
Estresse
H2O
Condições de estresse
Neutralizadas
H2O + MeOH
Resfriadas
HPLC
130
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Slide 131
Amostra multi-componentes
Etapa 4: Estudos preliminares para separação das
amostras “estressadas”.
[Inicial] 50%
ODS
MeOH/H2O
ACN/H2O
Tampão
Preparativa
LC-MS
Fragmentos iônicos: TRR ~ 15 min.
DAD
MS
FM
pH
Otimização
gradiente
fluxo
coluna
temperatura
131
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Slide 132
Degradação do Metronidazol em condições ácidas e sob luz:
(a) Análise inicial; (b) 3 dias; (c) 12 dias;
Balanço de massa: área do fármaco x área do PD ? !
132
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Slide 133
Etapa 5: Identificação e caracterização de PD, e
Preparação de padrões.
CL-EM
Amostra
“Estressada”
CL-EM-EM
CL-RMN
Cromatografia
Preparativa
EM
RMN
IV
133
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Slide 134
Etapa 6: Validação
ICH
Q2A e Q2B
FDA
1ª etapa (fármaco)
especificidade
SIAM
RE 899/03
2ª etapa (medicamento)
Estender à formulação
seletividade
Outras matrizes
Limite de detecção
e quantificação
134
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Slide 135
• Fotoestabilidade –
• o ICH aponta o teste de luminosidade como uma parte
integrante do teste de estresse.
– Os estudos realizados no fármaco isolado, em solução ou
outra formulação, podem gerar informações de
características
de
fotoestabilidade
úteis
na
determinação ou não de estudos adicionais.
– Se um produto é identificado como fotolábil sob
exposição direta, porém é adequadamente protegido por
uma embalagem, um estudo “em uso” pode ser necessário
para suportar sua validade.
Droga parenteral sob infusão por um longo período de tempo
Cremes dérmicos
135
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Slide 136
• Abordagem sistemática para o teste de fotoestabilidade
cobre os seguintes aspectos:
– Teste na substância ativa
– Teste no produto fora da embalagem intermediária
– Teste no produto na embalagem intermediária
– Teste na embalagem comercial
136
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Slide 137
9 - Temperatura Cinética Média (Zonas Climáticas)
– USP – temperatura calculada em que o processo de degradação
será equivalente àquele resultante da flutuação da temperatura
durante o período de estocagem.
• J. D. Haynes, “Worldwide Virtual Temperatures for Product
Stability Testing” , J. Pharm. Sci. 1971
R
Tk =
- ln
RT 1
e
+
RT 2
e
n
+
+
RTn
e
ΔH = calor de ativação; 83,114 KJ/mol
R = constante universal dos gases;
8,3144x 10-3 KJ/mol K
Tn = média da temperatura de estocagem
durante o nésimo período de tempo
n = no total de períodos de observação
(min. 12)
137
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Slide 138
• Aplicações diretas – Zonas climáticas e efeitos
cinéticos durante a distribuição
Zonas
TCM
U.R.
%
Zona I (temperada)
21
45
Zona II (subtropical)
25
60
Zona III (quente e seca)
30
35
Zona IV (quente e úmida)
30
75*
WHO Thecnical Report Series, No 863 – 1996
Q1A (R2) fev/03 – zonas climáticas III/IV: 30ºC/65%
ICH/FDA – a 252°C / 605%u.r. (zc I/II)
138
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Slide 139
139
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Slide 140
Capitais/Anos
1999
2000
2001
2002
2003
2004*
Porto Alegre
Florianópolis
Curitiba
São Paulo
Rio de Janeiro
Belo Horizonte
Vitória
Campo Grande
Goiânia
Brasília
Palmas
Cuiabá
Porto Velho
Rio Branco
Manaus
Macapá
Boa Vista
Belém
Salvador
Aracajú
Maceió
Recife
João Pessoa
Natal
Fortaleza
Teresina
São Luis
74
79
86
71
78
63
74
63
59
61
71
78
81
87
85
81
78
85
80
78
74
73
75
81
74
72
80
74
80
83
71
77
64
74
69
63
63
66
77
81
88
84
82
77
86
81
78
78
78
80
90
78
75
82
77
82
82
70
78
61
75
68
61
62
67
72
81
87
80
79
72
82
79
77
79
78
78
81
78
74
83
78
80
81
70
76
65
76
64
59
61
65
72
82
85
80
82
70
83
79
76
80
79
79
82
78
68
83
76
77
79
73
77
62
75
70
61
64
68
75
81
86
83
80
72
83
79
76
78
78
78
81
79
74
84
77
80
85
79
80
80
79
72
71
76
74
81
84
89
88
86
73
86
82
77
81
81
81
83
83
88
87
Média anual da umidade relativa das capitais brasileiras.
Dados fornecidos em porcentagem.
Fonte: INMET/DF - * até 06/2004
UR < 70% (11%)
UR > 70% (89%)
Obs.: UR > 80% (30%)
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140
Slide 141
Distribuição -
– É destacado um novo método leva em consideração o histórico
total das condições de estocagem, nas quais determinado
produto foi submetido durante o transporte, a estocagem e a
distribuição – TCMH.
– O histórico de exposição é registrado via recurso eletrônico
instalado na embalagem do produto, antes da remessa.
– Quando o produto alcança seu destino, os registros de
temperatura e/ou umidade são recolhidos e os valores para TCM
são calculados.
141
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Slide 142
– Utilizando recursos similares, a USP realizou estudos
intensivos sobre as condições nas quais os padrões de
referência USP e produtos farmacêuticos são expostos
durante as fases de expedição.
– A importância da determinação da TCMH está sendo
colocada para produtos sensíveis como vacinas, insulinas e
vários produtos biotecnológicos.
142
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Slide 143
10 – Equações cinéticas
O cálculo do período de tempo, de acordo com a ordem cinética de
decomposição, por meio da equação de Arrhenius ou de gráficos
tem limitações.
substâncias puras e dissolvidas em água.
embora cientificamente válido, não se presta para avaliação da
estabilidade para formulações contendo outras substâncias dissolvidas
e para formulações em que o princípio ativo esteja sob a forma não
dissolvida !
Moretto, L.D., Pharma. Technol., 46-8, 1999
143
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Slide 144
Estabilidade
Equações cinéticas
• Velocidades da reações químicas:
V α [F] [R]
d[ F ]
V= -
dt
d[ F ]
dt
- [F] [R]
• Determina-se uma constante de proporcionalidade: K
-
d[ F ]
dt
= K [F] [R]
* Equação de 2a ordem
144
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Slide 145
Estabilidade
Equações cinéticas
• Ordem de reação: soma dos expoentes das
espécies envolvidas nas reações.
• Equação de 1a ordem
-
d[ F ]
= K [F]
dt
• Equação de ordem zero
-
d[ F ]
=K
dt
145
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Slide 146
Estabilidade
Equações cinéticas
* limitações
• Orbitais moleculares:
densidade eletrônica,
estequiometria das reações
• Mecanismo das reações:
número de colisões
146
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Slide 147
Estabilidade
Equações cinéticas
147
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Slide 148
Estabilidade
Equações cinéticas
• 7.1-Determinação dos prazos de validade a partir das
equações cinéticas
• Reações de 1a ordem
t
F
-
d[F ]
= K [F]
dt
d[F ]
= - K dt
[F ]
Fo
d[F ]
[F ]
= -K dt
to
[F] = [F] o e -K t
ln [F] = ln [F]o – K t
log[F] = log[F] o K=
Kt
2 ,303
log [ F ]
t
x 2,303
148
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Slide 149
Estabilidade
•
Equações cinéticas
O prazo de validade do fármaco é observado quando [F] = 0,9[F]o
ln 0,9[F]o = ln[F]o – Kt90
( ln [ F ] o - ln 0,9 [ F ]
t 90 =
o
)
K
0,105
t 90 =
K
149
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Slide 150
Estabilidade
Equações cinéticas
• Em pH 2,5, a constante de velocidade (K) para degradação do
ácido acetil salicílico na solução de aspirina é de 5 x 10 –7 s-1 a
25°C.
C O2H
O
O
H 2O
C O2H
O
+
OH
HO
t90 = 0,105 / 5 x 10 - 7 = 2,1 x 105s = 2 dias
150
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Slide 151
Estabilidade
Equações cinéticas
• Reações de ordem zero –
F
- d[F ] = K
d[F] = - K dt
dt
Fo
t
d[F] = -K
dt
to
[F] – [F]o = - k t
• quando [F] = 0,9[F]o
0,9[F]o – [F] = - Kt
0,1 [ F ] o
t 90 =
K
151
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Slide 152
Estabilidade
Equações cinéticas
• A solubilidade da aspirina em pH 2,5 é de 0,33g/100mL.
Formulando este fármaco como suspensão de 13g/100mL
teremos K = 1,65 x 10-7 g/ mL . s
– A concentração da aspirina é constante.
– A velocidade da reação independe da concentração inicial
– Equação de ordem zero.
t90 =
0 ,1 x13
1, 65 x10 7
= 7,9 x 106 s =
91 dias
152
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Slide 153
Estabilidade
Equações cinéticas
• 7.2- Efeitos da temperatura – Eq. De Arrhenius.
– O aumento da temperatura, aumenta o número de colisões e
conseqüentemente a velocidade das reações.
– É determina uma relação exponencial da constante da velocidade
com a temperatura.
Eq. de Arrhenius
•
•
•
•
K = A e –Ea/Rt
log K = log A – Ea/2,303 RT
A = constante de freqüência das colisões
Ea = energia de ativação
R = constante universal dos gases
T = temperatura absoluta
153
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Slide 154
Estabilidade
•
Equações cinéticas
Para determinar o prazo de validade (t90), deve-se obter a constante
de velocidade (K) para a temperatura em que deseja-se armazenar o
produto.
a) Armazenando os produtos em condições de estabilidade acelerada, obtém-se
valores de K em temperaturas diferentes.
se o gráfico [ F ] x T resultar em uma reta, trata-se de reação de ordem zero.
se o gráfico log [ F ] x T resultar em uma reta, trata-se de reação de 1a ordem.
[F]
[F]
log [ F ]
log [ F ]
K ( 90 )
T
[F]
K ( 60 )
K ( 40 )
log [ F ]
T
T
154
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Slide 155
Estabilidade
Equações cinéticas
b) por meio da eq. de Arrhenius, extrapola-se para determinação
de K na temperatura desejada.
log K
log K(25°C)
1
363
1
1
313
333
1
298
Temperatura (1/T)
Lembrando: ordem zero t90 = 0,1 [ F ]o / K
1a ordem t90 = 0,105 / K
155
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Slide 156
RESOLUÇÃO - RE Nº. 1, DE 29 DE JULHO DE 2005.
O Diretor-Presidente da Agência Nacional de Vigilância Sanitária,
no uso de suas atribuições e tendo em vista o disposto no art. 111,
inciso II, alínea "a" do Regimento Interno da ANVISA aprovado pela
Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, republicada em 22 de
dezembro de 2000, resolve:
Art. 1º Autorizar ad referendum, a publicação do Guia para a
Realização de Estudos de Estabilidade, em anexo.
Art. 2° Fica revogada a Resolução - RE n° 398, de 12 de novembro
de 2004, publicada no Diário Oficial da União de 16 de novembro
de 2004.
Art. 3° Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação.
156
Slide 157
GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE
ESTABILIDADE
A estabilidade de produtos farmacêuticos depende de
fatores ambientais como temperatura, umidade e luz, e
de outros relacionados ao próprio produto como
propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e
excipientes farmacêuticos, forma farmacêutica e sua
composição, processo de fabricação, tipo e
propriedades dos materiais de embalagem.
APLICABILIDADE
Guia para realização dos testes de estabilidade de
produtos farmacêuticos a fim de prever, determinar ou
acompanhar o seu prazo de validade.
157
Slide 158
1. DEFINIÇÕES
ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADO
Estudo projetado para acelerar a degradação química e/ou mudanças
físicas de um produto farmacêutico em condições forçadas de
armazenamento. Os dados assim obtidos, juntamente com aqueles
derivados dos estudos de longa duração, podem ser usados para avaliar
efeitos químicos e físicos prolongados em condições não aceleradas e para
avaliar o impacto de curtas exposições a condições fora daquelas
estabelecidas no rótulo do produto, que podem ocorrer durante o
transporte.
ESTUDO DE ESTABILIDADE DE ACOMPANHAMENTO
Estudo realizado para verificar que o produto farmacêutico mantém suas
características físicas, químicas, biológicas, e microbiológicas conforme os
resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração.
158
Slide 159
ESTUDO DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAÇÃO
Estudo projetado para verificação das características físicas,
químicas, biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico
durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado.
Os resultados são usados para estabelecer ou confirmar o prazo de
validade e recomendar as condições de armazenamento.
LOTE
Quantidade de um produto obtido em um único processo ou série
de processos, cujas características essenciais são a
homogeneidade e qualidade dentro dos limites especificados.
LOTE EM ESCALA PILOTO
Um lote de produto farmacêutico produzido por um processo
totalmente representativo simulando o lote de produção industrial e
estabelecido por uma quantidade mínima equivalente a 10% do lote
industrial previsto, ou quantidade equivalente à capacidade mínima
do equipamento industrial a ser utilizado.
159
Slide 160
PRAZO DE VALIDADE
Data limite para a utilização de um produto farmacêutico definida
pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes de
estabilidade, mantidas as condições de armazenamento e
transporte estabelecidos.
TESTE DE ESTABILIDADE
Conjunto de testes projetados para obter informações sobre a
estabilidade de produtos farmacêuticos visando definir seu prazo de
validade e período de utilização em embalagem e condições de
armazenamento especificadas.
2. DISPOSIÇÕES GERAIS
2.1 O prazo de validade de um produto a ser comercializado no
Brasil é determinado por um estudo de estabilidade de longa
duração de acordo com os parâmetros definidos em tabela abaixo.
Por ocasião do registro poderá ser concedido um prazo de validade
provisório de 24 meses se aprovado o relatório de estudo de
estabilidade de longa duração de 12 meses ou relatório de estudo
de estabilidade acelerado de 6 meses acompanhado dos resultados
preliminares do estudo de longa duração com, conforme parâmetros
definidos em tabela abaixo.
160
Slide 161
Forma Farm.
Cond. de armaz.
Embalagem
Acelerado
Longa Duração
Sólido
15°C -30°C
Semi-permeável
40ºC +/-2 / 75% +/-5UR
30ºC+/- 2 / 75% +/-5 UR
Sólido
15°C -30°C
Impermeável
40ºC +/-2
Semi-sólido
15°C -30°C
Semi-permeável
Semi-sólido
15°C -30°C
Impermeável
Líquidos
15°C -30°C
Semi-permeável
40ºC +/-2 / 75% +/-5UR
Líquidos
15°C -30°C
Impermeável
40ºC +/-2
30ºC+/- 2
Gases
15°C -30°C
Impermeável
40ºC +/-2
30ºC+/- 2
40ºC +/-2 / 75% +/-5UR
30ºC+/- 2
30ºC+/- 2 / 75% +/-5 UR
40ºC +/-2
30ºC+/- 2
30ºC+/- 2 / 75% +/-5 UR
Todas as formas farmacêuticas
2°C - 8°C
Impermeável
25ºC +/- 2º
5ºC +/- 3º
2°C - 8°C
Semi-permeável
25ºC +/- 2ºC / 60 % +/-5%
5ºC +/- 3º
-20 °C
Todas
- 20ºC +/- 5º
- 20ºC +/- 5º
161
Slide 162
* Qualquer recomendação de armazenamento em temperatura dentro
destas faixas deve constar de bulas e rótulos. A temperatura recomendada
não exime de que os testes de estabilidade sejam realizados com as
temperaturas definidas nas duas últimas colunas da tabela.
** Os valores de temperatura e umidade são fixos e as variações são
inerentes às oscilações esperadas pela câmara climática e por eventuais
aberturas para retirada ou colocação de material.
*** Líquidos e semi-sólidos de base aquosa devem realizar o estudo com
umidade a 25% UR ou 75% UR. Caso se opte por 75% UR, o valor da
perda de peso deverá ser multiplicado por 3,0.
2.2. O prazo de validade deve ser confirmado mediante a apresentação de
um estudo de estabilidade de longa duração de 24 meses de duração,
protocolado na forma de complementação de informações ao processo. A
presença desta documentação no processo é necessária para a renovação
do registro.
162
Slide 163
2.3. O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto
farmacêutico em sua embalagem primária.
2.4. Os produtos importados a granel devem descrever nos seus rótulos a
data de fabricação, a validade e a condição de armazenamento até a
execução da embalagem primária para serem liberados pela autoridade
sanitária de portos e aeroportos. O estudo será avaliado durante a
inspeção na empresa fabricante.
2.5. Para produtos importados, os estudos de estabilidade podem ser
realizados no exterior de acordo com os parâmetros definidos nesta
Resolução. Nos caso de produtos importados a granel, o prazo de validade
deve levar em consideração o tempo máximo de armazenamento até a
execução da embalagem primária.
2.6. Para produtos importados, a granel ou em embalagem primária, os
estudos de estabilidade de acompanhamento devem ser realizados em
solo brasileiro de acordo com os parâmetros definidos nesta Resolução.
163
Slide 164
2.7. Estudos adicionais, tais como fotoestabilidade que se façam
pertinentes de acordo com as propriedades do produto em questão,
poderão ser necessárias para a comprovação da estabilidade de
produtos farmacêuticos. Nestes casos sugerimos seguir
recomendação técnica disponível no portal da Anvisa. A não
apresentação de estudo de fotoestabilidade deve vir acompanhada
de justificativa técnica com evidência científica de que o(s) ativos(s)
não sofre(m) degradação em presença de luz ou de que a
embalagem primária não permite a passagem de luz.
2.8. É facultado utilizar modelos reduzidos de plano de estudo de
estabilidade, baseados nos princípios estabelecidos na
recomendação técnica disponível no portal da Anvisa.
2.9. Todo relatório de estudo de estabilidade, independente da
forma farmacêutica, deve apresentar as seguintes informações ou
justificativa técnica de ausência:
164
Slide 165
Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem primária
Número do lote para cada lote envolvido no estudo
Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados
Aparência
Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma.
Data de início do estudo
Teor do princípio ativo e método analítico correspondente
Quantificação de produtos de degradação e método analítico correspondente
Limites microbianos
Para toda a forma farmacêutica sólida a empresa deve acrescentar as seguintes
informações ou justificativa técnica de ausência:
Dissolução
Dureza
Para as formas farmacêuticas líquídas e semi-sólidas, a empresa deve acrescentar
as seguintes informações ou justificativa técnica de ausência:
pH
Sedimentação pós agitação em suspensões
Claridade em soluções
Separação de fase em emulsões e cremes
Perda de peso em produtos de base aquosa
165
Slide 166
2.10. Para fins de prazo de validade provisório de 24 meses será aprovado
o relatório de estabilidade acelerado ou de longa duração de 12 meses que
apresentar variação menor ou igual a 5,0% do valor de análise da liberação
do lote, mantidas as demais especificações. Caso as variações de
doseamento estejam entre 5,1% e 10,0% no estudo de estabilidade
acelerado, o prazo de validade provisório será reduzido à metade, ou seja,
será de 12 meses. O doseamento no momento zero não pode ultrapassar
as especificações do produto de acordo com farmacopéias reconhecidas
pela Anvisa ou, na ausência de informação farmacopeica, com método
validado de acordo com o Guia para validação de métodos analíticos e
bioanalíticos. Caso a especificação farmacopeica e/ou proveniente de
método validado permitir que o momento zero seja acima de 10% do
declarado a variação da queda será analisada caso a caso.
2.11. Para fins de prazo de validade definitivo, somente será aprovado o
relatório de estabilidade que apresentar a variação do doseamento dos
princípios ativos dentro das especificações farmacopeicas e/ou proveniente
de método validado do produto de acordo com o Guia para validação de
métodos analíticos e bioanalíticos, e mantidas as demais características do
produto.
166
Slide 167
2.12. Em caso de produtos que requeiram reconstituição ou diluição devese apresentar informações iniciais e finais que comprovem o período de
utilização pelo qual o produto mantém a sua estabilidade depois da
reconstituição, nas condições de armazenamento determinadas. Os
estudos devem ser conduzidos utilizando o diluente especificado para
reconstituição do produto farmacêutico. Se existir a opção de mais de um
diluente, o estudo deve ser conduzido com aquele que apresente o produto
farmacêutico reconstituído menos estável.
2.13. Em caso de comprimidos efervescentes deve-se apresentar
informações iniciais e finais que comprovem o período de utilização pelo
qual o produto remanescente mantém a sua estabilidade depois da
abertura da embalagem primária nas condições de armazenamento
determinadas. Estes estudos devem ser realizados com os parâmetros e
testes definidos por esta Resolução.
2.14. Excepcionalmente, para os produtos cujos cuidados de conservação
sejam inferiores a 25°C e de uso exclusivo em hospitais e clínicas médicas,
serão aceitos estudos de estabilidade nas condições especificadas para
Zona II (25°C/60%UR), desde que seja devidamente comprovado que o
produto não suporta as condições estabelecidas nesta Resolução.
Entretanto o titular do registro do produto deve assegurar a conservação
recomendada durante o transporte e a distribuição.
167
Slide 168
3. SELEÇÃO DE LOTES
3.1. Para fins de registro e alterações pós-registro, nos estudos de
estabilidade acelerado e longa duração: um ou três lotes, de acordo
com as normas legais e regulamentares pertinentes.
3.2. Os lotes a serem amostrados devem ser representativos do
processo de fabricação, tanto em escala piloto quanto escala
industrial.
3.3. Para os produtos cuja concentração do princípio ativo esteja na
ordem de dosagem abaixo de 0.99 miligramas por unidade
posológica, não serão permitidos lotes pilotos com quantitativos
diferentes dos lotes industriais. Não aplicável a soluções.
3.4. Os estudos de acompanhamento deverão ser realizados nas
condições climáticas preconizadas neste Guia. A amostragem deve
seguir os parâmetros abaixo descritos:
168
Slide 169
a) Um lote anual, para produção acima de 15 lotes/ano.
b) Um lote a cada 2 anos, produção abaixo ou igual de 15 lotes/ano.
c) Para produtos com diferentes concentrações e formulações
proporcionais, poderá ser utilizado como critério de escolha, aquele que
apresentar o maior número de lotes produzidos ao ano.
3.5. O estudo de acompanhamento somente poderá ser realizado se o
produto não sofrer nenhuma alteração após a conclusão do estudo de
estabilidade de longa duração. Caso ocorra qualquer alteração no produto
deverá ser realizado novo estudo de estabilidade de longa duração
conforme preconizado neste Guia.
4. FREQÜÊNCIA DOS TESTES
4.1. Estudo acelerado: 0, 3 e 6 meses para doseamento, quantificação de
produtos de degradação, dissolução (quando aplicável) e pH (quando
aplicável). Para as demais provas apresentar estudo aos 6 meses
comparativo ao momento zero.
169
Slide 170
4.2. Estudo de longa duração: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses para
doseamento, quantificação de produtos de degradação, dissolução (quando
aplicável) e pH (quando aplicável). Para as demais provas, apresentar
estudo no prazo de validade requerido comparativo ao momento zero.
4.3. Estudo de acompanhamento: a cada 12 meses deverão ser realizados
todos os testes de um relatório de estudo de estabilidade, relatório que
deve ser disponibilizado no momento da inspeção.
5. DA ADEQUAÇÃO
5.1. É obrigatória a apresentação de estudos de estabilidade no momento
da primeira renovação de registro após a publicação desta Resolução caso
este estudo não conste do dossiê do registro, mesmo que conduzidos de
acordo com os parâmetros vigentes quando do início dos estudos.
5.2. A Anvisa aceitará até 31 de julho de 2007, no momento do registro,
pós-registro ou da renovação de registro, estudos de estabilidade de longa
duração que já estejam em andamento com o parâmetro de umidade
abaixo de 75%. Entretanto as câmaras climáticas devem ser re-qualificadas
para umidade de 75% a partir da data de publicação desta Resolução. Fica
a critério da empresa reiniciar ou não estes estudos.
170
Slide 171
5.3. Caso os estudos de estabilidade de longa duração tenham sido
realizados somente com parâmetros de umidade distintos do definido nesta
Resolução, as empresas deverão na primeira renovação de registro após 1
de agosto de 2007, apresentar estudos de estabilidade de
acompanhamento em um lote, de acordo com esta Resolução. Para
produtos que atendam a esta circunstância, o momento da renovação é
entre 1 de agosto de 2007 e 31 de julho de 2008 e já tenham validade igual
ou superior a 36 meses, é possível aprovar um período de validade de 36
meses com a apresentação de estudos de no mínimo de 24 meses.
5.4. Caso os estudos de estabilidade de longa duração tenham sido
realizados com parâmetros de temperatura e umidade distintos do definido
nesta Resolução, as empresas deverão na primeira renovação de registro
após 1 de agosto de 2007, apresentar estudos de estabilidade de longa
duração de 12 meses, ou estudo acelerado de 6 meses acompanhado do
respectivo estudo de longa duração de acordo com esta Resolução. Caso
as condições de estabilidade não forem comprovadas na submissão da
renovação de registro, a empresa deverá solicitar suspensão de
comercialização para manter o registro, caso contrário o registro não será
renovado.
171
Slide 172
5.5. Casos os estudos de longa duração, realizados através das
condições desta Resolução, comprovem um prazo de validade
menor que o estabelecido no registro do produto, a empresa deverá
imediata e provisoriamente implementar e solicitar alteração pósregistro para alteração de prazo de validade com base nos dados
obtidos.
172
Slide 173
Obrigado !
[email protected]
173
Estabilidade de Formulações Farmacêuticas
Dr. UBIRACIR F. LIMA
Vigilância Sanitária
P&D Analítico
prof.: Ubiracir F. Lima
1
Slide 2
Antioxidante…
Ativo
Aglutinante
- Idealizar
formulação
Lubrificante
Pré Formulação:
Desintegrante
Medicamento
- Identidade de
ativo e excipientes
- Funcionalidade
- Características:
moléculas;
partículas;
Processo Produtivo
Tecnologia Farmacêutica
Eficácia terapêutica
Segurança
- Compatibilidade
Especificações
Técnicas
- Fornecedores
L M Cabral
prof.: Ubiracir F. Lima
2
Slide 3
1. Objetivo
O que é ?
1. Estudo de Estabilidade
Porque avaliar ?
3
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 4
Teor
(%)
PRAZO DE VALIDADE DE FORMULAÇÕES
10%
Eficácia
Segurança
Lote C
2
12
Lote A
Lote B
24
Tempo
(meses)
4
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 5
O que é estabilidade ?
• Estabilidade farmacêutica
• Estabilidade química
resistência
de
uma
dada
formulação
à
alterações
técnicas, durante o tempo em
que se pretende comercializar o
produto (dureza, dissolução,
desagregação, viscosidade, e
outros).
resistência
de
ativos
e
excipientes
a
sofrer
alterações em sua estrutura
(reações), durante o tempo em
que se pretende comercializar
o produto.
5
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 6
Porque avaliar ?
• Parte da documentação necessária para registro
comercialização dos produtos (prazo de validade /AVISA)
e
• Suporte ao DT (validação das formulações desenvolvidas)
• Vigilância Sanitária – “conjunto de ações capazes de
prevenir, reduzir ou eliminar riscos à saúde...”
(Lei 8080/90)
Um medicamento é capaz de causar risco à saúde?
6
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 7
• Encontro da Associação de Medicamentos
Parenterais – Filadélfia, 1968.
“O Conceito de Data de Expiração de Medicamentos”
Ernest G. Wollish, Bull Parenter Drug Assoc. 1969, 23(1), p. 45-52.
Hoffman-La Roche, Nutley, NJ.
7
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 8
controle do tempo durante o qual um
medicamento se mantém sem perder
sua potência declarada em rótulo;
Reação química
Constituinte da embalagem x
componente da formulação
O2, CO2
Nenhuma decomposição
deve resultar em redução
da segurança
Danos renais
Tetraciclina anidrotetraciclina e epiteraciclina
Frimpter, A.W., JAMA, 1963,184, 111-3
Método Analítico Indicador
de Estabilidade8 ?
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 9
Para
uma
empresa
que
tem
como
principal
interesse garantir que seus produtos não estão
alterados ou sendo vendidos em uma condição
potencialmente
conservadora
adulterada,
,
enfatizando
uma
política
principalmente
segurança e estabilidade, aparece como sendo
abordagem mais ética e prudente.
9
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 10
2. Histórico
– Década de 50 – Período de intensas descobertas e lançamentos
de novos medicamentos
O uso da cinética química já parecia ser uma alternativa científica
para a previsão do prazo de validade dos medicamentos.
• Por meio da ordem da reação de decomposição de substâncias
químicas, em função da temperatura, pode-se calcular o tempo
necessário para que ocorra uma redução de 10% do teor original.
• Este tempo é caracterizado como prazo de validade de um
medicamento.
Limitação – este tipo de determinação somente pode ser feita para
substâncias puras e dissolvidas em água.
(Moretto, L.D., Pharm. Technol., 3, 46-8, 1999)
10
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 11
Primeiros trabalhos
– T. Higushi, J. Am. Pharm. Assoc., 12, 707, 1953 –
• Determinação da cinética de degradação da solução
antibiótico Cloranfenicol, observando perda da atividade.
do
• Neste trabalho foi monitorada a velocidade de formação do íon
cloreto (Cl-) em meio aquoso.
OH
Cl
NH
O2N
O
OH
OH
Cl
hidrólise
O2N
OH
NH
2 Ag
OH
+ 2 Cl
2 AgCl (s)
O
OH
11
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 12
Estabilidade
histórico
– E.R. Garret, J. Am. Pharm. Assoc., 12, 684, 1959 –
•
Estudo dos produtos, e mecanismos, da degradação pirolítica do Anidrido de
Aspirina.
O Ac
O
O
O
O Ac
O
O
O
O Ac
C O 2H
+
OH
pirólise
+
-Estudos em 40 oC, 50 oC, 60 oC, 70 oC e 4oC
-Material de embalagem - contato com a substância ativa
-Umidade residual
-IV – 1700 – 1800 cm-1 ( região de carbonila)
O
AcO
O
O
O
O Ac
O
12
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 13
.
Até 1984
princípios técnicos e científicos
sem interferências de
atos regulatórios
Comércio
internacional
metodologias próprias,
reunião de dados e
informações na documentação
de registro
Processo de especialização
das unidades produtivas
Racionalização da produção
Globalização
Reconhecimento das zonas climáticas
Estímulo nas autoridades da saúde e entidades do setor industrial farmacêutico,
a buscar uma racionalização na coleta de dados para compor os documentos
necessários para registro, dentre os quais o da estabilidade.
13
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 14
•Década de 80 – surgimento de alguns regulamentos utilizados para a
previsão do prazo de validade de fármacos e
medicamentos.
.
Multiplicidade
de documentos
ampliar o conhecimento sobre
a complexidade do assunto
confusão nos profissionais
envolvidos:
atividades técnicas,
preparação de documentos
encarregados na avaliação
de documentação de registro
14
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 15
PAÍS
GUIDELINE
ANO DE INTRODUÇÃO
•
Japão
Standards for Stability Testing of New Drugs
•
UK
Guidance Notes on Applications for Products Licenses
1984
•
USA
Submitting Documentation for the Stability of Human
Drugs and Biologicals
1987
•
UE
1980 (1984)
Stability Testing on Active Ingredients and Finished Products
1988
Singh, S., Pharma. Technol., 68-88, 1999
15
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 16
.
Década de 90
1991 – New Trends and
Requirements – An International
Symposium for the
EU, USA and Japan.
2005 – ANVISA – RE 01
2004 – ANVISA – RE 398
2003 - Stability Testing of
New Drug Substances
and Products – ICH (R2)
2002 – ANVISA – RE 560
1999 - Resolução 391/99
Harmonização
Japão, USA e EU.
“Brasil”
1991 – First International
Conference on Harmonization
(ICH1)
1993 – Stability Testing of
New Drug Substances and
Products – (ICH2)
1996 - Resolução GMC Nº 53/96
16
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 17
.
RDC nº 210, de 04 de agosto de 2003 –
REGULAMENTO TÉCNICO DAS BOAS PRÁTICAS
PARA A FABRICAÇÃO DE MEDICAMENTOS
1.3 O fabricante é responsável pela qualidade dos medicamentos por ele fabricados,
assegurando que estes são adequados aos fins aos quais se destinam,
cumprem com os requisitos estabelecidos em seu registro e não colocam os
pacientes em risco por apresentar segurança, qualidade ou eficácia inadequadas....
10.1.4 Todo o pessoal deve conhecer os princípios das BPF
e receber treinamento inicial e contínuo...
Todo o pessoal deve ser motivado a apoiar a empresa na manutenção
dos padrões de qualidade.
17
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 18
• 16.6 Estudo de estabilidade
• 16.6.1 O Controle de qualidade deve avaliar a qualidade e a
estabilidade dos produtos terminados e, quando necessário,
das matérias-primas, dos produtos intermediários e a granel.
• 16.6.2 O Controle de qualidade deve fixar as datas de
vencimento e as especificações quanto ao prazo de validade,
tendo como base os ensaios de estabilidade realizados de
acordo com as condições de armazenamento (RE 398).
18
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 19
(a) descrição completa do produto envolvido no estudo;
.
b) todos os parâmetros dos métodos e dos ensaios, que devem
descrever os procedimentos dos ensaios de potência, de pureza
e as características físicas, bem como as evidências documentadas
de que os ensaios realizados são indicadores da estabilidade
do produto;
(c) previsão quanto a inclusão de um número
suficiente de lotes;
16.6.3 Deve ser desenvolvido e
Implementado um programa
escrito de estudo de estabilidade,
incluindo os seguintes elementos:
(d) cronograma de ensaio para
cada produto;
(e) instruções sobre condições
especiais de armazenamento;
(g) um resumo de todos os dados obtidos,
incluindo a avaliação e as conclusões do estudo.
(f) instruções quanto à retenção
adequada de amostras; e
16.6.4 A estabilidade de um produto deve ser determinada antes da
19
comercialização e deve ser repetidos após quaisquer mudanças significativas
prof.: Ubiracir F. Lima
nos processos de produção, equipamentos, materiais de embalagem, etc.
Slide 20
.
GMP – Gerenciamento administrativo
Amostras
quantidade suficiente para
cobrir todos os testes
Espaço físico nas
câmaras climáticas
Documentação
sistema de alerta
para data de testes
armazenamento de resultados
analíticos e históricos
20
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 21
Metil Dopa 500mg ( blister Alu-Alu c/ 6 comp.)
40 °C / 75% UR
Amostras
1
2
3
6
30 °C / 75 % UR
4 °C
4 análises
0
3
6
12
24
36
6 análises
2 análises
(n cartuchos)
(n cartuchos)
(n cartuchos)
Total de 12 análises
Parâmetros:
Aspecto
Cor
Odor
Dureza
Desagregação
Dissolução
Teor
Comprimidos
X
X
X
6
6
6
18
Total = 30 comprimidos / análise
bister c/5 comp. – cartucho c/ 2 blisters
3 cartuchos / análise
Para as câmaras:
3+2= 5 cartuchos (1,5 vezes o necessário)
12 análises = solicitar 60 cartuchos
Analista:
Responsável:
Data:
Data:
21
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 22
.
GMP - Gerenciamento Técnico
Equipamentos
Volume efetivo
dimensionado
Método analítico
(Cromatografia)
Qualificação
Analistas
Treinamento /
capacitação
Exclusividade /
histórico
Validação
22
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 23
• Considerações Gerais
• Reconhecimento das características da substância ativa.
– Reatividade dos grupamentos funcionais
– Elucidação dos produtos de decomposição (submeter
amostras a condições favoráveis a formação)
– Avaliação toxicológica – Determinação de limites de
especificação
• Desenvolvimento de metodologias analíticas
– Métodos cromatográficos
– Validação das metodologias eleitas
23
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 24
Pré-requisitos para realização de testes de Estabilidade.
– Produtos em lançamento – ANVISA
– Alteração na formulação
– Troca de fornecedores/fabricantes de matérias primas,
especialmente do princípio ativo
– Alterações ou substituições de equipamentos que afetem
a qualidade do produto
24
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 25
– Trocas ou modificações nas instalações físicas e nos
sistemas de apoio, crítico da área da produção
– Mudanças de tamanho de lotes;
– Trocas ou modificações dos procedimentos de
manutenção e de limpeza dos equipamentos e da área de
fabricação comprometidas com o produto;
– Modificações
fechamento
ou
troca
da
embalagem
primária
e
– Troca de fornecedor de materiais da embalagem primária
e fechamento sempre que modifiquem as características
do material
25
Slide 26
– Reprocesso de produtos
– De forma periódica programada, como uma política de
checagem da fabricação de um produto; ou os 3 primeiros
lotes de produção de um produto novo ou de um processo
padronizado e validado;
– Quando houver alterações relevantes no processo de
fabricação.
– Follow-Up – FDA
• Uso de lote comparativo
26
Slide 27
.
3. Estudo Racional da Estabilidade dos Fármacos
Prático
Científico
Vivência no laboratório:
DT + CQ
Adaptação de relatos
da literatura
Conhecimento das
Propriedades dos insumos
Domínio da metodologia
analítica empregada
Processo ágil e eficaz
27
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 28
Estabilidade e as Propriedades Farmacêuticas
O termo “estabilidade farmacêutica”, engloba vários
conceitos. Foi primeiro aplicado à estabilidade química de um
fármaco em uma formulação adequada.
Entretanto a performance de um fármaco, quando
formulado como um comprimido, cápsula, solução, suspensão,
não depende unicamente do conteúdo do fármaco, mas
também, de suas propriedades farmacêuticas (dureza, tempo
de dissol., desag.).
Todos estes aspectos devem ser parte de um programa
de estabilidade.
28
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 29
.
Dissolução X
Biodisponibilidade
Eficácia terapêutica
Sólido
Parenteral !
Testes Físicos
Solução
Material precipitado
Queda no teor ?
Sol. oral
Mercado
29
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 30
a) Soluções
Aparência
Importantes fatores:
Propriedades organolépticas
Para avaliação organoléptica é importante estabelecer um painel teste
Treinar mais que um analista para realização destes testes
capacidade orgânica (análise sensorial);
Odor
diferenças por pequenas sutilezas
soluções diluídas
de quinina
30
Slide 31
Sabor –
•
um bom analista sensorial consegue duplicar seus resultados e
lembrar-se de um sabor avaliado a 3 meses.
Descrição:
a)
b)
c)
d)
Grau de acidez
Grau de salinidade
Nível de sabor
Tipo de sabor
Aparência –
•
soluções, podem ter uma tendência à alteração na cor. Muitas
vezes não é possível, com sensibilidade analítica, estabelecer
a fonte da coloração, nem o nível de substância que a causa.
Cromóforos / estado de oxidação de metais
•
padrões de cores !
31
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 32
– Muitos processos de descoloração são de
natureza oxidativa e catalisadas por íons
metálicos.
– uso de antioxidantes.
• Acetilcisteína 0,5%
• Ác. Ascórbico 0,02 – 1%
• Ác. Cítrico (quelante) composição variável
• EDTA-Na 0,01 – 0,75%
Mendenhall (Drug. Dev. Ind. Pharm., 1984, 10, 1297)
32
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 33
• b) suspensões
Em regra geral: suspensões vão separar.
Velocidade de sedimentação
Volume de sedimentação
A composição da embalagem pode ser fator
crítico na estabilidade das suspensões.
33
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 34
C) Sistemas semi-sólidos (pomadas, cremes e
supositórios)
Fatores para checar em um programa de estabilidade
de sistemas semi-sólidos:
a) Consistência
b) Viscosidade
c) Polimorfismo
Davis (Stability Testing of Drug Products - 1987)
34
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 35
• d) Comprimidos
– Propriedades físicas associadas:
• dureza, desintegração, dissolução e aparência
Dureza
freqüentemente comprimidos se tornarão tanto moles quanto duros
em pequenos espaços de tempo após a produção.
O amolecimento provém da expansão das “ligações” cruzadas
adquiridas na etapa de compressão
O aumento na dureza é decorrente da cristalização de
compostos solúveis em pequena quantidades de umidade
absorvidas.
35
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 36
Desintegração e dissolução
Se um comprimido desintegra por virtude de um agente
desintegrante que expande quando umidecido, então o fator
mais importante é a velocidade com que o líquido
desintegrante penetra no comprimido, o desintegra e
permite que os ativos sejam solubilizados.
(Covreur, tese de doutoramento na Univ. Catholique de Louvrain – Belgica)
Etapa de adição do agente desintegrante.
36
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 37
Aparência
Trata-se de estabilidade a ser monitorada em função do
tempo
Muitas vezes é observado com descrição subjetiva.
métodos quantitativos
Ficha ou quadro de cores (Rothgang, 1974, Dtsc. Apoth. Ztg.)
Avaliação espectrofotmetrica ( Hammouda, 1971, Pharmazie)
Fotografia (Armstrong, 1974, J. Pharm. Sci.)
Alteração na coloração
Aparecimento de pontos escuros
37
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 38
4.
Estabilidade e as Propriedades Químicas Estruturas dos Fármacos
–
Estabilidade - Resistência a reações químicas,
principalmente de ocorrência nos constituintes ativos
das formulações.
–
Objetivo: determinação de prazo de validade!
•
Tempo em que se observa uma redução de 10% na
potência declarada em rótulo.
38
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 39
• Moretto ( Pharm. Technol.- 1999)
O detentor do registro do medicamento é responsável pela
manutenção das características especificadas perante o órgão
de vigilância sanitária e perante a sociedade.
De
acordo com os conceitos internacionais, um medicamento
deve ser eficaz e seguro, e ter as características de qualidade
conforme definido no registro.
39
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 40
“Na natureza nada se
perde e nada se cria.
Tudo se transforma”
Antoine Lavoisier (1743-1794) lei da conservação das massas
40
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 41
.
Qualquer alteração na estrutura do fármaco pode reduzir sensivelmente
a atividade terapêutica, bem como levar a efeitos indesejados.
vitamina C 1g
900 mg
+ 100 mg
OH
O
OH
O
O
O
CHO
HO
+
HO
O
OH
OH
ác. oxálico
furfural
ác ascórbico
DL
50
= 65mg/Kg
DL
50
= 7500mg/Kg
41
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 42
.
Porque as substâncias
se transformam
em outras ?
Processo de degradação
Ferramentas
Como se processa essa
transformação ?
Fatores que afetam
a estabilidade das
formulações
Ocorre o rompimento
de algumas ligações e
formação de novas !
Estabilidade química
42
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 43
• 4.1 - Química Orgânica – Fundamentos
Parte da química que estuda os componentes de carbono.
C, H, N, O
Estrutura atômica
1H
- 1s
6C
1
- 1s
2
hibridização
2s 2 2p 2
sp 3
E
E
2p
E
2p
2sp 3
1s
2s
90°
2s
109,5°
1s
C
1s
C
43
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 44
7N
- 1s
2
2s 2 2p 3
8O
E
- 1s
2
2s 2 2p 4
E
2p
2p
2sp 3
2sp 3
2s
2s
1s
1s
O
N
107°
105°
44
Slide 45
• Estrutura molecular – formação e quebra das ligações
a) Formação de ligações (pq se formam?)
Preenchimento orbitais
Níveis de Energia
H2
E
I - não há atração
IV - repulsão nuclear
H
HH
H
H
H
II - há atração
H H
III - mais estável
r = 0,74A
Distância internuclear
45
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Slide 46
.
CH4
sp 3
s
sp 3 - s
.
o
..
.
C
109,5
H
.
..
H
+3
.
H
.. ...
C
H
H
H
46
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Slide 47
H 2 C=CH
2
hibridização sp
2
H
H
C
120°
C
H
H
E
p
2p
2sp 2
90°
2s
H
H
C
120°
1s
C
H
C
H
sp 2
H
H
C
H
C
H
H
sp 2 -sp 2
H
C
C
H
H
p-p
47
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 48
H
H 2 C=O
2
hibridização sp
C
O
H
8O
E
2p
2sp 2
H
H
C
2s
1s
O
C
O
H
H
sp 2 -sp 2
p-p
48
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 49
b) Rompimento de ligações (pq se rompem?)
H2C=CH2
Lig. π p-p = 63 Kcal/mol
Lig. σ sp2-sp2 = 83 Kcal/mol
A ligação π é 13% mais fraca que a lig.
Um alceno será mais reativo que um alcano !
49
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 50
.
H2C=O
Lig. π p-p = 82 Kcal/mol
Lig. σ sp2-sp2 = 91 Kcal/mol
Nesta carbonila, a ligação π é 9% mais fraca que a lig.
A carbonila será mais reativa frente a um álcool !
50
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 51
Estabilidade
química
– Polaridade da Ligação
• Ligação covalente - há compartilhamento de elétrons
• Eletronegatividade - capacidade de um átomo atrair
elétrons
H = 2,1
C = 2,5
N = 3,0
O = 3,5
51
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 52
Estabilidade
• Exemplos:
química
Apolar
Polar
H
H
C
H
O
O
C
O
C
O
C
C
– Esta polarização das ligações resulta em
deficiência eletrônica no carbono da carbonila,
conferindo maior reatividade a esta função!
52
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 53
Estabilidade
química
O
H
R
C
O
H
O
H
OH
B
H
B
B
H
OH
+
OR
H
HOR
B
R
O
B
O
O
B
OH
53
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 54
•4.2- Funções orgânicas sensíveis à degradação
O
oxid.
OH
R
R
álcool
OH
R
éter
R
R
R
R
hidr.
R
O
aldeído
O
oxid.
O
H
R
R
OH
R
OH
O
oxid.
H
+
R
OH
54
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 55
O
éster
O
hidr.
R
OR
+
R
OH
R
OH
O
lactona
hidr.
O
O
n
HO
OH
n
O
amida
R
O
hidr.
N R2
R
O
H-α
HNR
O
R
R
+
OH
O
R
R
2
+
R
R
55
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Slide 56
Bleomicina (carciomas)
O
H 2N
NH2
O
H
N
N
H
O
H 2N
O
HO
H OH O
H
O
NH
HO
H
O
O
N
H
N
S
O
N
O
O
N
HO
O
O
N
O
H
O
O
H 2N
OH
OH
56
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Slide 57
• 5. Reações que causam degradação
Variedade de compostos utilizados como fármacos
diversidade estrutural
Grupamentos funcionais
Diversidade nas espécies de reações
de decomposição são possíveis.
Para antecipar os problemas de estabilidade, deve-se ser capaz de
identificar as potenciais reações e estimar a reatividade dos fármacos
57
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Slide 58
• Apesar de um grande número de reações levarem à
degradação, a sua maioria pode ser classificada
como reações de HIDRÓLISE e OXIDAÇÃO.
grupos funcionais comuns nos fármacos
ocorrência natural de umidade e oxigênio
58
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Slide 59
– 5.1 – Hidrólise
• São reações que envolvem adição de uma molécula de água
resultando em clivagem do fármaco.
• Exemplos farmacêuticos de substâncias que degradam por
hidrólise incluem ésteres como a Aspirina, amidas como o
Cloranfenicol, lactamas como as Penicililnas e outros.
H
O
H
C O 2H
O
a)
C O 2H
OH
hidrólise
+
O
ác. acetil salicílico
O
ác. salicílico
OH
ác. acético
59
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Slide 60
H
O
b)
Cl
OH
H
OH
H
Cl
NH
NH
Cl
hidrólise
+
HO
Cl
O
OH
O 2N
O 2N
OH
O
cloranfenicol
60
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Slide 61
c)
N H2
N H2
NH
S
O
S
NH
hidrólise
N
O
N
O
C O 2H
H
O
OH
C O 2H
benzil penicilina
H
ác. benzil penicilinóico
O
H
H
O
N H2
H
N H2
S
N
O
H
O
OH
hidrólise
NH
C O 2H
H
S
HN
N
O
+
C O 2H
H
O
OH
OH
61
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Slide 62
– 5.2 – Oxidação
O termo oxidação é aplicado a reações em que um ou mais
átomos eletropositivos, radicais ou elétrons são perdidos, ou
quando um ou mais átomos eletronegativos ou radicais são
ganhos.
Oxidação
H
H
C
H
H
-4
H
OH
O
C
C
0 H
H
H
-2
H
O
C
H + 2 OH
O
C +4
O
Redução
62
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Slide 63
Reação redox
Transferência reversível de elétrons
sem adição ou remoção de O2.
Em certas formulações, pode-se prever a
reatividade de uma substância frente a este
processo de oxidação através de seu potencial
padrão de oxidação εo.
63
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Slide 64
• Em solução aquosa de ác. Ascórbico (ε0 = +0,14v) e adrenalina
(ε0 = +0,52v), ocorre oxidação do ácido.
O
O
OH
OH
ox.
O
O
OH
OH
red.
HO
OH
ác. ascórbico
O
v
OH
OH
OH
ox.
O
HO
v
N HM e
red.
N HM e
O
HO
64
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Slide 65
• auto-oxidação
– Trata-se de uma reação irreversível em que uma
substância torna-se oxidada na presença de oxigênio
atmosférico.
Radicais livres
Na fabricação e estocagem de produtos farmacêuticos,
auto-oxidações são mais comuns que reações redox.
65
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Slide 66
h
O
O
R
H
+
O
O
R
O
O
H
+
O
O
R
R
O
O
2 R
H
H
O
H
+
R
O
R +
H
O
H
OH
O2
HO
+
h
limoneno
58%
42%
66
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Slide 67
• 5.3 – Isomerização geométrica e óptica
– Neste processo de isomerização há conversão de uma
substância no seu isômero.
Isômero – são substâncias que possuem a mesma
fórmula molecular, porém diferem estruturalmente
ESTEREOQUÍMICA
67
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Slide 68
• Isomeria geométrica
• Esta conversão envolve troca na configuração relativa
espacial de átomos ou grupos ligados a duplas ligações
etilênicas, ou a compostos cíclicos.
Diferentes isômeros podem possuir diferentes potências
ou até diferentes propriedades no organismo !
68
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Slide 69
• A forma mais ativa da Vitamina A possui configuração trans.
Em solução aquosa, isomeriza para formar os isômeros menos
ativos 6-cis e 2,6-di-cis.
+
OH
vitamina A
OH
2,6-di cis
6-cis
HO
69
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Slide 70
• Isomeria óptica
Envolve a troca na configuração relativa de átomos ou
grupos em torno de um carbono assimétrico.
Cerca de 40% das drogas comercializadas são quirais !
(Ferreira, V.F. e Pinheiro, S.; Química Nova, 1999)
70
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Slide 71
Carbono assimétrico (*)
Contém 4 substituintes diferentes
2
OH
3
3
2
H
HO 1 H
R (rectus)
1O H
S (sinister)
Possuem imagem especular não sobreponível
HO
H
R
H
OH
S
HO
H
R
H
OH
H
HO
OH
H
S
71
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Slide 72
• Fenômeno óptico –
estes estereoisômeros são capazes de girar plano da luz
plano-polarizada
amostra
quiral
luz
plano-polarizada
luz
comum
polarizador
Cada enanciômero é capaz de desviar o plano da luz
polarizada em igual amplitude, porém em sentido oposto.
72
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Slide 73
• Dois tipos de isomerismo óptico são distinguidos
em produtos farmacêuticos:
RACEMIZAÇÃO
EPIMERIZAÇÃO
Racemização – envolve a conversão de um
fármaco opticamente ativo em seu isômero.
A reação de conversão prossegue até a concentração
dos isômeros se igualarem atingindo o equilíbrio – [α ] = zero
73
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Slide 74
• A atividade farmacológica do isômero levorotatório (-) da
adrenalina em sol. Aquosa, é cerca de 15 vezes maior que a
forma destro.
H
H
O
OH
HO
OH
HO
H 2O
OH
N HM e
HO
HO
O
N HM e
HO
N HM e
H
H
HO
(+) adrenalina
OH
(-) adrenalina
H
Ar
C
N HM e
H 2O
74
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Slide 75
Nem sempre o processo de isomerização conduz
unicamente à redução da atividade farmacológica.
Os receptores biológicos irão reconhecer
de forma seletiva os diferentes estereoisômeros.
75
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Slide 76
• A talidomida nos anos 50 causou sérios problemas quando
administrado em sua forma isomérica errada.
O
O
N
HB
H
B
N
R2N
O
O
O
N
R-talidomida (ativo)
H
O
O
N
O
O
O
N
S-talidomida (teratogênico)
76
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Slide 77
• Epimerização –
mais de um centro
quiral no fármaco
racemização se processa
em apenas um deles
o equilíbrio entre os isômeros
não representa concentrações iguais
favorececimento de um dos epímeros
[α ] zero
77
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Slide 78
• A tetraciclina epimeriza em solução ácida para formar 4epitetraciclina, que possui atividade antimicrobiana reduzida.
OH
N M e2
H
N H2
O
O HO H
O
O
OH
H 2O
OH
N M e2
H
N M e2
H-OH
OH
2
N H2
N H2
H
OH
OH
O
O
O
H
O
4-epitetraciclina
tetraciclina
78
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Slide 79
• 5.4 – Reações fotoquímicas
Fármacos
Luz
Excipientes
Reações
Fotoquímicas
Isomerização
Ciclização
Polimerizaçao
79
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Slide 80
promoção de elétrons π até orbitais
moleculares antiligantes (ψ*)
Isomerização
rotação em torno da ligação σ
• Por exemplo, na isomerização do antifúngico ac. trans-cinâmico.
p-p
Ph
H
C
H
C
C O 2H
sp 2 -sp 2
ác. trans-cinâmico
Estado fundamental
E
Estado excitado triplete
OM p-p
antiligante
E
h
OM p-p
ligante
80
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Slide 81
Ph
C
C
H
H
H
Ph
h
C O 2H
H
C
H
-
Ph
C
C O 2H
p-p
-h
90°
C
Hund
C
H
C O 2H
sp 2 -sp 2
Ph
H
C
Ph
C
H
+
C O 2H
Ph
H
C
C O 2H
C
H
H
Ph
C
H
C O 2H
C
C O 2H
trans
C
H
C
cis
H
81
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Slide 82
• Ciclização – uma nova ligação será formada com um carbono
de um centro vizinho.
• O ácido meclofenâmico sofre desidrohalogenação, e cicliza
levando a formação de dois novos produtos.
C O 2H H
C O 2H H
C O 2H H
Cl
N
Cl
N
Me
Cl
N
Me
Me
h
- HCl
Cl
ác. meclofenâmico
H
Cl
+
C O 2H H
Cl
N
Me
82
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Slide 83
• Polimerização –
A combinação de duas ou mais moléculas idênticas para formar
uma molécula mais complexa é conhecida como polimerização.
Nos produtos farmacêuticos, este processo é responsável, além
da perda de atividade farmacológica, é também responsável pelo
surgimento de precipitados insolúveis nas soluções.
83
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 84
A estocagem a frio de uma solução aquosa de formaldeído pode
resultar no aparecimento de um depósito branco, que consiste no
paraformaldeído formado por polimerização.
H
O
O
H
formaldeído
O
O
H
H
H
O
O
H
n
paraformaldeído
84
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 85
5.5 - Interação Fármaco-Excipiente e FármacoFármaco
processo de degradação
quase que exclusivamente em
fase líquida na superfície do cristal
catalisador de superfície
excipientes
Ação
Alterando o pH da fase líquida
Reagindo diretamente com o fármaco
85
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Slide 86
• Reação entre dois fármacos
A maioria das ocorrências envolvem trans-acilação de
um fármaco, com outro contendo grupamentos
hidroxila ou amina.
O
O
a)
C O 2H
H
H
N
O
N
C O 2H
OH
O
+
+
AAS
OH
O
Ác. salicílico
O
Acetaminofen
b)
C O 2H
OH
NH
O
O
AAS
O-acetil-acetaminofen
OR
C O 2H
NR
OH
+
+
OH
fe nil e fe drina
Ác. salicílico
OR
R = H ou ace til
86
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Slide 87
• Na prática, este problema de reação entre um doador–acil
ativo e um aceptor, pode ser prevenido por separação física
das espécies reativas:
Comprimidos em camadas
87
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 88
• 6. Fatores que afetam a estabilidade química e
métodos de estabilização
Para se obter um aumento da estabilidade de um fármaco,
é necessário um conhecimento seguro da natureza das reações
de degradação passíveis de ocorrência durante a produção e estocagem,
e dos fatores que podem acelerar a velocidade da degradação.
Uma vez que muitos fármacos são complexos em termos físico-químicos,
um vasto trabalho experimental é necessário para alcançar uma estabilidade
química aceitável, e então prever o prazo de validade dos produtos.
88
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Slide 89
condições de estocagem
Aplicação do
CQ
Pré-formulação
Estágios importantes
para monitorar
Avaliação de embalagem
excipientes
Desenvolvimento
do processo
89
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Slide 90
Fatores que afetam a velocidade de reação química
De um Fármaco ou Excipientes
pH
Natureza do Solvente
Concentração
Produção
Temperatura
transporte
Estocagem
90
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Slide 91
• pH –
Conhecer os efeitos do pH na velocidade de degradação
permite ao formulador ajustar o pH próximo àquele
correspondente ao máximo de estabilidade.
• A oxidação da adrenalina injetável é minimizada pelo uso de
ácido tartárico (pH 2,8-3,6) próximo ao pH de máxima
estabilidade (pH 3,2-3,4)
OH
OH
OH
O
O
HO
O
pH
N HM e
N HM e
HO
adrenalina
ác.
tartárico
O
N HM e
O
91
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 92
• A formulação de uma solução próximo ao pH de estabilidade
máxima nem sempre é possível, devido à solubilidade (absorção
por tecidos) e eficácia.
• Efeitos irritantes também devem ser considerados.
Bases fracas de alcalóides como a homatropina, são mais estáveis em
solução ácida (pH 3-4), porém apresentam melhores resultados de
absorção e minimização de efeitos irritantes em solução levemente
alcalina (pH 7,4).
OH
O
O
pH
Ph
O
Ph
N
Me
homatropina
O
pH
O
N
Me
92
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 93
log K
(s-1)
Em situações semelhantes, é
possível selecionar um pH
intermediário (pH 5) com o intuito
de alcançar estabilidade adequada,
eficácia e conforto para o paciente.
o
o
o
o
o
o
o
o
2
3
4
pH
93
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Slide 94
• Natureza do solvente –
Dois fatores podem ser responsáveis pela estabilidade
dos fármacos nestas situações:
O deslocamento do equilíbrio favorecendo a formação dos produtos
de degradação (polaridade dos solventes)
Reatividade dos solventes frente aos fármacos.
94
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Slide 95
• A polaridade de um solvente é responsável pela habilidade de
solvatar espécies semelhantes.
De acordo com a teoria do estado de transição, o equilíbrio
será deslocado na direção mais favorável energeticamente.
estado
de
transição
dE
C+D
energia
de
ativação
A+B
Caminho
Reacional
95
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Slide 96
experiência acumulada
solvente adequado
adaptação à sistemas
semelhantes
literatura
A solução da fenobarbitona de sódio em uma solução de propilenoglicol e
água (9:1 v/v) pode ser esterilizada em autoclave, enquanto uma solução
aquosa degrada apreciavelmente.
O
NH
O
O
N H2
hidrólise
Et
Ph
NH
O
Et
Ph
NH
O
OH
O
96
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Slide 97
Interação Fármaco x Solvente
• A tintura de arnica tem como principais responsáveis pela
atividade anti reumática, lactonas sesquiterpênicas como a
diidrohelenalina. Estes fitoterápicos em contato com o solvente
etanol, sofrem adição de Michael tipo 1,4, afetando a eficácia
farmacológica da tintura.
Schmidt, T.J., Planta Med., 2000, 66, 678-681
97
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Slide 98
• Concentração do fármaco –
A concentração do fármaco nas formulações usualmente é
determinada por considerações terapêuticas, porém algumas
vezes possibilita elevar a estabilidade pela sua modificação.
Em suspensões de aspirina, onde a velocidade de degradação independe
da concentração, o prazo de validade pode ser prolongado pelo incremento
da concentração do fármaco, embora um concomitante aumento na
viscosidade restringe a aplicação desta abordagem.
C O 2H
O
H 2O
O
+
OH
O
partículas em
suspensão
C O 2H
solução saturada
HO
produtos de
98
decomposição
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 99
• Para a ampicilina, soluções diluídas são mais estáveis, uma vez
que soluções concentradas favorecem o processo de
dimerização.
N H2
N H2
NH
NH
S
O
O
+
N
S
N
O
O
O
C O 2H
NH
N H2
NH
S
NH
S
O
N
O
O
N
O
C O 2H
C O 2H
99
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 100
• Controle da temperatura
O controle preciso da temperatura e o tempo de aquecimento no
processo de esterilização, são especialmente importantes em
produtos termo-lábeis.
Para certos fármacos como a procaína, onde a energia de ativação
do processo de degradação é significantemente menor que para a
eliminação da maioria de bactérias, é preferível esterilizar as
soluções por um período muito curto de tempo à temperatura elevada.
O
O
O
H2N
N Et2
OH
hidrólise
+
H2N
HO
N Et2
100
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 101
• Controle do conteúdo de oxigênio
Manter criteriosamente fechado as embalagens contendo o fármaco.
Deslocar a atmosfera residual em frascos ou ampolas, por meio de
passagem de gás inerte.
Geralmente N2
101
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 102
• Controle do conteúdo de água
Fármacos Instáveis em solução
Reconstituição extemporânea
liofilização
Processos adequados
secagem na compressão
laqueamento
microencapsulação com materiais hidrofóbicos
monitoramento do teor de umidade nos excipientes.
Materiais de embalagens impermeáveis
Adição de sílica gel
102
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Slide 103
• Anti-oxidantes
São substâncias que adicionadas em pequena quantidade podem
inibir o processo de oxidação
Anti-oxidantes verdadeiros
Agentes redutores
Anti-oxidantes sinérgicos
bloqueadores de reações radicalares
possuem menor potencial padrão de oxidação εo
atuam elevando o potencial de outros anti-oxidantes
103
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 104
7 - Metodologia Analítica
Resolução nº 391, de 09 de agosto de 1999
RDC nº 10, de 02 de janeiro de 2001
GUIA PARA VALIDAÇÃO DE
MÉTODOS ANALÍTICOS
RDC nº 84, de 19 de março de 2002
RDC nº 135, de 29 de maio de 2003
RDC nº 210 de 04 de agosto de 2003
RE nº 475, de 19 de março de 2002
RE nº 899, de 29 de maio de 2003
104
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 105
2.1. Especificidade e Seletividade:
É a capacidade que o método possui de medir exatamente um composto
em presença de outros componentes tais como impurezas, produtos de
degradação e componentes da matriz.
2.1.1. Para análise qualitativa (teste de identificação) é necessário
demonstrar a capacidade de seleção do método entre compostos com
estruturas relacionadas que podem estar presentes. Isto deve ser
confirmado pela obtenção de resultados positivos (preferivelmente em
relação ao material de referência conhecido) em amostras contendo
o fármaco, comparativamente com resultados negativos obtidos com
Amostras que não contém o fármaco, mas compostos estruturalmente
semelhantes.
105
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 106
2.1.2. Para análise quantitativa (teor) e análise de impurezas, a
especificidade pode ser determinada pela comparação dos
resultados obtidos de amostras (fármaco ou medicamento)
contaminadas com quantidades apropriadas de impurezas ou
excipientes e amostras não contaminadas, para demonstrar
que o resultado do teste não é afetado por esses materiais.
106
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Slide 107
Quando a impureza ou o padrão do produto de degradação
não estiverem disponíveis, pode-se comparar os resultados
do teste das amostras contendo impurezas ou produtos de
degradação com os resultados de um segundo procedimento
bem caracterizado (por exemplo metodologia farmacopéica
ou outro procedimento validado). Estas comparações devem
incluir amostras armazenadas sob condições de estresse (por
ex. luz, calor umidade, hidrólise ácida/básica, oxidação).
107
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Slide 108
2.1.3.
Em
métodos
cromatográficos,
deve-se
tomar
as
precauções necessárias para garantir a pureza dos picos
cromatográficos. A utilização de testes de pureza de pico
(por exemplo, com auxilio de detector de arranjo de
fotodiodos ou espectrometria de massas) são interessantes
para demonstrar que o pico cromatográfico é atribuído a um
só componente.
108
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Slide 109
8. Métodos de Ensaio Indicadores de Estabilidade
Stability-indicating assay methods (SIAM)
Embora a exigência destes métodos estejam presentes em documentos
regulatórios (RE 01/05), nem Farmacopéias ou Guias de agências reguladoras
disponibilizam etapas básicas para serem seguidas no seu
desenvolvimento e validação.
HPLC
85-90% dos métodos citados na literatura
109
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Slide 110
• 8.1 Métodos Cromatográficos –
Separação
Identificação
Quantificação
110
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 111
Quantificar os produtos formados
Substância ativa
+
Produto de decomposição
oo o ooo o o
o ooo o o
ooo
HPLC
111
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Slide 112
• HPLC
112
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Slide 113
• Características de detecção - UV
comprimento
de onda
Amostra
Detector
Luz
elétrons
V
Substância Ativa
posição = tempo de retenção
área = teor
Tempo
113
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Slide 114
• A absorção da luz para soluções da mesma amostra é tanto
maior quanto mais concentrada for a solução por ela
atravessada:
IT1
Io
solução 10 g/l
feixe de luz de
intensidade Io
Io
IT2
solução 20 g/l
A solução 20g/l absorve o dobro da solução
10g/l.
114
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Slide 115
Devido às suas estruturas
moleculares, amostras diferentes
absorvem diferentes quantidades de
um mesmo tipo de luz !
115
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Slide 116
Diferentes tipos de luzes (λ) serão absorvidas de
forma diferente por uma mesma amostra !
b
Amostra
a
ε = coeficiente de absorção molar
116
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Slide 117
Devido às suas estruturas moleculares, amostras diferentes
absorvem diferentes quantidades de um mesmo tipo de luz !
OH
O
OH
O
ác. ascórbico
HO
OH
O
OH
O
ác. acetil
salicílico
O
117
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Slide 118
V
Substância Ativa
Transparência
(inadequado)
Tempo
V
Substância Ativa
produto de
degradação
Estimativa equivocada
(
Tempo
V
Tempo de Retenção
coincidente
Substância Ativa
produto de
degradação
Tempo
118
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Slide 119
Qualquer sinal presente no
cromatograma deve ser identificado e
a sua presença claramente
justificada !
119
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Slide 120
•
Cromatografia em Camada Fina –
120
prof.: Ubiracir F. Lima
Slide 121
121
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Slide 122
8.2 Etapa 1: estudo crítico da estrutura do fármaco para
prever processo da decomposição.
Primeira etapa sempre que se inicia um
projeto de desenvolvimento de um SIAM.
Grupamento Funcional
ésteres
Categorias
lactonas
lactamas
olefinas
Aril halo
derivados
álcool
Foto
decomposição
hidrólise
amidas
amina
oxidação
122
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Slide 123
Estrutura de moléculas
já conhecidas (bioisósteros)
n > 40 penicilinas
Anel β-lactâmico
Estrutura de
novos fármacos
123
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Slide 124
Hidrólise dos Bloqueadores α-adrenérgicos de estrutura similar
124
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Slide 125
Atenção !
Alguns derivados sofrem forte influencia de substituintes
meio
alcalino
meio
alcalino
meio
alcalino
meio
alcalino
125
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Slide 126
Um bom ponto de partida é estudar
comportamento de fármacos congêneres
o
Análises críticas com suporte de pesquisa na literatura.
TRATADOS
K. Florey, Analitycal Profiles of Drug Substances. Academic Press, London.
MONOGRAFIAS
K.A. Connors, G.L Amidon, V.J. Stella, Chemical Stability of Pharmaceuticals,
Wiley, New York, 1986.
126
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Slide 127
Etapa 2: Informações acerca das propriedades
fisico-químicas.
pKa
KpS
λmáx
ε
pka do fármaco x pH da FM
Solubilidade na FM
Detecção
Impurezas
desconhecidas
Estressar a amostra
DAD
127
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Slide 128
Etapa 3: Estudos de estresse (Decomposição forçada)
calor
ICH – Q1A (R2)
10ºC acima da acelerada
umidade
75% ou maior (! ?)
hidrólise
pH ácido
pH alcalino
oxidação
fotólise
Não apresenta
roteiro prático !
128
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Slide 129
Roteiros
ou Concentração
Retirada de alíquotas
CCF
ou tempo
Degradação hidrolítica
Oxidação
HCl / NaOH – 0,1N; 8 h
H2O2 3-30%
Lâmpada fria branca +
Fluorescente UV
Fotólise
Mínimo de 1,2 milhões de lux h
E 200W h/m2
Lâmpadas de Xenônio e
Haletos metálicos
129
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Slide 130
Amostras
Condições normais
Branco
Condições de estresse
4 amostras
Condições normais
amostra
1 mg
Diluidas
Estresse
H2O
Condições de estresse
Neutralizadas
H2O + MeOH
Resfriadas
HPLC
130
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Slide 131
Amostra multi-componentes
Etapa 4: Estudos preliminares para separação das
amostras “estressadas”.
[Inicial] 50%
ODS
MeOH/H2O
ACN/H2O
Tampão
Preparativa
LC-MS
Fragmentos iônicos: TRR ~ 15 min.
DAD
MS
FM
pH
Otimização
gradiente
fluxo
coluna
temperatura
131
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Slide 132
Degradação do Metronidazol em condições ácidas e sob luz:
(a) Análise inicial; (b) 3 dias; (c) 12 dias;
Balanço de massa: área do fármaco x área do PD ? !
132
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Slide 133
Etapa 5: Identificação e caracterização de PD, e
Preparação de padrões.
CL-EM
Amostra
“Estressada”
CL-EM-EM
CL-RMN
Cromatografia
Preparativa
EM
RMN
IV
133
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Slide 134
Etapa 6: Validação
ICH
Q2A e Q2B
FDA
1ª etapa (fármaco)
especificidade
SIAM
RE 899/03
2ª etapa (medicamento)
Estender à formulação
seletividade
Outras matrizes
Limite de detecção
e quantificação
134
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Slide 135
• Fotoestabilidade –
• o ICH aponta o teste de luminosidade como uma parte
integrante do teste de estresse.
– Os estudos realizados no fármaco isolado, em solução ou
outra formulação, podem gerar informações de
características
de
fotoestabilidade
úteis
na
determinação ou não de estudos adicionais.
– Se um produto é identificado como fotolábil sob
exposição direta, porém é adequadamente protegido por
uma embalagem, um estudo “em uso” pode ser necessário
para suportar sua validade.
Droga parenteral sob infusão por um longo período de tempo
Cremes dérmicos
135
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Slide 136
• Abordagem sistemática para o teste de fotoestabilidade
cobre os seguintes aspectos:
– Teste na substância ativa
– Teste no produto fora da embalagem intermediária
– Teste no produto na embalagem intermediária
– Teste na embalagem comercial
136
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Slide 137
9 - Temperatura Cinética Média (Zonas Climáticas)
– USP – temperatura calculada em que o processo de degradação
será equivalente àquele resultante da flutuação da temperatura
durante o período de estocagem.
• J. D. Haynes, “Worldwide Virtual Temperatures for Product
Stability Testing” , J. Pharm. Sci. 1971
R
Tk =
- ln
RT 1
e
+
RT 2
e
n
+
+
RTn
e
ΔH = calor de ativação; 83,114 KJ/mol
R = constante universal dos gases;
8,3144x 10-3 KJ/mol K
Tn = média da temperatura de estocagem
durante o nésimo período de tempo
n = no total de períodos de observação
(min. 12)
137
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Slide 138
• Aplicações diretas – Zonas climáticas e efeitos
cinéticos durante a distribuição
Zonas
TCM
U.R.
%
Zona I (temperada)
21
45
Zona II (subtropical)
25
60
Zona III (quente e seca)
30
35
Zona IV (quente e úmida)
30
75*
WHO Thecnical Report Series, No 863 – 1996
Q1A (R2) fev/03 – zonas climáticas III/IV: 30ºC/65%
ICH/FDA – a 252°C / 605%u.r. (zc I/II)
138
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Slide 139
139
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Slide 140
Capitais/Anos
1999
2000
2001
2002
2003
2004*
Porto Alegre
Florianópolis
Curitiba
São Paulo
Rio de Janeiro
Belo Horizonte
Vitória
Campo Grande
Goiânia
Brasília
Palmas
Cuiabá
Porto Velho
Rio Branco
Manaus
Macapá
Boa Vista
Belém
Salvador
Aracajú
Maceió
Recife
João Pessoa
Natal
Fortaleza
Teresina
São Luis
74
79
86
71
78
63
74
63
59
61
71
78
81
87
85
81
78
85
80
78
74
73
75
81
74
72
80
74
80
83
71
77
64
74
69
63
63
66
77
81
88
84
82
77
86
81
78
78
78
80
90
78
75
82
77
82
82
70
78
61
75
68
61
62
67
72
81
87
80
79
72
82
79
77
79
78
78
81
78
74
83
78
80
81
70
76
65
76
64
59
61
65
72
82
85
80
82
70
83
79
76
80
79
79
82
78
68
83
76
77
79
73
77
62
75
70
61
64
68
75
81
86
83
80
72
83
79
76
78
78
78
81
79
74
84
77
80
85
79
80
80
79
72
71
76
74
81
84
89
88
86
73
86
82
77
81
81
81
83
83
88
87
Média anual da umidade relativa das capitais brasileiras.
Dados fornecidos em porcentagem.
Fonte: INMET/DF - * até 06/2004
UR < 70% (11%)
UR > 70% (89%)
Obs.: UR > 80% (30%)
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140
Slide 141
Distribuição -
– É destacado um novo método leva em consideração o histórico
total das condições de estocagem, nas quais determinado
produto foi submetido durante o transporte, a estocagem e a
distribuição – TCMH.
– O histórico de exposição é registrado via recurso eletrônico
instalado na embalagem do produto, antes da remessa.
– Quando o produto alcança seu destino, os registros de
temperatura e/ou umidade são recolhidos e os valores para TCM
são calculados.
141
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Slide 142
– Utilizando recursos similares, a USP realizou estudos
intensivos sobre as condições nas quais os padrões de
referência USP e produtos farmacêuticos são expostos
durante as fases de expedição.
– A importância da determinação da TCMH está sendo
colocada para produtos sensíveis como vacinas, insulinas e
vários produtos biotecnológicos.
142
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Slide 143
10 – Equações cinéticas
O cálculo do período de tempo, de acordo com a ordem cinética de
decomposição, por meio da equação de Arrhenius ou de gráficos
tem limitações.
substâncias puras e dissolvidas em água.
embora cientificamente válido, não se presta para avaliação da
estabilidade para formulações contendo outras substâncias dissolvidas
e para formulações em que o princípio ativo esteja sob a forma não
dissolvida !
Moretto, L.D., Pharma. Technol., 46-8, 1999
143
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Slide 144
Estabilidade
Equações cinéticas
• Velocidades da reações químicas:
V α [F] [R]
d[ F ]
V= -
dt
d[ F ]
dt
- [F] [R]
• Determina-se uma constante de proporcionalidade: K
-
d[ F ]
dt
= K [F] [R]
* Equação de 2a ordem
144
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Slide 145
Estabilidade
Equações cinéticas
• Ordem de reação: soma dos expoentes das
espécies envolvidas nas reações.
• Equação de 1a ordem
-
d[ F ]
= K [F]
dt
• Equação de ordem zero
-
d[ F ]
=K
dt
145
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Slide 146
Estabilidade
Equações cinéticas
* limitações
• Orbitais moleculares:
densidade eletrônica,
estequiometria das reações
• Mecanismo das reações:
número de colisões
146
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Slide 147
Estabilidade
Equações cinéticas
147
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Slide 148
Estabilidade
Equações cinéticas
• 7.1-Determinação dos prazos de validade a partir das
equações cinéticas
• Reações de 1a ordem
t
F
-
d[F ]
= K [F]
dt
d[F ]
= - K dt
[F ]
Fo
d[F ]
[F ]
= -K dt
to
[F] = [F] o e -K t
ln [F] = ln [F]o – K t
log[F] = log[F] o K=
Kt
2 ,303
log [ F ]
t
x 2,303
148
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Slide 149
Estabilidade
•
Equações cinéticas
O prazo de validade do fármaco é observado quando [F] = 0,9[F]o
ln 0,9[F]o = ln[F]o – Kt90
( ln [ F ] o - ln 0,9 [ F ]
t 90 =
o
)
K
0,105
t 90 =
K
149
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Slide 150
Estabilidade
Equações cinéticas
• Em pH 2,5, a constante de velocidade (K) para degradação do
ácido acetil salicílico na solução de aspirina é de 5 x 10 –7 s-1 a
25°C.
C O2H
O
O
H 2O
C O2H
O
+
OH
HO
t90 = 0,105 / 5 x 10 - 7 = 2,1 x 105s = 2 dias
150
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Slide 151
Estabilidade
Equações cinéticas
• Reações de ordem zero –
F
- d[F ] = K
d[F] = - K dt
dt
Fo
t
d[F] = -K
dt
to
[F] – [F]o = - k t
• quando [F] = 0,9[F]o
0,9[F]o – [F] = - Kt
0,1 [ F ] o
t 90 =
K
151
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Slide 152
Estabilidade
Equações cinéticas
• A solubilidade da aspirina em pH 2,5 é de 0,33g/100mL.
Formulando este fármaco como suspensão de 13g/100mL
teremos K = 1,65 x 10-7 g/ mL . s
– A concentração da aspirina é constante.
– A velocidade da reação independe da concentração inicial
– Equação de ordem zero.
t90 =
0 ,1 x13
1, 65 x10 7
= 7,9 x 106 s =
91 dias
152
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Slide 153
Estabilidade
Equações cinéticas
• 7.2- Efeitos da temperatura – Eq. De Arrhenius.
– O aumento da temperatura, aumenta o número de colisões e
conseqüentemente a velocidade das reações.
– É determina uma relação exponencial da constante da velocidade
com a temperatura.
Eq. de Arrhenius
•
•
•
•
K = A e –Ea/Rt
log K = log A – Ea/2,303 RT
A = constante de freqüência das colisões
Ea = energia de ativação
R = constante universal dos gases
T = temperatura absoluta
153
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Slide 154
Estabilidade
•
Equações cinéticas
Para determinar o prazo de validade (t90), deve-se obter a constante
de velocidade (K) para a temperatura em que deseja-se armazenar o
produto.
a) Armazenando os produtos em condições de estabilidade acelerada, obtém-se
valores de K em temperaturas diferentes.
se o gráfico [ F ] x T resultar em uma reta, trata-se de reação de ordem zero.
se o gráfico log [ F ] x T resultar em uma reta, trata-se de reação de 1a ordem.
[F]
[F]
log [ F ]
log [ F ]
K ( 90 )
T
[F]
K ( 60 )
K ( 40 )
log [ F ]
T
T
154
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Slide 155
Estabilidade
Equações cinéticas
b) por meio da eq. de Arrhenius, extrapola-se para determinação
de K na temperatura desejada.
log K
log K(25°C)
1
363
1
1
313
333
1
298
Temperatura (1/T)
Lembrando: ordem zero t90 = 0,1 [ F ]o / K
1a ordem t90 = 0,105 / K
155
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Slide 156
RESOLUÇÃO - RE Nº. 1, DE 29 DE JULHO DE 2005.
O Diretor-Presidente da Agência Nacional de Vigilância Sanitária,
no uso de suas atribuições e tendo em vista o disposto no art. 111,
inciso II, alínea "a" do Regimento Interno da ANVISA aprovado pela
Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, republicada em 22 de
dezembro de 2000, resolve:
Art. 1º Autorizar ad referendum, a publicação do Guia para a
Realização de Estudos de Estabilidade, em anexo.
Art. 2° Fica revogada a Resolução - RE n° 398, de 12 de novembro
de 2004, publicada no Diário Oficial da União de 16 de novembro
de 2004.
Art. 3° Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação.
156
Slide 157
GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE
ESTABILIDADE
A estabilidade de produtos farmacêuticos depende de
fatores ambientais como temperatura, umidade e luz, e
de outros relacionados ao próprio produto como
propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e
excipientes farmacêuticos, forma farmacêutica e sua
composição, processo de fabricação, tipo e
propriedades dos materiais de embalagem.
APLICABILIDADE
Guia para realização dos testes de estabilidade de
produtos farmacêuticos a fim de prever, determinar ou
acompanhar o seu prazo de validade.
157
Slide 158
1. DEFINIÇÕES
ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADO
Estudo projetado para acelerar a degradação química e/ou mudanças
físicas de um produto farmacêutico em condições forçadas de
armazenamento. Os dados assim obtidos, juntamente com aqueles
derivados dos estudos de longa duração, podem ser usados para avaliar
efeitos químicos e físicos prolongados em condições não aceleradas e para
avaliar o impacto de curtas exposições a condições fora daquelas
estabelecidas no rótulo do produto, que podem ocorrer durante o
transporte.
ESTUDO DE ESTABILIDADE DE ACOMPANHAMENTO
Estudo realizado para verificar que o produto farmacêutico mantém suas
características físicas, químicas, biológicas, e microbiológicas conforme os
resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração.
158
Slide 159
ESTUDO DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAÇÃO
Estudo projetado para verificação das características físicas,
químicas, biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico
durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado.
Os resultados são usados para estabelecer ou confirmar o prazo de
validade e recomendar as condições de armazenamento.
LOTE
Quantidade de um produto obtido em um único processo ou série
de processos, cujas características essenciais são a
homogeneidade e qualidade dentro dos limites especificados.
LOTE EM ESCALA PILOTO
Um lote de produto farmacêutico produzido por um processo
totalmente representativo simulando o lote de produção industrial e
estabelecido por uma quantidade mínima equivalente a 10% do lote
industrial previsto, ou quantidade equivalente à capacidade mínima
do equipamento industrial a ser utilizado.
159
Slide 160
PRAZO DE VALIDADE
Data limite para a utilização de um produto farmacêutico definida
pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes de
estabilidade, mantidas as condições de armazenamento e
transporte estabelecidos.
TESTE DE ESTABILIDADE
Conjunto de testes projetados para obter informações sobre a
estabilidade de produtos farmacêuticos visando definir seu prazo de
validade e período de utilização em embalagem e condições de
armazenamento especificadas.
2. DISPOSIÇÕES GERAIS
2.1 O prazo de validade de um produto a ser comercializado no
Brasil é determinado por um estudo de estabilidade de longa
duração de acordo com os parâmetros definidos em tabela abaixo.
Por ocasião do registro poderá ser concedido um prazo de validade
provisório de 24 meses se aprovado o relatório de estudo de
estabilidade de longa duração de 12 meses ou relatório de estudo
de estabilidade acelerado de 6 meses acompanhado dos resultados
preliminares do estudo de longa duração com, conforme parâmetros
definidos em tabela abaixo.
160
Slide 161
Forma Farm.
Cond. de armaz.
Embalagem
Acelerado
Longa Duração
Sólido
15°C -30°C
Semi-permeável
40ºC +/-2 / 75% +/-5UR
30ºC+/- 2 / 75% +/-5 UR
Sólido
15°C -30°C
Impermeável
40ºC +/-2
Semi-sólido
15°C -30°C
Semi-permeável
Semi-sólido
15°C -30°C
Impermeável
Líquidos
15°C -30°C
Semi-permeável
40ºC +/-2 / 75% +/-5UR
Líquidos
15°C -30°C
Impermeável
40ºC +/-2
30ºC+/- 2
Gases
15°C -30°C
Impermeável
40ºC +/-2
30ºC+/- 2
40ºC +/-2 / 75% +/-5UR
30ºC+/- 2
30ºC+/- 2 / 75% +/-5 UR
40ºC +/-2
30ºC+/- 2
30ºC+/- 2 / 75% +/-5 UR
Todas as formas farmacêuticas
2°C - 8°C
Impermeável
25ºC +/- 2º
5ºC +/- 3º
2°C - 8°C
Semi-permeável
25ºC +/- 2ºC / 60 % +/-5%
5ºC +/- 3º
-20 °C
Todas
- 20ºC +/- 5º
- 20ºC +/- 5º
161
Slide 162
* Qualquer recomendação de armazenamento em temperatura dentro
destas faixas deve constar de bulas e rótulos. A temperatura recomendada
não exime de que os testes de estabilidade sejam realizados com as
temperaturas definidas nas duas últimas colunas da tabela.
** Os valores de temperatura e umidade são fixos e as variações são
inerentes às oscilações esperadas pela câmara climática e por eventuais
aberturas para retirada ou colocação de material.
*** Líquidos e semi-sólidos de base aquosa devem realizar o estudo com
umidade a 25% UR ou 75% UR. Caso se opte por 75% UR, o valor da
perda de peso deverá ser multiplicado por 3,0.
2.2. O prazo de validade deve ser confirmado mediante a apresentação de
um estudo de estabilidade de longa duração de 24 meses de duração,
protocolado na forma de complementação de informações ao processo. A
presença desta documentação no processo é necessária para a renovação
do registro.
162
Slide 163
2.3. O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto
farmacêutico em sua embalagem primária.
2.4. Os produtos importados a granel devem descrever nos seus rótulos a
data de fabricação, a validade e a condição de armazenamento até a
execução da embalagem primária para serem liberados pela autoridade
sanitária de portos e aeroportos. O estudo será avaliado durante a
inspeção na empresa fabricante.
2.5. Para produtos importados, os estudos de estabilidade podem ser
realizados no exterior de acordo com os parâmetros definidos nesta
Resolução. Nos caso de produtos importados a granel, o prazo de validade
deve levar em consideração o tempo máximo de armazenamento até a
execução da embalagem primária.
2.6. Para produtos importados, a granel ou em embalagem primária, os
estudos de estabilidade de acompanhamento devem ser realizados em
solo brasileiro de acordo com os parâmetros definidos nesta Resolução.
163
Slide 164
2.7. Estudos adicionais, tais como fotoestabilidade que se façam
pertinentes de acordo com as propriedades do produto em questão,
poderão ser necessárias para a comprovação da estabilidade de
produtos farmacêuticos. Nestes casos sugerimos seguir
recomendação técnica disponível no portal da Anvisa. A não
apresentação de estudo de fotoestabilidade deve vir acompanhada
de justificativa técnica com evidência científica de que o(s) ativos(s)
não sofre(m) degradação em presença de luz ou de que a
embalagem primária não permite a passagem de luz.
2.8. É facultado utilizar modelos reduzidos de plano de estudo de
estabilidade, baseados nos princípios estabelecidos na
recomendação técnica disponível no portal da Anvisa.
2.9. Todo relatório de estudo de estabilidade, independente da
forma farmacêutica, deve apresentar as seguintes informações ou
justificativa técnica de ausência:
164
Slide 165
Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem primária
Número do lote para cada lote envolvido no estudo
Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados
Aparência
Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma.
Data de início do estudo
Teor do princípio ativo e método analítico correspondente
Quantificação de produtos de degradação e método analítico correspondente
Limites microbianos
Para toda a forma farmacêutica sólida a empresa deve acrescentar as seguintes
informações ou justificativa técnica de ausência:
Dissolução
Dureza
Para as formas farmacêuticas líquídas e semi-sólidas, a empresa deve acrescentar
as seguintes informações ou justificativa técnica de ausência:
pH
Sedimentação pós agitação em suspensões
Claridade em soluções
Separação de fase em emulsões e cremes
Perda de peso em produtos de base aquosa
165
Slide 166
2.10. Para fins de prazo de validade provisório de 24 meses será aprovado
o relatório de estabilidade acelerado ou de longa duração de 12 meses que
apresentar variação menor ou igual a 5,0% do valor de análise da liberação
do lote, mantidas as demais especificações. Caso as variações de
doseamento estejam entre 5,1% e 10,0% no estudo de estabilidade
acelerado, o prazo de validade provisório será reduzido à metade, ou seja,
será de 12 meses. O doseamento no momento zero não pode ultrapassar
as especificações do produto de acordo com farmacopéias reconhecidas
pela Anvisa ou, na ausência de informação farmacopeica, com método
validado de acordo com o Guia para validação de métodos analíticos e
bioanalíticos. Caso a especificação farmacopeica e/ou proveniente de
método validado permitir que o momento zero seja acima de 10% do
declarado a variação da queda será analisada caso a caso.
2.11. Para fins de prazo de validade definitivo, somente será aprovado o
relatório de estabilidade que apresentar a variação do doseamento dos
princípios ativos dentro das especificações farmacopeicas e/ou proveniente
de método validado do produto de acordo com o Guia para validação de
métodos analíticos e bioanalíticos, e mantidas as demais características do
produto.
166
Slide 167
2.12. Em caso de produtos que requeiram reconstituição ou diluição devese apresentar informações iniciais e finais que comprovem o período de
utilização pelo qual o produto mantém a sua estabilidade depois da
reconstituição, nas condições de armazenamento determinadas. Os
estudos devem ser conduzidos utilizando o diluente especificado para
reconstituição do produto farmacêutico. Se existir a opção de mais de um
diluente, o estudo deve ser conduzido com aquele que apresente o produto
farmacêutico reconstituído menos estável.
2.13. Em caso de comprimidos efervescentes deve-se apresentar
informações iniciais e finais que comprovem o período de utilização pelo
qual o produto remanescente mantém a sua estabilidade depois da
abertura da embalagem primária nas condições de armazenamento
determinadas. Estes estudos devem ser realizados com os parâmetros e
testes definidos por esta Resolução.
2.14. Excepcionalmente, para os produtos cujos cuidados de conservação
sejam inferiores a 25°C e de uso exclusivo em hospitais e clínicas médicas,
serão aceitos estudos de estabilidade nas condições especificadas para
Zona II (25°C/60%UR), desde que seja devidamente comprovado que o
produto não suporta as condições estabelecidas nesta Resolução.
Entretanto o titular do registro do produto deve assegurar a conservação
recomendada durante o transporte e a distribuição.
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3. SELEÇÃO DE LOTES
3.1. Para fins de registro e alterações pós-registro, nos estudos de
estabilidade acelerado e longa duração: um ou três lotes, de acordo
com as normas legais e regulamentares pertinentes.
3.2. Os lotes a serem amostrados devem ser representativos do
processo de fabricação, tanto em escala piloto quanto escala
industrial.
3.3. Para os produtos cuja concentração do princípio ativo esteja na
ordem de dosagem abaixo de 0.99 miligramas por unidade
posológica, não serão permitidos lotes pilotos com quantitativos
diferentes dos lotes industriais. Não aplicável a soluções.
3.4. Os estudos de acompanhamento deverão ser realizados nas
condições climáticas preconizadas neste Guia. A amostragem deve
seguir os parâmetros abaixo descritos:
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a) Um lote anual, para produção acima de 15 lotes/ano.
b) Um lote a cada 2 anos, produção abaixo ou igual de 15 lotes/ano.
c) Para produtos com diferentes concentrações e formulações
proporcionais, poderá ser utilizado como critério de escolha, aquele que
apresentar o maior número de lotes produzidos ao ano.
3.5. O estudo de acompanhamento somente poderá ser realizado se o
produto não sofrer nenhuma alteração após a conclusão do estudo de
estabilidade de longa duração. Caso ocorra qualquer alteração no produto
deverá ser realizado novo estudo de estabilidade de longa duração
conforme preconizado neste Guia.
4. FREQÜÊNCIA DOS TESTES
4.1. Estudo acelerado: 0, 3 e 6 meses para doseamento, quantificação de
produtos de degradação, dissolução (quando aplicável) e pH (quando
aplicável). Para as demais provas apresentar estudo aos 6 meses
comparativo ao momento zero.
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4.2. Estudo de longa duração: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses para
doseamento, quantificação de produtos de degradação, dissolução (quando
aplicável) e pH (quando aplicável). Para as demais provas, apresentar
estudo no prazo de validade requerido comparativo ao momento zero.
4.3. Estudo de acompanhamento: a cada 12 meses deverão ser realizados
todos os testes de um relatório de estudo de estabilidade, relatório que
deve ser disponibilizado no momento da inspeção.
5. DA ADEQUAÇÃO
5.1. É obrigatória a apresentação de estudos de estabilidade no momento
da primeira renovação de registro após a publicação desta Resolução caso
este estudo não conste do dossiê do registro, mesmo que conduzidos de
acordo com os parâmetros vigentes quando do início dos estudos.
5.2. A Anvisa aceitará até 31 de julho de 2007, no momento do registro,
pós-registro ou da renovação de registro, estudos de estabilidade de longa
duração que já estejam em andamento com o parâmetro de umidade
abaixo de 75%. Entretanto as câmaras climáticas devem ser re-qualificadas
para umidade de 75% a partir da data de publicação desta Resolução. Fica
a critério da empresa reiniciar ou não estes estudos.
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5.3. Caso os estudos de estabilidade de longa duração tenham sido
realizados somente com parâmetros de umidade distintos do definido nesta
Resolução, as empresas deverão na primeira renovação de registro após 1
de agosto de 2007, apresentar estudos de estabilidade de
acompanhamento em um lote, de acordo com esta Resolução. Para
produtos que atendam a esta circunstância, o momento da renovação é
entre 1 de agosto de 2007 e 31 de julho de 2008 e já tenham validade igual
ou superior a 36 meses, é possível aprovar um período de validade de 36
meses com a apresentação de estudos de no mínimo de 24 meses.
5.4. Caso os estudos de estabilidade de longa duração tenham sido
realizados com parâmetros de temperatura e umidade distintos do definido
nesta Resolução, as empresas deverão na primeira renovação de registro
após 1 de agosto de 2007, apresentar estudos de estabilidade de longa
duração de 12 meses, ou estudo acelerado de 6 meses acompanhado do
respectivo estudo de longa duração de acordo com esta Resolução. Caso
as condições de estabilidade não forem comprovadas na submissão da
renovação de registro, a empresa deverá solicitar suspensão de
comercialização para manter o registro, caso contrário o registro não será
renovado.
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5.5. Casos os estudos de longa duração, realizados através das
condições desta Resolução, comprovem um prazo de validade
menor que o estabelecido no registro do produto, a empresa deverá
imediata e provisoriamente implementar e solicitar alteração pósregistro para alteração de prazo de validade com base nos dados
obtidos.
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Obrigado !
[email protected]
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