Transcript REGULACE TVORBY ČERVENÝCH KRVINEK
Slide 1
REGULACE TVORBY
ČERVENÝCH KRVINEK
Miroslav Prekop
2. LF UK v Praze
2. ročník, kruh 9.
2006/2007
Slide 2
OBSAH PREZENTACE
• 1. ERYTROCYTY – morfologický úvod
• 2. ERYTROPOEZA
• 3. FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ ERYTROPOEZU,
ERYTROPOETIN
• 4. ERYTROPOETIN V PRAXI
• 5. SUMARIZACE
• 6. INFORMAČNÍ ZDROJE
Slide 3
1.1. ERYTROCYTY (červené krvinky)
• přizpůsobené transportu dýchacích plynů
• bezjaderné, bikonkávní (velký povrch => zvětšená plocha pro difuzi O2),
bez organel
• muži: 4,3 - 5,3 mil./1 µl , ženy: 3,8 - 4,8 mil./1 µl
• rozměry - normocyty: průměr: 7,5 µm, tloušťka: 2,6 µm, tloušťka
uprostřed: 0,6 µm
- mikrocyty: průměr < 6 µm, makrocyty: průměr > 9µm
anizocytoza: v nátěru erytrocyty různě velké – normální stav- fyziologická
anizocytoza (vyj. Priceovou – Jonesovou křivkou)
• délka života: 120 dnů
• v plazmě obs. 33% roztok hemoglobinu (a tvoří 95% sušiny)
• membrány: membr. skelet umožňuje deformaci, na vněj. povrchu jsou
aglutinogeny (GP a GL) - antigenní vlastnosti erytrocytů
Slide 4
1.2. ERYTROCYTY
Slide 5
2.1. ERYTROPOEZA
• je vývoj červených krvinek z pluripotentní kmenové buňky, dále
pak pokračuje přes několik stádií červené vývojové řady
(proerytroblast, bazofilní erytroblast, polychromatofilní erytroblast,
ortochromatický erytroblast, retikulocyt)
• cíl: malé tělísko s vysokým obsahem hemoglobinu, co největší
povrch (zmizí jádro a další buněčné organely, změna tvaru)
Slide 6
2.2. HEMOPOEZA
Slide 7
2.3. ERYTROPOEZA
Lokalizace:
1. prenatální vývoj:
žloutkový vak, choriové
klky, zárodečný stvol
(2.-6. týden) – krevní
ostrůvky
slezina (6. týden)
játra (12. týden)
kostní dřen (20. týden)
2. postnatálně: kostní dřeň
Slide 8
3.1. FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ
ERYTROPOEZU
• 1. SPECIFICKÉ MIKROPROSTŘEDÍ - kostní dřeň (podpůrná tkáň)
• 2. SUBSTRÁTY PRO STAVBU ERYTROCYTŮ:
–
–
–
–
–
–
železo (tvorba hemu)
aminokyseliny (bílkoviny)
kys. listová (syntéza DNA)
vit. B6 - pyridoxin (syntéza hemu)
vit. B2 - riboflavin (normální fce a přežití ERY)
vit. B12 – cyanokobalamin: (syntéza NK), jeho využití v organismu
záv. na vnitřním faktoru (GP tvořený parietál. bb. žaludku, chrání vit.
B12 před účinky tráv. enzymů - vit. B12 se na něj musí před resorbcí
navázat, poté dojde k resorbci v ileu – bb. ilea mají specif. seceptor pro
vnitřní faktor, po resorbci je vit. B12 transporotván ke tkáním vázaný na
transkobalamin (plazmatický protein))
Slide 9
3.2. FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ
ERYTROPOEZU
• 3. RŮSTOVÉ FAKTORY:
– cytokiny – peptidy (většinou interleukiny: IL-1, IL-2, IL-3 –
nejdůležitější pro krvetvorbu, IL-4, IL-6, IL-9, IL-11) – regulují růst
buněk jednotlivých vývojových řad
– SCF – faktor kmenových buněk
– CSF – kolonie stimulující faktor (produkován bb. mikroprostředí v
kostní dřeni)
– interferony – inhibiční fce (omezují proliferaci krvetvorných buněk)
– EPO (erytropoetin) – hlavní regulační faktor erytropoezy!
Slide 10
3.3. FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ
ERYTROPOEZU
ERYTROPOETIN (EPO):
•
glykoprotein, 165 AK zbytků + 4 oligosacharid.
řetězce
•
hormon, tvořen v ledvinách –
juxtaglomerulární bb. aferent. arteriol (90%),
zbytek v játrech – hepatocyty a Kupfferovy bb.
(x fetál. vývoj: hlavně játra)
•
indukuje a urychluje proliferaci a diferenciaci
erytroidních bb., zvyšuje v nich expresi
receptorů pro transferin (a tím i pro příjem
Fe), expresi genů pro globinové řetězce a
enzymů pro syntézu hemu
Slide 11
3.4. FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ
ERYTROPOEZU
ERYTROPOETIN - místa produkce: juxtaglomerulární
buňky aferentních arteriol (ledviny)
Slide 12
3.5. FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ
ERYTROPOEZU
ERYTROPOETIN - místa produkce: hepatocyty, Kuppferovy
buňky (játra)
Slide 13
3.6. FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ
ERYTROPOEZU
ERYTROPOETIN:
• EPO zvyšuje počet erytropoetin-senzitivních bb. v kostní dřeni
(ERC buňky – Erythropoietin Responsive Cells), ty se potom
přemění na prekurozory erytrocytů (progenitory)
• buňky ERC a také erytroblasty mají recepotory pro EPO (lineární
proteiny s jednoduchou transmembránovou doménou)
• mechanismus, který uskutečňuje intracelulární účinek, je zatím
nejasný, pravděpodobně svou roli hraje tyrosin kinasa
• v erytroid. kmenových bb. EPO snižuje štěpení DNA -> jejich přežití
(a když hladina EPO klesne -> EKB: štěpení DNA -> apoptóza)
Slide 14
3.7. FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ
ERYTROPOEZU
ERYTROPOETIN – produkce:
• primární stimul pro jeho produkci je tkáňová hypoxie
• receptorová tkáň (např. v ledvinách) je citlivá na nedostatek O2 ->
reaguje na hypoxii – signalizace buňkám produkujícím EPO,
stimulace jeho tvorby a uvolňování
• účinkem EPO se zvětší množství ERY -> tím se zvětší vazebná
kapacita krve pro O2 -> stoupne dodávka O2 tkáním
Slide 15
3.8. FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ
ERYTROPOEZU
HORMONÁLNÍ REGULACE PRODUKCE EPO:
• A) STIMULACE:
– STH
– hormony štítné žlázy (tyroxin, trijodthironin)
– ledvinové prostaglandiny (PGE2, PGA2) – zvýšená produkce
při hypoxii
– testosteron
• B) INHIBIČNĚ PŮSOBÍ:
– větší dávky glukokortikoidů
– estrogeny
rozdílný počet ERY
u mužů a žen
Slide 16
3.9. FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ
ERYTROPOEZU
DALŠÍ FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ TVORBU EPO:
• A) ZVÝŠENÁ TVORBA:
– výšková hypoxie
– ztráta krve
– anémie
– otrava CO
– sole kobaltu
– adenosin
• B) SNÍŽENÁ TVORBA:
– větší transúze
– pobyt ve vysokém atmosférickém tlaku
– theofyilin (antagonista adenosinu)
Slide 17
4. ERYTROPOETIN V PRAXI
•
1. VYUŽITÍ:
gen pro EPO byl klonován a rekombinantní EPO produkovaný zvířecími
buňkami se využívá v klinické praxi: léčba anémie spojené s renálním
postižením a dále pak stimulace tvorby ERY u lidí, kteří si ukládají zásoby
vlastní krve pro případnou autologní transfúzi během plánovaných operací
•
2. ZNEUŽITÍ:
vrcholový sport – doping – EPO zvyšuje výkonnost (několik atletů a cyklistů
ale zemřelo, EPO totiž zvýší viskozitu krve – více ERY, hrozí ucpávání cév,
vznik trombů a tedy infarkt myokardu nebo mozková příhoda)
jeho použití je zakázáno od r.1989, avšak testy umožňující kontrolu jeho
zneužívání jsou k dispozici teprve od roku 2000, kdy byly použity na
olympijských hrách v Sydney.
v rámci boje proti dopingu se provádějí pravidelně testy sportovců na EPO;
např. podle pravidel Mezinárodní asociace atletických federací IAAF nelze
uznat světový rekord, pokud po výkonu sportovec neprošel testem na EPO
•
•
Slide 18
5. SHRNUTÍ
• 1. erytrocyt – vysoce specializovaná buňka pro přenos dýchacích
plynů
• 2. erytropoeza – vývoj od pluripotentní kmenové buňky až po
červenou krvinku (specializace pro funkci)
• 3. faktory, které ovlivňují tvorbu červených krvinek: a) specifické
mikroprostředí, b) substráty pro stavbu ERY, c) růstové faktory,
erytropetin a jeho hormonální regulace a další faktory ovlivňující
jeho tvorbu
• 4. využívání x zneužívání erytropoetinu
Slide 19
6. ZDROJE
• W. F. Ganong – Přehled lékařské fyziologie,
str. 386 – 388, 442 (H+H, 1999)
• S. Silbernagel, A. Despopoulos – Atlas fyziologie člověka,
6. vyd., str. 88 - 90 (Grada, Aviecnum, 2004)
• S. Trojan a kol. – Lékařská fyziologie ,
4. vyd., str. 111 - 137 (Grada, Avicenum, 2003)
• L. C. Junqueira - Základy histologie,
7. vyd., str. 234 - 243 (H+H, 1999)
• V. Konrádová, J. Uhlík, L. Vajner – Funkční histologie,
2. vyd., str. 100 – 103, 110 - 112 (H+H, 2000)
• http://www.graphicpulse.com/medill/wblood.html
Slide 20
DĚKUJI ZA POZORNOST!
REGULACE TVORBY
ČERVENÝCH KRVINEK
Miroslav Prekop
2. LF UK v Praze
2. ročník, kruh 9.
2006/2007
Slide 2
OBSAH PREZENTACE
• 1. ERYTROCYTY – morfologický úvod
• 2. ERYTROPOEZA
• 3. FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ ERYTROPOEZU,
ERYTROPOETIN
• 4. ERYTROPOETIN V PRAXI
• 5. SUMARIZACE
• 6. INFORMAČNÍ ZDROJE
Slide 3
1.1. ERYTROCYTY (červené krvinky)
• přizpůsobené transportu dýchacích plynů
• bezjaderné, bikonkávní (velký povrch => zvětšená plocha pro difuzi O2),
bez organel
• muži: 4,3 - 5,3 mil./1 µl , ženy: 3,8 - 4,8 mil./1 µl
• rozměry - normocyty: průměr: 7,5 µm, tloušťka: 2,6 µm, tloušťka
uprostřed: 0,6 µm
- mikrocyty: průměr < 6 µm, makrocyty: průměr > 9µm
anizocytoza: v nátěru erytrocyty různě velké – normální stav- fyziologická
anizocytoza (vyj. Priceovou – Jonesovou křivkou)
• délka života: 120 dnů
• v plazmě obs. 33% roztok hemoglobinu (a tvoří 95% sušiny)
• membrány: membr. skelet umožňuje deformaci, na vněj. povrchu jsou
aglutinogeny (GP a GL) - antigenní vlastnosti erytrocytů
Slide 4
1.2. ERYTROCYTY
Slide 5
2.1. ERYTROPOEZA
• je vývoj červených krvinek z pluripotentní kmenové buňky, dále
pak pokračuje přes několik stádií červené vývojové řady
(proerytroblast, bazofilní erytroblast, polychromatofilní erytroblast,
ortochromatický erytroblast, retikulocyt)
• cíl: malé tělísko s vysokým obsahem hemoglobinu, co největší
povrch (zmizí jádro a další buněčné organely, změna tvaru)
Slide 6
2.2. HEMOPOEZA
Slide 7
2.3. ERYTROPOEZA
Lokalizace:
1. prenatální vývoj:
žloutkový vak, choriové
klky, zárodečný stvol
(2.-6. týden) – krevní
ostrůvky
slezina (6. týden)
játra (12. týden)
kostní dřen (20. týden)
2. postnatálně: kostní dřeň
Slide 8
3.1. FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ
ERYTROPOEZU
• 1. SPECIFICKÉ MIKROPROSTŘEDÍ - kostní dřeň (podpůrná tkáň)
• 2. SUBSTRÁTY PRO STAVBU ERYTROCYTŮ:
–
–
–
–
–
–
železo (tvorba hemu)
aminokyseliny (bílkoviny)
kys. listová (syntéza DNA)
vit. B6 - pyridoxin (syntéza hemu)
vit. B2 - riboflavin (normální fce a přežití ERY)
vit. B12 – cyanokobalamin: (syntéza NK), jeho využití v organismu
záv. na vnitřním faktoru (GP tvořený parietál. bb. žaludku, chrání vit.
B12 před účinky tráv. enzymů - vit. B12 se na něj musí před resorbcí
navázat, poté dojde k resorbci v ileu – bb. ilea mají specif. seceptor pro
vnitřní faktor, po resorbci je vit. B12 transporotván ke tkáním vázaný na
transkobalamin (plazmatický protein))
Slide 9
3.2. FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ
ERYTROPOEZU
• 3. RŮSTOVÉ FAKTORY:
– cytokiny – peptidy (většinou interleukiny: IL-1, IL-2, IL-3 –
nejdůležitější pro krvetvorbu, IL-4, IL-6, IL-9, IL-11) – regulují růst
buněk jednotlivých vývojových řad
– SCF – faktor kmenových buněk
– CSF – kolonie stimulující faktor (produkován bb. mikroprostředí v
kostní dřeni)
– interferony – inhibiční fce (omezují proliferaci krvetvorných buněk)
– EPO (erytropoetin) – hlavní regulační faktor erytropoezy!
Slide 10
3.3. FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ
ERYTROPOEZU
ERYTROPOETIN (EPO):
•
glykoprotein, 165 AK zbytků + 4 oligosacharid.
řetězce
•
hormon, tvořen v ledvinách –
juxtaglomerulární bb. aferent. arteriol (90%),
zbytek v játrech – hepatocyty a Kupfferovy bb.
(x fetál. vývoj: hlavně játra)
•
indukuje a urychluje proliferaci a diferenciaci
erytroidních bb., zvyšuje v nich expresi
receptorů pro transferin (a tím i pro příjem
Fe), expresi genů pro globinové řetězce a
enzymů pro syntézu hemu
Slide 11
3.4. FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ
ERYTROPOEZU
ERYTROPOETIN - místa produkce: juxtaglomerulární
buňky aferentních arteriol (ledviny)
Slide 12
3.5. FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ
ERYTROPOEZU
ERYTROPOETIN - místa produkce: hepatocyty, Kuppferovy
buňky (játra)
Slide 13
3.6. FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ
ERYTROPOEZU
ERYTROPOETIN:
• EPO zvyšuje počet erytropoetin-senzitivních bb. v kostní dřeni
(ERC buňky – Erythropoietin Responsive Cells), ty se potom
přemění na prekurozory erytrocytů (progenitory)
• buňky ERC a také erytroblasty mají recepotory pro EPO (lineární
proteiny s jednoduchou transmembránovou doménou)
• mechanismus, který uskutečňuje intracelulární účinek, je zatím
nejasný, pravděpodobně svou roli hraje tyrosin kinasa
• v erytroid. kmenových bb. EPO snižuje štěpení DNA -> jejich přežití
(a když hladina EPO klesne -> EKB: štěpení DNA -> apoptóza)
Slide 14
3.7. FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ
ERYTROPOEZU
ERYTROPOETIN – produkce:
• primární stimul pro jeho produkci je tkáňová hypoxie
• receptorová tkáň (např. v ledvinách) je citlivá na nedostatek O2 ->
reaguje na hypoxii – signalizace buňkám produkujícím EPO,
stimulace jeho tvorby a uvolňování
• účinkem EPO se zvětší množství ERY -> tím se zvětší vazebná
kapacita krve pro O2 -> stoupne dodávka O2 tkáním
Slide 15
3.8. FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ
ERYTROPOEZU
HORMONÁLNÍ REGULACE PRODUKCE EPO:
• A) STIMULACE:
– STH
– hormony štítné žlázy (tyroxin, trijodthironin)
– ledvinové prostaglandiny (PGE2, PGA2) – zvýšená produkce
při hypoxii
– testosteron
• B) INHIBIČNĚ PŮSOBÍ:
– větší dávky glukokortikoidů
– estrogeny
rozdílný počet ERY
u mužů a žen
Slide 16
3.9. FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ
ERYTROPOEZU
DALŠÍ FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ TVORBU EPO:
• A) ZVÝŠENÁ TVORBA:
– výšková hypoxie
– ztráta krve
– anémie
– otrava CO
– sole kobaltu
– adenosin
• B) SNÍŽENÁ TVORBA:
– větší transúze
– pobyt ve vysokém atmosférickém tlaku
– theofyilin (antagonista adenosinu)
Slide 17
4. ERYTROPOETIN V PRAXI
•
1. VYUŽITÍ:
gen pro EPO byl klonován a rekombinantní EPO produkovaný zvířecími
buňkami se využívá v klinické praxi: léčba anémie spojené s renálním
postižením a dále pak stimulace tvorby ERY u lidí, kteří si ukládají zásoby
vlastní krve pro případnou autologní transfúzi během plánovaných operací
•
2. ZNEUŽITÍ:
vrcholový sport – doping – EPO zvyšuje výkonnost (několik atletů a cyklistů
ale zemřelo, EPO totiž zvýší viskozitu krve – více ERY, hrozí ucpávání cév,
vznik trombů a tedy infarkt myokardu nebo mozková příhoda)
jeho použití je zakázáno od r.1989, avšak testy umožňující kontrolu jeho
zneužívání jsou k dispozici teprve od roku 2000, kdy byly použity na
olympijských hrách v Sydney.
v rámci boje proti dopingu se provádějí pravidelně testy sportovců na EPO;
např. podle pravidel Mezinárodní asociace atletických federací IAAF nelze
uznat světový rekord, pokud po výkonu sportovec neprošel testem na EPO
•
•
Slide 18
5. SHRNUTÍ
• 1. erytrocyt – vysoce specializovaná buňka pro přenos dýchacích
plynů
• 2. erytropoeza – vývoj od pluripotentní kmenové buňky až po
červenou krvinku (specializace pro funkci)
• 3. faktory, které ovlivňují tvorbu červených krvinek: a) specifické
mikroprostředí, b) substráty pro stavbu ERY, c) růstové faktory,
erytropetin a jeho hormonální regulace a další faktory ovlivňující
jeho tvorbu
• 4. využívání x zneužívání erytropoetinu
Slide 19
6. ZDROJE
• W. F. Ganong – Přehled lékařské fyziologie,
str. 386 – 388, 442 (H+H, 1999)
• S. Silbernagel, A. Despopoulos – Atlas fyziologie člověka,
6. vyd., str. 88 - 90 (Grada, Aviecnum, 2004)
• S. Trojan a kol. – Lékařská fyziologie ,
4. vyd., str. 111 - 137 (Grada, Avicenum, 2003)
• L. C. Junqueira - Základy histologie,
7. vyd., str. 234 - 243 (H+H, 1999)
• V. Konrádová, J. Uhlík, L. Vajner – Funkční histologie,
2. vyd., str. 100 – 103, 110 - 112 (H+H, 2000)
• http://www.graphicpulse.com/medill/wblood.html
Slide 20
DĚKUJI ZA POZORNOST!