Fájdalomcsillapítók, nemsteroid gyulladásgátlók okozta vesebántalmak Dr. Mátyus János I. Nyírbátori Szakrendelői Nap 2007. okt. 13.
Download ReportTranscript Fájdalomcsillapítók, nemsteroid gyulladásgátlók okozta vesebántalmak Dr. Mátyus János I. Nyírbátori Szakrendelői Nap 2007. okt. 13.
Slide 1
Fájdalomcsillapítók, nemsteroid
gyulladásgátlók okozta vesebántalmak
Dr. Mátyus János
I.
Nyírbátori Szakrendelői Nap
2007. okt. 13.
Slide 2
Vesepótló kezelésre szoruló új betegek száma évente
5-8%-kal nő!
új beteg / millió lakos
350
300
250
200
Mo
Ny-Eu
USA
150
100
50
0
1985
1990
1995
2000
2003
Ma annyi az új beteg Mo-n, mint 15-20 éve volt az USA-ban !
Slide 3
A dializált betegek számának növekedése
Magyarországon 1991-2004 között
9000
8000
7000
életkor 2004.12.31.
< 25 é
1%
25-44é
11%
45-64é
38%
> 65 é
50%
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0
91
92
93
94
95
96
97
98
99
2000 2001 2002 2003 2004
Jelenleg vesepótló kezelésre szorul ezerből egy lakos!
Slide 4
Idült vesebetegség (CKD) gyakorisága
CKD stádium
végstádiumú
GFR
gyakoriság (%)
(ml/perc/ PREVEND 1,73m2)
NHANES
<15
0,1-0,2
súlyos VE
15-29
0,1-0,2
mérsékelt VE
30-59
5,3-4,3
CKD csökkent
GFR-rel
CKD norm. v.
magas GFR-rel
60-89
3,8-3,0
>90
1,3-3,5
10-12% !!
100x annyi vesebeteg van, mint dializált, minden 10. felnőtt érintett!
Slide 5
Betegek többségében sokáig nincs vesetünet!
std GFR (ml/p
/1,73m2)
1
>90
tünet
alapbetegség
vizeleteltérés
2
60-89
hypertonia
CV rizikó↑
3
30-59
4
15-29
5
<15 v.
dialízis
Hb↓
CV rizikó↑↑
K↑, oedema
osteodystr.
malnutritio
uraemia
CKD-t nem ismerik fel
→
nem látja nephrológus
→
betegség progrediál
GFR↓ már nem megállítható!
betegek 30-50%-a
„utcáról kerül” dialízisre
Slide 6
CKD epidémia okai
Idült vesebetegség
epidémiája
~ 30 millió európai lakos
GFR<60 ml/perc
~ 0,5 millió magyar lakos
GFR<60 ml/perc
Atherogenetikus nephropathiák
Diabetes NP >35%
Nephrosclerosis >20%
Ischemias vesebet. >10%
Cholest. kristály embolia ?
Populáció öregedése
GFR<60ml/p/1,73m2 gyakoriság
lakosság: 5%
>65év : 20%
>80év : 30%
+ analgetikum, NSAID szedés
Slide 7
Vitatott fájdalomcsillapítók
Huszonöt szakember súlyos mellékhatásokra
figyelmeztet
Népszabadság • 2004. november 18.
• „Súlyos vesekárosító mellékhatásuk lehet egyes, recept nélkül
megvásárolható fájdalomcsillapítóknak - figyelmeztetnek
művesekezeléseket végző intézmények orvosai.”
• „A szakhatóság szerint nincs ok a beavatkozásra. …
– ….rendszeres fájdalomcsillapításra szoruló betegek
általában orvosi ellenőrzés mellett élnek. A doktor, illetve a
gyógyszerész feladata, hogy mielőtt egy készítményt
javasol, alaposan mérlegelje: az adott szer hasznos vagy
káros hatása kerülhet-e túlsúlyba. …
– …..az OGYI nem az orvosi szaklapokban közzétett, ki tudja,
mi okból készült és ki által finanszírozott vizsgálatok
alapján hozza meg döntéseit.”
Slide 8
Increase in the incidence of analgesic nephropathy
in Hungary
(Mátyus J. et al, Nephrol Dial Transplant 1997;)
DOTE dialízis program
• 1971-89: összes beteg: 233 (életkor 39+/-13 év)
analg. nephrop.: 0
• 1990-96: összes beteg: 259 (életkor 52+/-16 év)
analg.nephrop.: 15 (életkor 61+/-8 év)
gyakoriság: 5,8%
ok:
idősek dializálása (korábbi neg. discrim.)
kórkép jobb ismerete, diagnózisa (CT)
fájdalomcsillapítók vény nélküli elérése
Slide 9
Consumption of analgesic in region of Debrecen
between 1993-96.
preparations
(10 tbl/package)
1993 (1,000 1996 (1,000
package)
package)
anal. nephrop. pts
(single drug +
mixture users)
pyrazolone
940,974
246,855
0+2
paracetamol
314,983
126,857
0+0
1 pyrazolone + addictive
161,694
68,217
0+4
5,074
24,428
0+0
64.549
8,824
1+2
5,528
1,096
0+0
Salvador tbl
13,445
5,592
1+2
Tbl. analgeticus
32,442
42,614
1+4
Tbl. antidoloricus
48,639
47,786
2+3
0,302
1,006
0+0
1 paracetamol + addictive
mixtures (2 analg.+addictive)
Antineuralgica tbl
Dolor tbl
Saridon
Pulvis combinatus
not known
not known
4+5
Slide 10
Analgetikus nephropathia miatt dialízis programba
vett betegek (DOTE 1990-2005), 53/552=9,6%
18
16
14
12
10
betegszám
összes %
8
6
4
2
0
1990
1995
2000
2005
Slide 11
Analgetikum nephropathiához vezető gyógyszerszedés
(Nephrol Dial Transplant 1998; 13:A99.)
• nő/ffi: 18/2
átl. életkor: 63 (43-78) év
• analgetikum szedés
– oka: fejfájás: 17, mozgásszervi: 3
– időtartama: 10-14év: 5, 15-25év: 5, 25-44év: 10
– tbl napi gyakorisága :
1x: 5, 2-3x: 12, >3x: 3
– becsült analgetikum fogyasztás: átl.: 8 (3-16) kg
– receptre:
mindig: 3, ritkán: 4, sohasem: 13
Slide 12
Analgetikum nephropathia felismerése késői
(Hypertonia és Nephrologia 1998;S2(3):84.)
• vesebetegség első tünete:
szűrővizsg.:
2
hypertonia(s) szöv. miatti vizsg.:
6
húgyúti infectio, vesecolica:
6
uraemia (>500umol/l) acut:4, chr.:2
6
• nephrol. gondozás kezdete: első tünet után: 10 (1-25) év
• nephr. gond. kezdő s-creat <150 umol/
0
150-300 umol/l
8
>300 umol/l
12
• beküldő dg:
chr. PN
chr. nephritis/GN
nephroscler., idült VE
12
4
4
Slide 13
Idült tubulointerstitialis nephropathia
leggyakoribb okai
• fizikai tény.:
•
•
•
•
•
•
reflux / obstructív nephropathia
postirradiációs
gyógyszerek:
analgeticum, NSAID ,
lithium
anyagcsere zavar: urát nephropathia
oxalát, hyperCa, hypoK
nehézfémek:
ólom, higany
malignus betegség: myeloma multiplex
gombatoxin:
balkán nephropathia (ochratoxin)
kínai-tea nephrop. (aristolochsav)
fertőzések:
malária, tbc
„chr. pyelonephritis”???
Slide 14
Pintér J. és mtsai: Analgetikum-nephropathia elõfordulása
krónikus veseelégtelenség miatt dializált betegekben
Magyarországon. Orv. Hetil. 2001; 142:1001-5.
Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19:840-3.
• Betegek: 22 művese állomáson 1995-98 között kezelésbe
vettek: 1400 beteg
– TIN/PN:25,7% (ebből AN: 1%) !??
– diabetes NP: 22,7%
– CGN: 15,9%
– hypertensiv : 11,5%
– „ismeretlen” eredetű: 20,2% =284 beteg
• Módszer: ismeretlen VE-ben betegben interjú + CT
• Eredmény: egyértelmű analgetikum nephrop.: 47 beteg
(ismeretlen 16,5%-a, összes 3,3%-a )
– feltételezhetően a valós gyakoriság lényegesen több
(a TIN/PN jelentős része is AN !!)
Slide 15
Hazai kombinált analgetikumok
gyakoriság HANS-ban
készítmény (mg)
46% Antineuralgica tbl
Pulv. antineuralg.
Dolor tbl
16% Salvador tbl
8% Pulv.analgeticus
13% Pulv. antidoloricus
Pulv. codacetini
Pulv. spasmalgeticus
16% Karil tbl
38% Pulv. combinatus
Saridon
Béres Trinell Pro
Panadol Extra
Miralgin
Demalgon tbl
Barbamid tbl
Quarelin
Kefalgin tbl
phena
cetin
VN
300
ex
300
150
ex-98 150
VN
200 ex
500 ex
ex
300
400 ex
ex-88 300
VN
VN
VN
VN
VN
VN
VN
VN
parace pyra
aspi
tamol zol
rin
200
200
150
150
300-450
300
500
300
200
400-200
150
350
500-350
250
150
500
300
500
400
270
284
400
150
coff codein barbit
ein morph urat
50
50
10
80
75
70
30
50 20
10
30
100
50
50
75
65
50
180
130
60 40
60
Slide 16
Patogenetikai tényezők analgetikus
nephropathiában
kombinált készítmények: additiv, synergista toxicitas
(ált. APC= Aspirin+Phenac./Paracet.+Coffein/Codein
hozzászokás!)
aspirin
phenacetin
paracetamol
+
P450 dep. reaktív
metabolitok
salicylat
glutathion
depléció
lipidperoxidáció
magas medull. cc.
PG képzés gátlása
medulláris ishemia
szöveti hypoxia, sejthalál
Slide 17
Patológiai elváltozások
• Capillárisok sclerosisa a felső húgyútak nyh-ban
• Vesepapilla necrosis
csúcson kezd., lat. terjedés, demarkáció, calcif.
• Chr. intersticiális nephritis
(ritkán gyors VPN esetén hiányozhat !)
tubulus atrophia, interstitialis fibrosis, ly infilt.
• FSGS (hypertrophiás területben glom. hyperfiltr.)
glom. collapsus, teljes oblit. (atrophias regió)
• Pyelon és húgyhólyag tumorok
Slide 18
Renális tünetek analgetikum
nephropathiában
• Idült veseelégtelenség (végül végstádiumú)
• Folyadék, elektrolit, pH zavarok gyakran
(Na-K vesztés, acidosis, polyuria)
• Concomittáló húgyúti inf. (tünetmentes - sepsis)
• Vesekő (necr.papilla calcif., urea bontó bakt.)
• Ureter obstructio (VPN-kő-tu, tünetmentes-colica)
• Hypertonia (parenchymás + gyakori RAS)
• Acut veseelégtelenség gyakori fellépte
(dehidráció, vérzés, AMI, sepsis,
ACEI-NSAID, ureter obstr., miatt)
Slide 19
Extrarenalis tünetek analgetikum
syndromában
• Gastrointestinalis:
ulcus, erosiv gastr., recid. pancreatitis
• Haematológiai:
korán anaemia (VE, vérzés, haemolysis)
• Mozgásszervi:
osteodystrophia, sec. hyperparathyr., köszvény
• Neuropsychiátria:
fejfájás, neurosis, depressio, egyéb addikció
Cardiovascularis: kifejezett artherosclerosis
(AMI, bill.calcif., a. ren. stenosis)
Slide 20
Fokozott arteriosclerosis oka?
Spec. analgetikumok hatás?
(lipidperoxidáció fokozás)
A hosszú veseelégtelenség?
(más vesebajhoz hasonlóan)
Slide 21
Súlyos cardiovascularis rizikótényezők
(II. Magyar Konszenzus Ajánlás 2005)
•
•
•
•
•
•
•
diabetes mellitus
RR>180/110 Hgmm
chol> 8,0 mmol/l
BMI >40 kg/m2
igazolt tünetmentes plakk
GFR < 60ml/p/1,73m2
uMA 30-300 umol/l
Idült vesebaj = CV rizikó sokszorozó
Slide 22
Diagnózis analg. nephropathiában
• Anamn.: min.2-3 kg (> 3000 db) kevert por v. tbl.
(pl. napi 2 tbl 5 évig, v. napi 1x 10évig)
nincs egyéb VE-hez vez. ok
• TIN igazolása: biopsia nem kell !
crea, ↓eGFR, steril pyuria, hypostenuria,
Na-K vesztés, acidósis, mérs. proteinuria
• Vesepapilla necrosis kimutatás :
urografia, antero/retrograd pyelografia
UH, natív CT(vese, calcif., hullámos kontúr)
• diff. dg.: papilla necrosis egyéb okai
diabetes mell., obstructiv nephropathia
Slide 23
De Broe M. et Elseviers M. NEJM 1998;338:446-52.
Slide 24
T.Mária sz. 1939.
30éve dohányos
7é osteoporosis
3é RR, diab.mell.
2é perif. art.scler.
1é carotis sten..
2007.05. Nephrol
Scr:140, u: neg.
j.o. zsugorvese
Anamn. kieg.
Fiatalkori fejfájás
5é csipőf.- NSAID
CTangio: Jo. a. renalis eredésénél meszes plakk, mely a lument
csaknem teljesen elzárja. Kisfokú balo. renalis stenosis.
Ko. veseparenchyma meszesedés, mely analg. NPra. jellemző.
Slide 25
Terápia analgetikum nephropathiában
• Analgetikum, NSAID szedés teljes abbahagyása
dializáltban is! (GI vérzés, urol. tu, fejfájás)
• Folyadékbevitel fokozása (VPN, UTI megelőzés)
diuretikum óvatosan !
• Renalis manif. kezelése (más CVE-hez hasonlóan)
hypertonia, UTI, acidosis, osteodystrophia,
anaemia, hyperuricaemia, Na-K háztartás
• Rendszeres szűrővizsgálatok
UTI, obstructio, kő, pyelon és húgyhólyag tu
a.renalis stenosis, ISZB, egyéb vasc. betegség
Slide 26
Adminisztratív intézkedések az analgetikum
nephropathia megelőzésére
• Svédország, 1961
• Kanada, 1973
• Ausztrália, 1967-77
1979
• Nagy-Británia, 1980
• USA, 1983
• Németország, 1986
• Belgium, 1967-81
1987
• Magyaro. 1988-2007
phenacetin, paracetamol receptre
phenacetin/aspirin komb. receptre
phenacetin fok. kivonása,
kombinált analg. csak receptre
phenacetin kitiltása
phenacetin kitiltása
phenacetin kitiltása
phenacetin fok. kivonása,
phenacetin kitiltása
phenacetin helyett fok. paracetamol
Algopyrin vényre, mások VN !!
Slide 27
Phenacetin a felelős?
• Phenacetin kivonása (helyettesítése mással) ellenére
nem csökkent az AN incidencia 5 év múlva
(pl. Austrália 1967-75, Belgium 1972-85)
• A csökkenés a keverékek OCT forgalmazásának
megtiltása (Au: 1980, Belgium 1987) után kezdődött
(Au: 1985, Belgium 1992)
• Phenacetin a vesét csak igen kismennyiségben éri el,
mert a máj first-pass során átalakul, fő metabolitja a
paracetamol !
• Állatkisérletekben a phenacetin kevesebb papilla
necrosist okozott, mint a paracetamol v. aspirin, v.
keverékük (Prescott LE: Drugs 1982)
Slide 28
Veseelégtelenség rizikója rendszeres
phenacetin ill. paracetamol szedés esetén
Steenland (USA, 1976-84)
Dubach (1969-78)
Murray (1978-1979)
Morlans (Barcelona, 1980-83)
Sandler (USA,1980-82)
Pommer (Berlin, 1984-86) >1 kg
Phenacetin Paracetamol
2,7 (1,0-6,8)
8,1 (2,8-23)
4,0 (0,4-36)
19 (2,3-157)
-
5,1 (1,8-15) 3,2 (1-9,8)
4,3
4,1
> 5 kg 9,2 (2,1-40)
Pernerger (USA, 1991) >5.000 tb
2,4 (1,2-4,8)
Slide 29
Az életben összesen bevett acetaminophen, aspirin ill. NSAID
tabletták száma és a ESRD rizikója
Perneger T. V. et al. N Engl J Med 1994;331:1675-9.
Slide 30
A rendszeres, önálló paracetamol ill. aspirin szedés csaknem
valamennyi alapbetegségben növeli az idült VE rizikóját
Fored M et al NEJM 2001;345:1801-8.
Slide 31
Miért kisebb a VE rizikója paracetamolnál
mint phenacetinnél?
• Kisebb az intrinsic vesekárosító hatása?
• Ugyanolyan a rizikó a kettőnél:
– nagy, ha kombinációban alkalmazzák
– kisebb, ha monokomponens szerként adják
• Kisebb rizikó oka esetkontroll vizsgálatokban
– paracetamolt kombinációban és egyedül is
– phenacetint mindig kombinációban adták
Slide 32
Analgetikum nephropathia
= jelentős részben megelőzhető betegség
• Phenacetin kivonása és a többkomponensű
fájdalomcsillapítok vénykötelessé tétele jelentősen
csökkentette az AN incidenciáját ESRD-ben
>10%-ról 2% alá Ausztália, Svédo., Svájc
• Magyarországon évente kb. 100 új beteg dialízise
elkerülhető lenne (1400 x 7%)
• Közvetlen költségmegtakarítás: (HD+EPO)
min. 500 Mft (100 x 5M ft)
Slide 33
Vény nélkül kapható NSAID-k
• Ibuprofen:
– Advil
– Algoflex
– Dolgit
– Huma-Ibuprofen
– Ibuhexal
– Ibumax
– Ibuprofen Polfa
– Melfen
– Nurofen
– Solpaflex
– Spedifen
• Naproxen:
– Aleve
• Diclofenac:
– Voltaren Dolo
Slide 34
NSAID által okozott vesekárosítás
•
•
•
•
•
Oedema (diuretikum hatásvesztése)
Hypertonia (antihypertenzív szer hatásvesztése)
Hyperkalaemia (renin↓, aldosteron↓)
Idült veseelégtelenség (vesepapilla necrosis)
Nephrosis, proteinuria
– minimal change
– membranas nephropathia
• Acut veseelégtelenség
– prerenalis: haemodinamikailag mediált
– renalis: acut interstitiális nephritis
– postrenalis: papilla necrosis
Slide 35
NSAID okozta prerenalis VE-re hajlamosító
állapotok
• Csökkent plasma ill. vérvolumen
– exsiccosis (hasmenés, hányás, diuretikum)
– shock (vérzés, sepsis, műtét)
• Csökkent effectiv plasma volumen
– cardiális decompenzáció
– májcirrhosis ascitessel
– nephrosis sy
• Beszűkült vesefunkció
– idős kor
– nephrosclerosis, veseart. stenosis
– egyéb nephrotoxikus szer
Slide 36
Kórházi felvételek acut gastrointertitialis probléma és acut
veseelégtelenség miatt 131 410 NSAID-t kapó betegben
(928 888 recept, Skócia 1989-96),
Dieppe P. et al BMJ 2004;329:31-34.
Slide 37
NEJM 2004.okt.21.
Slide 38
Randomizált kontrollált vizsgálatok kritikája
• A gyógyszer vizsgálatok magas színvonalú tudományos
bizonyítékai nem általánosíthatók minden
gyógyszerszedőre
• A vizsgálatokból pl. az időseket, mellékhatás
szempontjából potenciálisan veszélyeztetetteket, egyéb
szereket is alkalmazókat eleve kizárják
• A gyógyszereket egyre szélesebb indikációban használják,
nemcsak a vizsgáltban
• A gyógyszer előnyeit és hátrányait nem összevethető skálán
mérik
Slide 39
www.informed.hu/ogyi/forms
Fájdalomcsillapítók, nemsteroid
gyulladásgátlók okozta vesebántalmak
Dr. Mátyus János
I.
Nyírbátori Szakrendelői Nap
2007. okt. 13.
Slide 2
Vesepótló kezelésre szoruló új betegek száma évente
5-8%-kal nő!
új beteg / millió lakos
350
300
250
200
Mo
Ny-Eu
USA
150
100
50
0
1985
1990
1995
2000
2003
Ma annyi az új beteg Mo-n, mint 15-20 éve volt az USA-ban !
Slide 3
A dializált betegek számának növekedése
Magyarországon 1991-2004 között
9000
8000
7000
életkor 2004.12.31.
< 25 é
1%
25-44é
11%
45-64é
38%
> 65 é
50%
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0
91
92
93
94
95
96
97
98
99
2000 2001 2002 2003 2004
Jelenleg vesepótló kezelésre szorul ezerből egy lakos!
Slide 4
Idült vesebetegség (CKD) gyakorisága
CKD stádium
végstádiumú
GFR
gyakoriság (%)
(ml/perc/ PREVEND 1,73m2)
NHANES
<15
0,1-0,2
súlyos VE
15-29
0,1-0,2
mérsékelt VE
30-59
5,3-4,3
CKD csökkent
GFR-rel
CKD norm. v.
magas GFR-rel
60-89
3,8-3,0
>90
1,3-3,5
10-12% !!
100x annyi vesebeteg van, mint dializált, minden 10. felnőtt érintett!
Slide 5
Betegek többségében sokáig nincs vesetünet!
std GFR (ml/p
/1,73m2)
1
>90
tünet
alapbetegség
vizeleteltérés
2
60-89
hypertonia
CV rizikó↑
3
30-59
4
15-29
5
<15 v.
dialízis
Hb↓
CV rizikó↑↑
K↑, oedema
osteodystr.
malnutritio
uraemia
CKD-t nem ismerik fel
→
nem látja nephrológus
→
betegség progrediál
GFR↓ már nem megállítható!
betegek 30-50%-a
„utcáról kerül” dialízisre
Slide 6
CKD epidémia okai
Idült vesebetegség
epidémiája
~ 30 millió európai lakos
GFR<60 ml/perc
~ 0,5 millió magyar lakos
GFR<60 ml/perc
Atherogenetikus nephropathiák
Diabetes NP >35%
Nephrosclerosis >20%
Ischemias vesebet. >10%
Cholest. kristály embolia ?
Populáció öregedése
GFR<60ml/p/1,73m2 gyakoriság
lakosság: 5%
>65év : 20%
>80év : 30%
+ analgetikum, NSAID szedés
Slide 7
Vitatott fájdalomcsillapítók
Huszonöt szakember súlyos mellékhatásokra
figyelmeztet
Népszabadság • 2004. november 18.
• „Súlyos vesekárosító mellékhatásuk lehet egyes, recept nélkül
megvásárolható fájdalomcsillapítóknak - figyelmeztetnek
művesekezeléseket végző intézmények orvosai.”
• „A szakhatóság szerint nincs ok a beavatkozásra. …
– ….rendszeres fájdalomcsillapításra szoruló betegek
általában orvosi ellenőrzés mellett élnek. A doktor, illetve a
gyógyszerész feladata, hogy mielőtt egy készítményt
javasol, alaposan mérlegelje: az adott szer hasznos vagy
káros hatása kerülhet-e túlsúlyba. …
– …..az OGYI nem az orvosi szaklapokban közzétett, ki tudja,
mi okból készült és ki által finanszírozott vizsgálatok
alapján hozza meg döntéseit.”
Slide 8
Increase in the incidence of analgesic nephropathy
in Hungary
(Mátyus J. et al, Nephrol Dial Transplant 1997;)
DOTE dialízis program
• 1971-89: összes beteg: 233 (életkor 39+/-13 év)
analg. nephrop.: 0
• 1990-96: összes beteg: 259 (életkor 52+/-16 év)
analg.nephrop.: 15 (életkor 61+/-8 év)
gyakoriság: 5,8%
ok:
idősek dializálása (korábbi neg. discrim.)
kórkép jobb ismerete, diagnózisa (CT)
fájdalomcsillapítók vény nélküli elérése
Slide 9
Consumption of analgesic in region of Debrecen
between 1993-96.
preparations
(10 tbl/package)
1993 (1,000 1996 (1,000
package)
package)
anal. nephrop. pts
(single drug +
mixture users)
pyrazolone
940,974
246,855
0+2
paracetamol
314,983
126,857
0+0
1 pyrazolone + addictive
161,694
68,217
0+4
5,074
24,428
0+0
64.549
8,824
1+2
5,528
1,096
0+0
Salvador tbl
13,445
5,592
1+2
Tbl. analgeticus
32,442
42,614
1+4
Tbl. antidoloricus
48,639
47,786
2+3
0,302
1,006
0+0
1 paracetamol + addictive
mixtures (2 analg.+addictive)
Antineuralgica tbl
Dolor tbl
Saridon
Pulvis combinatus
not known
not known
4+5
Slide 10
Analgetikus nephropathia miatt dialízis programba
vett betegek (DOTE 1990-2005), 53/552=9,6%
18
16
14
12
10
betegszám
összes %
8
6
4
2
0
1990
1995
2000
2005
Slide 11
Analgetikum nephropathiához vezető gyógyszerszedés
(Nephrol Dial Transplant 1998; 13:A99.)
• nő/ffi: 18/2
átl. életkor: 63 (43-78) év
• analgetikum szedés
– oka: fejfájás: 17, mozgásszervi: 3
– időtartama: 10-14év: 5, 15-25év: 5, 25-44év: 10
– tbl napi gyakorisága :
1x: 5, 2-3x: 12, >3x: 3
– becsült analgetikum fogyasztás: átl.: 8 (3-16) kg
– receptre:
mindig: 3, ritkán: 4, sohasem: 13
Slide 12
Analgetikum nephropathia felismerése késői
(Hypertonia és Nephrologia 1998;S2(3):84.)
• vesebetegség első tünete:
szűrővizsg.:
2
hypertonia(s) szöv. miatti vizsg.:
6
húgyúti infectio, vesecolica:
6
uraemia (>500umol/l) acut:4, chr.:2
6
• nephrol. gondozás kezdete: első tünet után: 10 (1-25) év
• nephr. gond. kezdő s-creat <150 umol/
0
150-300 umol/l
8
>300 umol/l
12
• beküldő dg:
chr. PN
chr. nephritis/GN
nephroscler., idült VE
12
4
4
Slide 13
Idült tubulointerstitialis nephropathia
leggyakoribb okai
• fizikai tény.:
•
•
•
•
•
•
reflux / obstructív nephropathia
postirradiációs
gyógyszerek:
analgeticum, NSAID ,
lithium
anyagcsere zavar: urát nephropathia
oxalát, hyperCa, hypoK
nehézfémek:
ólom, higany
malignus betegség: myeloma multiplex
gombatoxin:
balkán nephropathia (ochratoxin)
kínai-tea nephrop. (aristolochsav)
fertőzések:
malária, tbc
„chr. pyelonephritis”???
Slide 14
Pintér J. és mtsai: Analgetikum-nephropathia elõfordulása
krónikus veseelégtelenség miatt dializált betegekben
Magyarországon. Orv. Hetil. 2001; 142:1001-5.
Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19:840-3.
• Betegek: 22 művese állomáson 1995-98 között kezelésbe
vettek: 1400 beteg
– TIN/PN:25,7% (ebből AN: 1%) !??
– diabetes NP: 22,7%
– CGN: 15,9%
– hypertensiv : 11,5%
– „ismeretlen” eredetű: 20,2% =284 beteg
• Módszer: ismeretlen VE-ben betegben interjú + CT
• Eredmény: egyértelmű analgetikum nephrop.: 47 beteg
(ismeretlen 16,5%-a, összes 3,3%-a )
– feltételezhetően a valós gyakoriság lényegesen több
(a TIN/PN jelentős része is AN !!)
Slide 15
Hazai kombinált analgetikumok
gyakoriság HANS-ban
készítmény (mg)
46% Antineuralgica tbl
Pulv. antineuralg.
Dolor tbl
16% Salvador tbl
8% Pulv.analgeticus
13% Pulv. antidoloricus
Pulv. codacetini
Pulv. spasmalgeticus
16% Karil tbl
38% Pulv. combinatus
Saridon
Béres Trinell Pro
Panadol Extra
Miralgin
Demalgon tbl
Barbamid tbl
Quarelin
Kefalgin tbl
phena
cetin
VN
300
ex
300
150
ex-98 150
VN
200 ex
500 ex
ex
300
400 ex
ex-88 300
VN
VN
VN
VN
VN
VN
VN
VN
parace pyra
aspi
tamol zol
rin
200
200
150
150
300-450
300
500
300
200
400-200
150
350
500-350
250
150
500
300
500
400
270
284
400
150
coff codein barbit
ein morph urat
50
50
10
80
75
70
30
50 20
10
30
100
50
50
75
65
50
180
130
60 40
60
Slide 16
Patogenetikai tényezők analgetikus
nephropathiában
kombinált készítmények: additiv, synergista toxicitas
(ált. APC= Aspirin+Phenac./Paracet.+Coffein/Codein
hozzászokás!)
aspirin
phenacetin
paracetamol
+
P450 dep. reaktív
metabolitok
salicylat
glutathion
depléció
lipidperoxidáció
magas medull. cc.
PG képzés gátlása
medulláris ishemia
szöveti hypoxia, sejthalál
Slide 17
Patológiai elváltozások
• Capillárisok sclerosisa a felső húgyútak nyh-ban
• Vesepapilla necrosis
csúcson kezd., lat. terjedés, demarkáció, calcif.
• Chr. intersticiális nephritis
(ritkán gyors VPN esetén hiányozhat !)
tubulus atrophia, interstitialis fibrosis, ly infilt.
• FSGS (hypertrophiás területben glom. hyperfiltr.)
glom. collapsus, teljes oblit. (atrophias regió)
• Pyelon és húgyhólyag tumorok
Slide 18
Renális tünetek analgetikum
nephropathiában
• Idült veseelégtelenség (végül végstádiumú)
• Folyadék, elektrolit, pH zavarok gyakran
(Na-K vesztés, acidosis, polyuria)
• Concomittáló húgyúti inf. (tünetmentes - sepsis)
• Vesekő (necr.papilla calcif., urea bontó bakt.)
• Ureter obstructio (VPN-kő-tu, tünetmentes-colica)
• Hypertonia (parenchymás + gyakori RAS)
• Acut veseelégtelenség gyakori fellépte
(dehidráció, vérzés, AMI, sepsis,
ACEI-NSAID, ureter obstr., miatt)
Slide 19
Extrarenalis tünetek analgetikum
syndromában
• Gastrointestinalis:
ulcus, erosiv gastr., recid. pancreatitis
• Haematológiai:
korán anaemia (VE, vérzés, haemolysis)
• Mozgásszervi:
osteodystrophia, sec. hyperparathyr., köszvény
• Neuropsychiátria:
fejfájás, neurosis, depressio, egyéb addikció
Cardiovascularis: kifejezett artherosclerosis
(AMI, bill.calcif., a. ren. stenosis)
Slide 20
Fokozott arteriosclerosis oka?
Spec. analgetikumok hatás?
(lipidperoxidáció fokozás)
A hosszú veseelégtelenség?
(más vesebajhoz hasonlóan)
Slide 21
Súlyos cardiovascularis rizikótényezők
(II. Magyar Konszenzus Ajánlás 2005)
•
•
•
•
•
•
•
diabetes mellitus
RR>180/110 Hgmm
chol> 8,0 mmol/l
BMI >40 kg/m2
igazolt tünetmentes plakk
GFR < 60ml/p/1,73m2
uMA 30-300 umol/l
Idült vesebaj = CV rizikó sokszorozó
Slide 22
Diagnózis analg. nephropathiában
• Anamn.: min.2-3 kg (> 3000 db) kevert por v. tbl.
(pl. napi 2 tbl 5 évig, v. napi 1x 10évig)
nincs egyéb VE-hez vez. ok
• TIN igazolása: biopsia nem kell !
crea, ↓eGFR, steril pyuria, hypostenuria,
Na-K vesztés, acidósis, mérs. proteinuria
• Vesepapilla necrosis kimutatás :
urografia, antero/retrograd pyelografia
UH, natív CT(vese, calcif., hullámos kontúr)
• diff. dg.: papilla necrosis egyéb okai
diabetes mell., obstructiv nephropathia
Slide 23
De Broe M. et Elseviers M. NEJM 1998;338:446-52.
Slide 24
T.Mária sz. 1939.
30éve dohányos
7é osteoporosis
3é RR, diab.mell.
2é perif. art.scler.
1é carotis sten..
2007.05. Nephrol
Scr:140, u: neg.
j.o. zsugorvese
Anamn. kieg.
Fiatalkori fejfájás
5é csipőf.- NSAID
CTangio: Jo. a. renalis eredésénél meszes plakk, mely a lument
csaknem teljesen elzárja. Kisfokú balo. renalis stenosis.
Ko. veseparenchyma meszesedés, mely analg. NPra. jellemző.
Slide 25
Terápia analgetikum nephropathiában
• Analgetikum, NSAID szedés teljes abbahagyása
dializáltban is! (GI vérzés, urol. tu, fejfájás)
• Folyadékbevitel fokozása (VPN, UTI megelőzés)
diuretikum óvatosan !
• Renalis manif. kezelése (más CVE-hez hasonlóan)
hypertonia, UTI, acidosis, osteodystrophia,
anaemia, hyperuricaemia, Na-K háztartás
• Rendszeres szűrővizsgálatok
UTI, obstructio, kő, pyelon és húgyhólyag tu
a.renalis stenosis, ISZB, egyéb vasc. betegség
Slide 26
Adminisztratív intézkedések az analgetikum
nephropathia megelőzésére
• Svédország, 1961
• Kanada, 1973
• Ausztrália, 1967-77
1979
• Nagy-Británia, 1980
• USA, 1983
• Németország, 1986
• Belgium, 1967-81
1987
• Magyaro. 1988-2007
phenacetin, paracetamol receptre
phenacetin/aspirin komb. receptre
phenacetin fok. kivonása,
kombinált analg. csak receptre
phenacetin kitiltása
phenacetin kitiltása
phenacetin kitiltása
phenacetin fok. kivonása,
phenacetin kitiltása
phenacetin helyett fok. paracetamol
Algopyrin vényre, mások VN !!
Slide 27
Phenacetin a felelős?
• Phenacetin kivonása (helyettesítése mással) ellenére
nem csökkent az AN incidencia 5 év múlva
(pl. Austrália 1967-75, Belgium 1972-85)
• A csökkenés a keverékek OCT forgalmazásának
megtiltása (Au: 1980, Belgium 1987) után kezdődött
(Au: 1985, Belgium 1992)
• Phenacetin a vesét csak igen kismennyiségben éri el,
mert a máj first-pass során átalakul, fő metabolitja a
paracetamol !
• Állatkisérletekben a phenacetin kevesebb papilla
necrosist okozott, mint a paracetamol v. aspirin, v.
keverékük (Prescott LE: Drugs 1982)
Slide 28
Veseelégtelenség rizikója rendszeres
phenacetin ill. paracetamol szedés esetén
Steenland (USA, 1976-84)
Dubach (1969-78)
Murray (1978-1979)
Morlans (Barcelona, 1980-83)
Sandler (USA,1980-82)
Pommer (Berlin, 1984-86) >1 kg
Phenacetin Paracetamol
2,7 (1,0-6,8)
8,1 (2,8-23)
4,0 (0,4-36)
19 (2,3-157)
-
5,1 (1,8-15) 3,2 (1-9,8)
4,3
4,1
> 5 kg 9,2 (2,1-40)
Pernerger (USA, 1991) >5.000 tb
2,4 (1,2-4,8)
Slide 29
Az életben összesen bevett acetaminophen, aspirin ill. NSAID
tabletták száma és a ESRD rizikója
Perneger T. V. et al. N Engl J Med 1994;331:1675-9.
Slide 30
A rendszeres, önálló paracetamol ill. aspirin szedés csaknem
valamennyi alapbetegségben növeli az idült VE rizikóját
Fored M et al NEJM 2001;345:1801-8.
Slide 31
Miért kisebb a VE rizikója paracetamolnál
mint phenacetinnél?
• Kisebb az intrinsic vesekárosító hatása?
• Ugyanolyan a rizikó a kettőnél:
– nagy, ha kombinációban alkalmazzák
– kisebb, ha monokomponens szerként adják
• Kisebb rizikó oka esetkontroll vizsgálatokban
– paracetamolt kombinációban és egyedül is
– phenacetint mindig kombinációban adták
Slide 32
Analgetikum nephropathia
= jelentős részben megelőzhető betegség
• Phenacetin kivonása és a többkomponensű
fájdalomcsillapítok vénykötelessé tétele jelentősen
csökkentette az AN incidenciáját ESRD-ben
>10%-ról 2% alá Ausztália, Svédo., Svájc
• Magyarországon évente kb. 100 új beteg dialízise
elkerülhető lenne (1400 x 7%)
• Közvetlen költségmegtakarítás: (HD+EPO)
min. 500 Mft (100 x 5M ft)
Slide 33
Vény nélkül kapható NSAID-k
• Ibuprofen:
– Advil
– Algoflex
– Dolgit
– Huma-Ibuprofen
– Ibuhexal
– Ibumax
– Ibuprofen Polfa
– Melfen
– Nurofen
– Solpaflex
– Spedifen
• Naproxen:
– Aleve
• Diclofenac:
– Voltaren Dolo
Slide 34
NSAID által okozott vesekárosítás
•
•
•
•
•
Oedema (diuretikum hatásvesztése)
Hypertonia (antihypertenzív szer hatásvesztése)
Hyperkalaemia (renin↓, aldosteron↓)
Idült veseelégtelenség (vesepapilla necrosis)
Nephrosis, proteinuria
– minimal change
– membranas nephropathia
• Acut veseelégtelenség
– prerenalis: haemodinamikailag mediált
– renalis: acut interstitiális nephritis
– postrenalis: papilla necrosis
Slide 35
NSAID okozta prerenalis VE-re hajlamosító
állapotok
• Csökkent plasma ill. vérvolumen
– exsiccosis (hasmenés, hányás, diuretikum)
– shock (vérzés, sepsis, műtét)
• Csökkent effectiv plasma volumen
– cardiális decompenzáció
– májcirrhosis ascitessel
– nephrosis sy
• Beszűkült vesefunkció
– idős kor
– nephrosclerosis, veseart. stenosis
– egyéb nephrotoxikus szer
Slide 36
Kórházi felvételek acut gastrointertitialis probléma és acut
veseelégtelenség miatt 131 410 NSAID-t kapó betegben
(928 888 recept, Skócia 1989-96),
Dieppe P. et al BMJ 2004;329:31-34.
Slide 37
NEJM 2004.okt.21.
Slide 38
Randomizált kontrollált vizsgálatok kritikája
• A gyógyszer vizsgálatok magas színvonalú tudományos
bizonyítékai nem általánosíthatók minden
gyógyszerszedőre
• A vizsgálatokból pl. az időseket, mellékhatás
szempontjából potenciálisan veszélyeztetetteket, egyéb
szereket is alkalmazókat eleve kizárják
• A gyógyszereket egyre szélesebb indikációban használják,
nemcsak a vizsgáltban
• A gyógyszer előnyeit és hátrányait nem összevethető skálán
mérik
Slide 39
www.informed.hu/ogyi/forms