Slide 1

Prof. UM dr hab. med. Paweł Hrycaj

Twardzina układowa
w poszukiwaniu nowych terapii
Zakład Reumatologii i Immunologii Klinicznej
Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu
Oddział Reumatologii SPZOZ Szpital im. Teodora Dunina w Kościanie


Slide 2

Zmiany
skórne

Kardiomiopatia

Artropatia

Spektrum
kliniczne
twardziny
Przewód
pokarmowy

Włóknienie
płuc

Nadciśnienie
płucne


Slide 3

Badania kliniczne w twardzinie układowej


Slide 4

Badania kliniczne w reumatoidalnym zapaleniu stawów


Slide 5

Rekomendacje EULAR dotyczące leczenia twardziny *
No
I

II

III
IV
V

VI

Wskazanie /rekomendacje
Objaw Raynaud’a/owrzodzenia palców
1. Antagoniści wapnia typu dihydropirydyny
2. Dożyle prostanoidy
3. Bosentan (prewencja owrzodzeń)

RCTs

Siła rekomendacji

2 MA
2
2

A
A
A

Nadciśnienie płucne
1. Bosentan
2. Sitaxsentan
3. Sildenafil
4. Epoprostenol

2
2
1
1

A/B
A/B
A/B
A

Zmiany skórne
1. Metotreksat (wczesna postać twardziny)

2

A

Zmiany śródmiąższowe płuc
1. Cyklofosfamid

2

A

Zajęcie nerek
1. Inhibitory konwertazy
2. Zwiększone ryzyko związane z kortykoterapią

0
4 (R)

C
C

Zajęcie przewodu pokarmowego
1. Inhibitory pompy protonowej
2. Prokinetyki
3. Antybiotyki (w zespołach złego wchłaniania)

0
0
0

B
C
D

* Kowal-Bielecka O, Landewé R, Avouac J, et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a
report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis 2009;68(5):620-8


Slide 6

Potencjalne punkty uchwytu terapii nadciśnienia płucnego związanego z twardziną
Szlak endotelinowy
Szlak tlenku azotu
BET-1
Arginina

Szlak prostacyklinowy

Enzym
konwertujący
endotelinę

Kwas arachidonowy

Syntaza NO
ET-1

Syntaza
prostacykliny
ER-A
Prostacyklina

cAMP

Pochodne
prostacykliny

Antagoniści
receptora
endoteliny

NO
ER-B
cGMP

Fosfodiesteraza typu 5
Inhibitory
fosfodiesterazy typu 5


Slide 7

Szlak prostacyklinowy
• Epoprostenol – podawany i.v., poprawa tolerancji
wysiłkowej, hemodynamiki i wydłużenie czasu
przeżycia (?) chorych
• Treprostinil – podawany s.c., poprawa tolerancji
wysiłkowej, hemodynamiki i objawów klinicznych
związanych z nadciśnieniem płucnym
• Iloprost – inhalacje, poprawa tolerancji wysiłku
• Objawy niepożądane – wybuchy gorąca, ból
głowy, bóle żuchwy, biegunka, kaszel (iloprost),
ból w miejscu podania (treprostinil),


Slide 8

Szlak endotelinowy
• Bosentan – poprawa tolerancji wysiłkowej,
spowolnienie progresji nadciśnienia płucnego,
wydłużenie czasu przeżycia chorych (?), skuteczny we
wczesnych postaciach nadciśnienia płucnego

• Sitaxsentan –poprawa tolerancji wysiłkowej
• Ambrisentan –poprawa tolerancji wysiłku,
spowolnienie progresji nadciśnienia płucnego (?)
• Leczenie potencjalnie hepatotksyczne – w ciągu roku
wzrost aktywności surowiczej aminotransferaz powyżej
trzykrotności normy obserwowany u 10% chorych


Slide 9

Szlak tlenku azotu
• Sildenafil - poprawa tolerancji wysiłkowej,
NYHA-FC i parametrów hemodynamicznych,
• Objawy niepożądane – wybuchy gorąca, ból
głowy, zgaga, krwawienia z nosa
• Inny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (tadalafil)
w trakcie badań, brak skuteczności w leczeniu
objawu Raynaud’a


Slide 10

Aktualne kierunki badań w twardzinie * (1)
Faza Interwencja
II

Ocena

Rrekrutacja

Status

Imatinib

MRSS, czynność płuc

30

FP

NA

Ambrisentan + lek
antyfibrotyczny

VAS, MRSS, MSS, SHAQ, SF-36

15

R

I/II

Treprostinil

Farmakokinetyka

30

R

II

AIMSPRO

VAS, MRSS, SF-36

20

R

II

Rituximab

RHC, DLCO, 6MWD, Raynaud

80

R

II

Nilotinib

MRSS, czynność płuc, ECG, SB

Brak danych

R

45

U

45

R

98

R

I/II

CAT-192 (anty-TGF- Farmakokinetyka, MRSS, SHAQ,
β1)
Biomarkery

II/III N-acetlocysteina
i.v. vs. Iloprost
II

VAS, MRSS, HAQ, SF-36

p144 (anty-TGF-β1) Twardość skóry, skład kolagenu
miejscowo

* www.clinicaltrials.gov


Slide 11

Aktualne kierunki badań w twardzinie * (2)
Faza Interwencja
I/II

Ocena

Rekrutacja

Status

30

R

Brak danych

R

Abatacept

Farmakokinetyka,

I

Mykofenolan
mofetylu

VAS, MRSS, CK

III

Rosuvastatin

6MWD, mPAP, WHO-FC

46

U

III

Relaxin

MRSS, Czynność płuc

231

U

II/III Żel płytkowy

Owrzodzenia

40

R

I/II

UVA-1

MRSS, biopsja skóry

60

R

I/II

Allogeniczny
przeszczep szpiku

MRSS, HRQOL, SF-36, VC, PAP,
DLCO

20

R

Ocena owrzodzeń, QOL

150

R

VAS, ocena owrzodzeń

208

R

II/III Treprostinil
II

PF-00489791 w
terapii objawu
Raynaud’a

* www.clinicaltrials.gov


Slide 12

Orphan disease: A disease which has not been
"adopted" by the pharmaceutical industry because it
provides little financial incentive for the private
sector to make and market new medications to treat
or prevent it.
An orphan disease may be:
1. a rare disease: according to US criteria, an orphan disease is one
that affects fewer than 200,000 people. (There are more than 5,000
such rare disorders.)
2. a common disease that has been ignored (such as tuberculosis,
cholera, typhoid, and malaria) because it is far more prevalent in
developing countries than in the developed world.


Slide 13

Dziękuję za uwagę!