TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LAS BIOPTERINAS 24 enero 2014 Dra. Daniela Muñoz Ch. Dra.
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Transcript TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LAS BIOPTERINAS 24 enero 2014 Dra. Daniela Muñoz Ch. Dra.
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE
LAS BIOPTERINAS
24 enero 2014
Dra. Daniela Muñoz Ch.
Dra. Diane Vergara G.
Neuróloga Infantil
Becada Neurología Pediátrica
Introducción
Neurotransmisor
Clasificación bioquímica
Se sintetiza en la neurona
Se presenta en la terminal
presináptica y se libera en
cantidades suficientes para
ejercer una acción
determinada en la neurona
postsináptica
Aminas biógenas:
catecolaminas e indolaminas
Acetilcolina
Administrado en cantidades
suficientes reproduce la
acción de la molécula
endógena
Existe un mecanismo
específico para eliminarse
del espacio sináptico
Aminoácidos: GABA, glut,
NAA, glicina, serina
Purinas: AMP, ADP, ATP
Neuropéptidos
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
García-Cazorla A et al. Errores congénitos de los neurotransmisores en Neuropediatría. Rev neurol 2005; 41: 99-108
Enfermedades de neurotransmisores en pediatría
Grupo de trastornos neurometabólicos hereditarios atribuibles a una alteración
primaria del metabolismo de neurotransmisores (NT) o su transporte
Grupo en crecimiento, requiere métodos diagnósticos especiales
Primera descripción: convulsiones que responden a piridoxina (1954)
En los últimos años expansión del conocimiento respecto las bases moleculares de
estas enfermedades, su expresión fenotípica y opciones de tratamiento
Síntomas determinados por el tipo y severidad del trastorno
Lo central: manifestaciones neurológicas
Importante alto índice de sospecha: tratamiento
Pearl PL, et al. Diagnosis and Treatment of Neurotransmitter Disorders. Curr Treat Options Neurol. 2006 Nov;8(6):441-50
Pons R. The phenotypic spectrum of paediatric neurotransmitter diseases and infantile parkinsonism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:321–332
Campeau PM, et al. Neurotransmitter diseases and related conditions. Mol Genet Metab. 2007 Nov;92(3):189-97
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
Enfermedades de neurotransmisores en pediatría:
grupos clásicos
Vía de aminoácidos
Monoaminas o
aminas biógenas
• Epilepsia severa precoz (glicina)
• Epilepsia, trastorno del lenguaje
expresivo, trastornos psiquiátricos
(GABA)
• Amplio espectro de manifestaciones
Pons R. The phenotypic spectrum of paediatric neurotransmitter diseases and infantile parkinsonism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:321–332
Clasificación
Pearl PL, et al. Diagnosis and Treatment of Neurotransmitter Disorders. Curr Treat Options Neurol. 2006 Nov;8(6):441-50
TRASTORNOS DE LAS MONOAMINAS
Trastornos de las aminas biógenas o monoaminas
Vía incluye síntesis y catabolismo de
Catecolaminas: dopamina, Noradrenalina (NA) y adrenalina
Indoleamina: serotonina
Desde tirosina
Desde triptófano
Son NT importantes en SNC y SNP, también funcionan como hormonas
Pons R. The phenotypic spectrum of paediatric neurotransmitter diseases and infantile parkinsonism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:321–332
Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25
Trastornos de las monoaminas: vía dopaminérgica
Manifestaciones extrapiramidales
Vía nigroestriatal
Neuronas
dopaminérgicas
(mesencéfalo: SNc, área
tegmental ventral)
También en hipotálamo
(función vegetativa y
hormonal)
Control del movimiento
voluntario
Vía mesolímbica
Cognición y
comportamiento
Vía mesocortical
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Trastornos de las monoaminas: vía serotoninérgica
Neuronas
serotoninérgicas
(núcleos del
rafe)
Proyección
difusa al
cerebro y
médula espinal
Control apetito, sueño,
memoria y aprendizaje,
T° corporal, ánimo,
comportamiento sexual,
función cardiovascular,
contracción muscular,
homeostasis
También en pared de
intestino y vasos
sanguíneos
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Trastornos de las monoaminas:
vía noradrenérgica y adrenérgica
Neuronas
noradrenérgicas
(locus ceruleus)
Proyección difusa
a corteza,
cerebelo y
médula espinal
Funciones
atención, ánimo,
sueño y cognición
En SNP actúa en neuronas
postganglionares del SNS
Médula
Adrenal
Adrenalina
Hormona de
estrés
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Metabolismo de las monoaminas
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Metabolismo de BH4
Además cofactor de:
3 NO sintasas
Gliceril-eter monooxigenasa
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Longo N. Disorders of biopterin metabolism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:333–342
Metabolismo de BH4
Longo N. Disorders of biopterin metabolism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:333–342
Defectos del metabolismo de BH4
Descritos inicialmente en pacientes con hiperfenilalaninemia (HFA) que
desarrollaron deterioro neurológico progresivo pese a óptimo control
metabólico: HFA maligna
Existen 5 condiciones genéticas distintas que afectan la síntesis o
regeneración de BH4
Debido a actividad defectuosa de hidroxilasas de fenilalanina, tirosina y triptofano
Sólo una relativamente benigna
Todas pesquisables por HFA en screening neonatal, excepto
GTPCH AD
Déficit de SR
Alteración BH4 solo en cerebro
Longo N. Disorders of biopterin metabolism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:333–342
Trastorno del metabolismo de las monoaminas:
clasificación clínica
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Déficit de BH4
Déficit de GTPCH
AR
Déficit de PTPS
Con HFA
Déficit de PCD
Errores congénitos
del metabolismo
de las pterinas
Déficit de DHPR
Déficit de GTPCH
AD
Sin HFA
Déficit de SR
Clínica: Síntomas y signos sugerentes
Manifestaciones
extrapiramidales
Síntomas
autonómicos
Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25
Assmann B, et al. Approach to the Diagnosis of Neurotransmitter Diseases Exemplified by the Differential Diagnosis of Childhood-Onset Dystonia. Ann Neurol 2003;54(S6):S18–24
Clínica: Síntomas y signos sugerentes
Pons R. The phenotypic spectrum of paediatric neurotransmitter diseases and infantile parkinsonism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:321–332
Clasificación
Enfermedades de los NT que se
presentan entre los 0 y 2 años
Encefalopatía grave de inicio
precoz, progresiva, asociada a
alteraciones de las
monoaminas
Deficiencia de Tirosina
Hidroxilasa (TH)
Deficiencia de 1aminoácido
decarboxilasa (AADC)
Déficit de triptófano
hidroxilasa (TPH)
ECM de las Pterinas
• Déficit de Sepiapterina
Reductasa (SR)
• Deficiencia de GTPCH I
(AR)
Enfermedades de los NT que se presentan a
partir de los 2 años
Clínica
marcada con
trastornos
del
movimiento
•Deficiencia de GTPH autosómica
dominante (Segawa- distonía sensible a
DOPA)
Diagnóstico
Historia clínica
Examen físico
Estudio:
Bioquímico
Ensayo enzimático (para algunos trastornos)
Estudio de mutaciones genéticas
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Diagnóstico diferencial
Distonías relacionadas
con trastornos
neurometabólicos
Distonías primarias y
paroxísticas de la
infancia
DYT-1
Coreoatetosis kinesogénica paroxística
Distonía no kinesogénica
Distonía inducida por ejercicio
Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25
Diagnóstico diferencial
Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25
Screening en RN de HFA
Blau N et al. Diagnosis, classification, and genetics of phenylketonuria and tetrahydrobiopterin (BH4) deficiencies.. Mol Genet Metab. 2011;104 Suppl:S2-9
Estudio
Medición en sangre y orina de pterinas y metabolitos de aminas biógenas
Concentración NT en LCR
Dado que hay trastornos de la vía de las pterinas que cursan sin
hiperfenilalaninemia
Fenilalanina hepática intacta
Desafíos técnicos
Labilidad de BH4 en LCR muestra en N líquido o hielo seco
Almacenar -80°C
Variabilidad en niveles de NT durante el día
Alteraciones secundarias de los metabolitos de monoamina en LCR: convulsiones, hipoxia,
infecciones o condiciones neurogenéticas correlacionar con la clínica
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Estudio
Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25
Estudio
Actividad enzimática
No de rutina, se prefiere estudio
genético
Puede ser útil para evaluar actividad
GTPCH en fibroblastos en pacientes
con sospecha de forma AD,
particularmente si el perfil de NT en
LCR es atípico y el screening GCH1(-)
Test de carga de fenilalanina
Útil en trastornos del metabolismo
pterinas SIN HFA
Carga oral de PHE
Falsos positivos y negativos,
interpretar con precaución
Carga oral PHE
↑ PHE/tirosina
PHE/tirosina normal
Déficit en
metabolismo BH4
Si normaliza con
carga PHE+ BH4 >
orientador
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
Diagnóstico
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
Diagnóstico
Friedman et al. Sepiapterin Reductase Deficiency: A Treatable Mimic of Cerebral Palsy. Ann Neurol 2012;71:520–530
Defecto del metabolismo de las pterinas
sin HFA
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.1 Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa
También llamada distonía respondedora a dopa, DYT5a o Distonía hereditaria
progresiva con marcada fluctuación diurna
Descrita por Segawa et al. en 1971: enfermedad hereditaria de los ganglios
basales con marcada fluctuación diurna
Mutación en el gen de GTP ciclohidrolasa 1
Clínicamente existen 2 tipos:
Distonía postural
• Síntomas similares inter
e intrafamiliar
Depende de la familia o el
loci de la mutación
con variaciones
Distonía de acción • Síntomas
intrafamiliares
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201
Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.1 Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Fisiopatología
Mutación en el gen de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH-1)
Ubicado en cromosoma14q22.1-q22.2
Deficiencia parcial de la actividad de la enzima
Herencia AD, mayor penetrancia en mujeres (87%)
que en hombres (38%)
>100 mutaciones en región codifcante independientes descritas
La misma intrafamiliar, distintas interfamiliar
Aprox 40% no se determina la mutación
Alteraciones en deleción de intrones genómicos,
deleción grande del gen, duplicación o inversión
intragénica
Mutación de un gen regulador que modifique
función enzmática aún no determinada
Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.1 Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Fisiopatología
Defecto afecta la síntesis de BH4
Debiera afectar triptofano
hidroxilasa (TPH) tanto como la TH
(vía serotonina igual de afectada
que la de dopamina)
Mutación heterocigota déficit
parcial de BH4
TH > TPH afinidad por BH4
TH se afecta selectivamente por su mayor
afinidad a BH4
En condiciones en que BH4 está
marcadamente disminuida afectación de
TH=TPH síntomas de vía serotonina
Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201
Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.1 Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Fisiopatología
Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.1 Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Clínica
Distonía
fluctuante
Temblor
CI normal
En la mayoría de los casos el síntoma inicial es postura distónica de una
extremidad inferior, pie equinovaro, alrededor de los 6 años
Progresa a todos los miembros y tronco (adolescencia)
Rigidez se agrava progresivamente hasta los 20 años
La progresión se relentece en la 2° década
Se hace estacionaria en los 30
Espectacular
respuesta a
L-DOPA
Luego de 10 años aparece temblor postural 8-10 Hz en EESS, se expande
a todos los miembros a los 30
La locomoción se preserva
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201
Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.1 Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Clínica
Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.1 Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Clínica
En el tipo Distonía de acción, además aparecen movimientos de una
extremidad superior o retrocollis de acción alrededor de los 8 años
Puede asociarse a crisis oculógiras
Tortícolis y calambre del escribidor aparecen en la adultez
En la familia hay casos de inicio en la adultez con calambre del escribidor,
tortícolis o rigidez generalizada con temblor postural, sin posturas distónicas
ni progresión aparente
Predominancia masculina
Inicio en la niñez:
Inicio precoz: RDSM
Marcada fluctuación diurna,
luego se atenúa en la adultez
Estancamiento del crecimiento
longitudinal con el inicio de la distonía
Marcada predominancia
femenina (4:1)
Postural 18:1
Acción 2:1
Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.1 Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Examen físico
Rigidez no plástica
Casos con temblor sin rueda dentada
Asimetría rigidez y temblor
En niñez ROT ↑, clonus (+), con plantares flexores
Enfermedad avanzada: pulsión, sin freezing
Cerebelo y sensibilidad sin alteraciones
Inicio precoz: hipotonía tronco, RDSM motor, camptocormia en la niñez
tardía, parkisonismo en la adultez
Talla baja se recupera si se inicia tratamiento antes de la adolescencia
Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.1 Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Estudio
RM cerebro: normal
Fenilalanina sérica normal
Medición en LCR de NT
Adecuada conversión intrahepática
de fenilalanina a tirosina
Niveles bajos de ácido
homovanílico, neopterina, 3-Ometildopa (y BH4)
Análisis genético
Rendimiento 50% (aún no se
conoce todas las mutaciones)
Considerar presentaciones atípicas: similar
a diplejia espástica, distonía de ee
asimétrica, calambre del escribiente
Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201
Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.1 Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Tratamiento
L-Dopa en dosis bajas muestra marcado beneficio
Efectividad mantenida en algunas familias
Asilada 20 mg/kg/d o
4-5 mg/kg/d asociada a inhibidor de decarboxilasa
20% pacientes presentan diskinesias:
Movimientos coreicos con ascenso rápido de dosis o inicio con dosis alta
Responde con la disminución de dosis o titulación adecuada
Necesario en algunas
familias años después del
inicio del tto
Respuesta incompleta en distonía de acción y trastornos asociados
Retrocolis de acción y crisis oculógiras pueden empeorar inicialmente
Más riesgo de diskinesia inducida por L-dopa
Anticolinérgicos: efecto marcado sobre distonía, no en temblor
BH4: asociado con L-dopa se ha reportado efecto moderado, sin efecto en
monoterapia (Se usa muy raramente)
Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201
Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25|
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.2 Déficit de Sepiapterina Reductasa (SR)
Trastorno de NT sensible a dopa
Muy infrecuente
Causado por mutación del gen SPR
(2p14-p12)
Hasta el momento 14 mutaciones
diagnosticadas
Herencia AR
Dill P, et al. Child neurology: paroxysmal stiffening, upward gaze, and hypotonia: hallmarks of sepiapterin reductase deficiency. Neurology. 2012 Jan 31;78(5):e29-32
Arrabal L, et al. Genotype–phenotype correlations in sepiapterin reductase deficiency. A splicing defect accounts for a new phenotypic variant. Neurogenetics 2011,12:183–91
Friedman et al. Sepiapterin Reductase Deficiency: A Treatable Mimic of Cerebral Palsy. Ann Neurol 2012;71:520–530
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.2 Déficit de Sepiapterina Reductasa (SR)
Clínica: inicio de síntomas <1
año
Trastorno motor
respondedora a dopa con
fluctuaciones diurnas, en la
mayoría de los casos
asociados con DI y disfunción
neurológica severa
Tríada
Diagnóstico: análisis de LCR
metabolitos de aminos
biógenas y especies pterinas
Retraso en el diagnóstico promedio 9,1 años
Crisis oculógiras
Hipertonía paroxística
Hipotonía
Dill P, et al. Child neurology: paroxysmal stiffening, upward gaze, and hypotonia: hallmarks of sepiapterin reductase deficiency. Neurology. 2012 Jan 31;78(5):e29-32
Arrabal L, et al. Genotype–phenotype correlations in sepiapterin reductase deficiency. A splicing defect accounts for a new phenotypic variant. Neurogenetics 2011,12:183–91
Friedman et al. Sepiapterin Reductase Deficiency: A Treatable Mimic of Cerebral Palsy. Ann Neurol 2012;71:520–530
Leuzzi V, et al. Very early pattern of movement disorders in sepiapterin reductase deficiency. Neurology 2013 Dec 10;81(24):2141-2
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.2 Déficit de Sepiapterina Reductasa (SR): clínica
Dill P, et al. Child neurology: paroxysmal stiffening, upward gaze, and hypotonia: hallmarks of sepiapterin reductase deficiency. Neurology. 2012 Jan 31;78(5):e29-32
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.2 Déficit de SR: Clínica
>65%
4565%
Relacionados con alteración vía de
dopamina y serotonina
Manifestaciones cardinales: distonía
y fluctuación diurna no son
universales (79%)
A menudo ausentes precozmente
Distonía sólo 50% pctes con dx >4
años
Friedman et al. Sepiapterin Reductase Deficiency: A Treatable Mimic of Cerebral Palsy. Ann Neurol 2012;71:520–530
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.2 Déficit de SR: Clínica
Relacionados con alteración vía de
dopamina y serotonina
Síntomas particulares son edad
específicos
Microcefalia
Síntomas pueden interrumpirse por movimientos voluntarios
DSM normal: mutaciones que conservan función parcial
Dill P, et al. Child neurology: paroxysmal stiffening, upward gaze, and hypotonia: hallmarks of sepiapterin reductase deficiency. Neurology. 2012 Jan 31;78(5):e29-32
Arrabal L, et al. Genotype–phenotype correlations in sepiapterin reductase deficiency. A splicing defect accounts for a new phenotypic variant. Neurogenetics 2011,12:183–91
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.2 Déficit de SR: Diagnóstico
Fenilalanina sérica normal, pterinas
normales en orina
Estudio de LCR
↑ pterinas (↑ ↑sepiapterina)
↓ ácido 5 hidroxindolacetico y ácido
homovanílico
Actividad sepiapterina reductasa en
fibroblastos: confirma
Análisis mutación
Dill P, et al. Child neurology: paroxysmal stiffening, upward gaze, and hypotonia: hallmarks of sepiapterin reductase deficiency. Neurology. 2012 Jan 31;78(5):e29-32
Friedman et al. Sepiapterin Reductase Deficiency: A Treatable Mimic of Cerebral Palsy. Ann Neurol 2012;71:520–530
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.2 Déficit de SR: Tratamiento
Sustitución de los precursores L-dopa
y 5-hidroxitriptifano
L-dopa/carbidopa o benserazida (5
mg/kg/d) + 5-hidroxitriptofano (2,5
mg/kg/día)
L-dopa/carbidopa (2 mg/kg/día)
Frecuencia 2-5 veces al día
Raro: + selegilina o sertralina
Mejoría clínica rápida (en horas) del déficit motor
Parcial o total
Sin efecto sobre el rendimiento cognitivo DI leve asevera
CI normal 3/21 pacientes
Vómitos severos en algunos pacientes con 5-hidroxitriptofano
Dill P, et al. Child neurology: paroxysmal stiffening, upward gaze, and hypotonia: hallmarks of sepiapterin reductase deficiency. Neurology. 2012 Jan 31;78(5):e29-32
Friedman et al. Sepiapterin Reductase Deficiency: A Treatable Mimic of Cerebral Palsy. Ann Neurol 2012;71:520–530
Defecto del metabolismo de las pterinas con HFA
B
Defecto del metabolismo de las pterinas con HFA
B.1 Déficit de GTPCH autosómica recesiva
Mutación rara de GTPCH (solo 5 de 104 alelos mutantes)
Causa reducción severa de BH4 hiperfenilalaninemia (HFA)
Distonía respondedora a dopa de herencia AR generalmente por déficit de otras enzimas,
sin HFA
Fenotipo más complejo, respuesta moderada a L-dopa (síndromes DRD plus)
Manifestación cardinal HFA
Casos reportados de Sd. DRD-plus de GCH1 AR sin HFA
Clínica
<10% casos déficit GTPCH 1
Inicio en la infancia, generalmente con RDSM, piramidalismo, distonía, temblor,
convulsiones y disfunción autonómica
Diagnóstico diferencial: otros trastornos de NT, trastornos metabólicos, PC
Thony B, Blau N. Mutations in the BH4-Metabolizing Genes GTP Cyclohydrolase I, 6-Pyruvoyl-Tetrahydropterin Synthase, Sepiapterin Reductase, Carbinolamine-4aDehydratase, and Dihydropteridine Reductase. Hum Mutat 27(9), 870–878, 2006
Sato H et al. Early replacement therapy in a first Japanese case with autosomal recessive GTPCH 1 deficiency with a novel point mutation. Brain Dev. 2013 May 6. pii: S0387Bruggemann N et al. Beneficial Prenatal Levodopa Therapy in Autosomal Recessive Guanosine Triphosphate Cyclohydrolase 1 Deficiency. Arch Neurol. 2012;69(8):1071-1075
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
B.1 Déficit de GTPCH autosómica recesiva
Diagnóstico
La mayoría en screening neonatal
por HFA
↓ biopterina y neopterina en orina
LCR: ↓ HVA, 5-HIAA y pterinas
Medición de actividad de enzima
puede ser útil para confirmar el
diagnóstico
Identificación de mutación en
GCH1 homocigota o heterocigota
compuesta
Tratamiento
Suplementación BH4
Dosis 1-10 mg/kg/d aumentan la
actividad de la fenialanina
hidroxilasa hepática
normalización niveles fenilalanina
Cantidad que ingresa al cerebro
es insuficiente para síntesis de NT
L-dopa y 5-hidroxitriptofano
Inhibidores de monoamino oxidasa
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
Bruggemann N et al. Beneficial Prenatal Levodopa Therapy in Autosomal Recessive Guanosine Triphosphate Cyclohydrolase 1 Deficiency. Arch Neurol. 2012;69(8):1071-1075
B.2 Déficit de 6-piruvoil-tetrahidropterina sintasa (PTPS)
Trastorno más frecuente del
metabolismo de BH4
Forma más prevalente y
heterogénea de HFA no atribuida a
deficiencia de fenilalanina oxidasa
Frecuente pesquisa en screening
neonatal
Fenotipo PKU+ manifestaciones
neurológicas de déficit de
monoaminas
Mutación gen PTS (cr 11q22.3q23.3)
2 presentaciones: forma
típica/severa vs atípica/periférica
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25
B.2 Déficit de PTPS: fisiopatología
Mutación gen PTS (cr 11q22.3q23.3)
6 exones
>50 mutaciones descritas, alta
heterogeneidad alélica
Aparente buena relación genotipofenotipo
2/3 asociadas con forma severa
Fenotipo severo: cambio de marco de
lectura o alteración de unión de
proteína a zinc o de oligomerización
Pérdida de actividad PTPS
disminuye sustancialmente niveles
BH4 alteración producción de
dopamina y serotonina
Thony B, Blau N. Mutations in the BH4-Metabolizing Genes GTP Cyclohydrolase I, 6-Pyruvoyl-Tetrahydropterin Synthase, Sepiapterin Reductase, Carbinolamine-4aDehydratase, and Dihydropteridine Reductase. Hum Mutat 27(9), 870–878, 2006
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25
B.2 Déficit de PTPS: Clínica
Forma leve
(20%)
• Curso neurológico normal
• Pronóstico excelente
Forma severa
(80%)
• Compromiso neurológico
• RNPT y BPN
LCR con HVA y 5HIAA normal
LCR con HVA y 5HIAA bajo
Inicio en periodo lactante
Inicial hipotonía axial, luego hipertonía apendicular, bradikinesia, rigidez en
rueda dentada, distonía generalizada y marcada fluctuación diurna
También dificultades en deglución, crisis oculógiras, somnolencia, irritabilidad,
hipertermia y crisis generalizada, coreoatetosis, hipersalivación, rash con
eczema y muerte súbita
Síntomas neuropsiquiátricos
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25
B.2 Déficit de PTPS: Estudio
HFA en test gota de sangre frecuente
En orina ↓ biopterina, ↑ neopterina
Puede haber ↑ prolactina en sangre
LCR
↑ neopterina
↓ otros metabolitos biopterinas, HVA y
5-HIAA
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
Niu D-M. Disorders of BH4 metabolism and the treatment of patients with 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase deficiency in Taiwan. Brain Dev. 2011;33(10):847-55
Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25
B.2 Déficit de PTPS: Tratamiento
Administración BH4
Normaliza niveles de fenilalanina
Iniciar con 2 mg/kg/d y ajustar para
mantener [PHE] <120 uM
No cruza BHE
Asociado a L-DOPA y 5hidroxitriptofano
Dosis óptima difícil de determinar
Precaución con efectos secundarios
L-dopa inicio con 2
mg/kg/d
↑1mg c/2-5
días
Target 1015mg/kg/d
5Hidroxitriptofano
inicio 1mg/kg/d
↑1mg c/2-5
días
Target
5mg/kg/d
Serie Taiwanesa (n=12)
• CI 96.7 (±9.7; rango: 86–119)
Serie italiana (n=19)
• Forma leve (n=6): DSM normal
• Forma severa (n=13) 12
compromiso neurológico grave,
DSM normal 4/13
Forma severa de la
enfermedad: outcome
mejora si tratamiento se
inicia precozmente
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
Niu D-M. Disorders of BH4 metabolism and the treatment of patients with 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase deficiency in Taiwan. Brain Dev. 2011;33(10):847-55
Leuzzi V et al. Phenotypic variability, neurological outcome and genetics background of 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase deficiency. Clin Genet 2010: 77: 249–257
B.3 Déficit de dihidropteridina reductasa (DHPR)
Defecto en la regeneración de BH4
luego de la hidroxilación de
sustratos y la acción de la
carbinolamina dehidratasa
↓ BH4 ↓ serotonina y dopamina
Usualmente detectada en screening
neonatal por HFA
Clínicamente es más severa que
otros trastornos del metabolismo de
las pterinas
RDSM pese a tratamiento
Causado por mutación en gen QDPR
(4p15.31)
>34 mutaciones descritas
Buena relación genotipo-fenotipo
Longo N. Disorders of biopterin metabolism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:333–342
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
Thony B, Blau N. Mutations in the BH4-Metabolizing Genes GTP Cyclohydrolase I, 6-Pyruvoyl-Tetrahydropterin Synthase, Sepiapterin Reductase, Carbinolamine-4aDehydratase, and Dihydropteridine Reductase. Hum Mutat 27(9), 870–878, 2006
B.3 Déficit de DHPR: Clínica y diagnóstico
Inicio en periodo RN o infancia
precoz: dificultades para
alimentarse, disfunción bulbar,
hipersalivación, microcefalia
Evolucionan con RDSM, hipertonía
tronco y miembros, diskinesias,
temblor, distonía, coreoatetosis y
convulsiones
Mayor riesgo de muerte súbita
Prueba de la gota de sangre RN:
HPA
↓ Actividad DHPR marcadamente
LCR: ↓ HVA, 5-HIAA y folato,
↑biopterina. No siempre déficit BH4
RNM: se puede ver alteraciones SB y
calcificaciones de ganglios basales
DHPR mantiene folato en su forma activa, ↑q-BH2
↓folato en cerebro
Deterioro neurológico también atribuible a ↓ folato en
cerebro
Reversibles con suplementación de
ácido folínico
Longo N. Disorders of biopterin metabolism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:333–342
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
B.3 Déficit de DHPR: Tratamiento
Suplementación BH4
Restricción PHE en la dieta
Precursores de monoaminas (l-dopa y 5hidroxitriptofano)
IMAOs (selegilina, etc)
Suplementar ácido folínico
Se ha registrado buen pronóstico con tratamiento precoz
Longo N. Disorders of biopterin metabolism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:333–342
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
B.4 Déficit de Pterin-4α-carbinolamina dehidratasa (PCD)
Se requiere para la regeneración
de BH4
Mutación gen PCDB 10q22
En RN HPA leve con ↑ 7 biopterina
persistentemente en orina
9 mutaciones descritas
PHE se normaliza
Se ha reportado hipotonía
neonatal transitoria, la mayoría
asintomática
La mayoría no desarrolla síntomas
o signos neurológicos, no se
detecta alteraciones NT
Pronóstico excelente en general
Longo N. Disorders of biopterin metabolism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:333–342
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
Thony B, Blau N. Mutations in the BH4-Metabolizing Genes GTP Cyclohydrolase I, 6-Pyruvoyl-Tetrahydropterin Synthase, Sepiapterin Reductase, Carbinolamine-4a-
Resumiendo
Campeau PM, et al. Neurotransmitter diseases and related conditions. Mol Genet Metab. 2007 Nov;92(3):189-97
Resumiendo
En nuestra paciente: antecedente familiar de trastorno de la
marcha en 3 generaciones, en familiares de primera línea.
Inversión y rotación interna de EEII, con fluctuaciones diurnas
que inició a los 9 años
Campeau PM, et al. Neurotransmitter diseases and related conditions. Mol Genet Metab. 2007 Nov;92(3):189-97
Conclusiones
Grupo de trastornos neurológicos en expansión
Muchos se presentan en periodo lactante o infancia precoz
Importante reconocerlos porque frecuentemente se
diagnostican erroneamente y muchos tienen buena respuesta
clínica a tratamiento
Descripción de espectro fenotípico ha mejorado por mayor
conciencia de los clínicos, tests bioquímicos más confiables, tests
genético moleculares han mejorado