Complejo Mayor de Histocompatibilidad

Introducción

Este complejo es el que realiza la discriminación entre lo propio y no propio, o sea distingue antígenos contra los que sería beneficioso tener una respuesta inmune y antígenos contra los que sería nocivo tener una respuesta inmune.

Fue descubierto en la década del 50 y sus moléculas forman parte de los supergenes de las inmunoglobulinas.

Se les llama MHC ( complejo mayor de histocompatibilidad o HLA ( antígenos de los leucocitos humanos) porque estas proteínas se descubrieron como antígenos en los leucocitos que podían ser detectados con anticuerpos.

Introducción (2)

O sea son antígenos formados por moléculas que se encuentran en la superficie de casi todas las células de un individuo y también en los leucocitos.

Los genes que codifican este sistema están agrupados en una región pequeña del cromosoma 6.

Estos genes son fundamentales en; a) Defensa inmunológica frente a patógenos.

b) Trasplantes de órganos y células madre.

Introducción (3)

Los genes del sistema HLA son polimórficos y se expresan de forma codominante.

El elevado polimorfismo hace que: a) Sea difícil encontrar un donante histocompatible para los trasplantes de órganos y tejidos.

b) Que los individuos tengan un repertorio diferente de péptidos.

c) Que algunos individuos padezcan enfermedades autoinmunes asociadas a determinados HLA.

Ventajas y desventajas del polimorfismo del HLA

VENTAJAS: 1. Mayor capacidad defensiva de los individuos frente a las infecciones ( fundamentalmente virales).

2. Mayores garantías de sobrevivencia para el individuo y la especie humana.

Ventajas y desventajas del polimorfismo del HLA (2)

• DESVENTAJAS; 1. Mayor incidencia de enfermedades autoinmunes por falta de autocontrol tímico.

2. Facilita la incompatibilidad e induce rechazo de trasplantes de órganos sólidos y de MO.

3. Dificulta el diseño de vacunas que requieren potenciar los LT.

Resumen

Los genes del MHC o HLA se caracterizan por: 1. Ser los más polimorfos del genoma.

2. Expresarse de forma codominante.

3. Codificar para 2 grupos de proteínas con estructuras diferentes pero homólogas.

Regiones del MHC o HLA

Dentro del MHC o HLA se diferencian 3 regiones que agrupan genes: 1. Clase I : tiene varios locis que se dividen en : A) Clásicos (A, B,C).

B) No clásicos ( E,F,G,H,J,MIC,CD1).

2. Clase II: También se divide en: A) Clásicos: HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ.

B) No clásicos: HLA-DM, HLA-DO, HLA-DN,HLA-DZ.

3. Clase III: Codifica para proteínas del complemento, citosinas, moléculas no polimórficas similares a las de clase I implicadas en el procesamiento de antígenos y también proteínas de stress y moléculas implicadas en la inflamación.

Funciones de las MHC clásicas

1. Regulación y desarrollo de la respuesta inmune.

2. Selección y maduración de los LT y LB.

3. Procesamiento y presentación antigénica.

4. Como receptores hormonales de peso y olor corporal.

MHC -I

a) b) c) d) e) f) g) h) Son glucoproteínas.

Generan los HLA o MHC-I Se encuentran en todas las células somáticas nucleadas aunque en diferentes cantidades.

Son más abundantes que las MHC-II en LT,Lb, NK,Mon-Macrófagos, en las células dendríticas están en igual cantidad y en las células epiteliales tímicas en menor cantidad.

Su función es presentar el péptido a los LTCD8+.

Sus genes están ubicados en la posición más telomérica del MHC.

Los no cláscios sirven de repertorio de secuencias de codificación para generar nuevas secuencias polimórficas en las MHC-i y II y esto lo hacen por un proceso conocido como conversión génica al cual se debe el gran polimorfismo de estos genes.

En esta clase el mayor polimorfismo lo tiene el HLA-B, le sigue el A y finalmente el C.

Estructura de MHC-I

Está formado por 2 cadenas; a) Una alfa o H.

b) Una beta 2 microglobulina o L.

Ellas están unidas de forma no covalente y forman un nicho donde van a capturar al antígeno.

Cadenas alfa de las MHC-I

1.

2.

3.

4.

a) b) c) d) e) f) g) Es sintetizada por genes del MHC.

PM = 44,000 daltons.

Tiene de 338 – 342 aa de acuerdo a si es A,B, C.

Tiene 5 segmentos: Primero o distal que termina en un grupo amino.

Segundo y tercero que forman un asa cada uno por uniones disulfuro.

Cuarto se incrusta en la membrana de la célula ( tranasmemebrana) Quinto intracitoplasmático que termina en un grupo carboxilo.

El sitio de unión para el CD8+ es alfa 3.

Presenta polimorfismo.

Esta cadena está asociada por la región alfa 1 y 3 a la beta 2 microglobulina y esto estabiliza la estructura de esta cadena alfa.

Cadenas beta 2 microglobulina de MHC-I

1. No es sintetizada por genes del MHC, sino por un gen que está en el cromosoma 15.

2. PM= 12,000 daltons.

3. Tiene 99 aa.

4. Tiene 1 segmento 5. No forma parte del sitio antigénico de esta molécula pero es necesaria para el procesamiento y expresión de ellas.

6. Está libre en el plasma y orina.

7. No presenta polimorfismo.

Síntesis de la MHC-I

Es sintetizada en el RE, donde se une a la calnexina o molécula chaperona y a la beta 2 microglobulina que la llevan al encuentro del péptido para unirse a él, sacarlo hacia la membrana celular y presentárselo a los LTCD8+.

Origen del Péptido; Proviene de proteínas virales ( en su mayor parte sintetizadas por la célula aunque también pueden entrar del exterior mediante fagosoma). O sea son péptidos endógenos.

Sobre estas proteínas actuaron las enzimas LMP-2 y LMP 7 y los degradaron en péptidos en el proteosoma citosólico.

Síntesis de MHC-I (2)

Estos péptidos son transportados hacia el RE por una proteína TAP ( transporter associated with antigen processing) para unirse a la molécula MHC-I en el RER.

Los péptidos que reconoce esta molécula tienen de 8 – 11 aa y la hendidura donde ellos se sitúan tiene los extremos cerrados.

Identificación de las moléculas MHC-I: Se identifican por PCR.

Los IFN alfa, beta y gamma, TNF y algunas linfotoxinas aumentan su expresión.

MHC-II

1. Son glucoproteínas.

2. Generan los HLA o MHC –II.

3. Se encuentran en las CPA ( LB, macrófagos, células dendríticas) , algunas células endoteliales y en el epitelio del timo.

4. Las células de la microglia son MHC-II.

5. Su función es presentar el péptido antigéncio a llos LTCD4+.

6. Sus genes son más centroméricos.

7. En este grupo el mayor polimorfismo lo tiene HLA-DR beta, HLA-DP beta, HLA-DQ beta, HLA-DQ alfa, HLA-DP alfa, HLA-DR alfa

MHC-II

7. No se expresan en muchos tejidos.

8. Median en el rechazo de trasplantes.

9. Presentan elevada variación alotípica.

HLA – I y II poseen algunos dominios que pertenecen a la superfamilia de las Igs.

Estructura de las MHC-II

También está formada por 2 cadenas polipeptidícas alfa y beta en asociación no covalente ambas sintetizadas por genes del MHC por lo tanto sus genes están en el cromosoma 6.

El nicho donde capturan el antígeno es similar al de las MHC-I.

El péptido aquí está unido a ambas cadenas y no se unen a él en el RER.

Estas cadenas no sufren recombinación génica.

Cadenas alfa de MHC-II

1. PM= 34,000 daltons.

2. Tiene 229 aa.

3. Tiene 2 regiones : a) Una intramembranal o alfa 1 b) Otra intracitoplasmática o alfa 2.

Cadenas Beta de MHC-II

1. PM= 28,000 daltons.

2. 237 aa.

3. También tiene 2 regiones como la anterior: beta 1 y beta 2.

4. El sitio de unión para el CD4+ está en beta 2.

Síntesis de la MHC-II

Se origina en el RE y tiene una hendidura donde va a ir el antígeno y esta hendidura va a estar cubierta por una molécula llamada cadena invariante.

La MHC –II se une a la calnexina y es transportada fuera del RE, llega al citoplasma y allí busca la vacuola o compartimiento vesicular especializado donde está el péptido antigénico.

Cuando se pone en contacto con el péptido libera parte de la cadena invariante, excepto la porción CLIP, la cual es removida por la HLA-DM y entonces viaja con el péptido para presentárselo a los LTCD4+.

Origen de los péptidos presentados por las MHC-II

Provienen de proteínas extracelulares presentes en endosomas o lisosomas o sea son antígenos externos generados en el proceso de fagocitosis.

Estos antígenos son fagocitados por las CPA, las cuales los llevan al fagosoma y allí son degradados por las catepsinas ( A,B, D, H, L, S) liberadas por los lisosomas.

La A, B y H son exoproteasa e hidrolizan 1 ó 2 aa liberando los péptidos.

La D, L, S son endoproteasas o sean hidrolizan uniones químicas internas.

Los péptidos que presentan estas moléculas tienen entre 10 – 30 aa o sea son mayores que los de la MHC-I porque está molécula la II no está tan cerrada por sus extremos.

Identificación de las MHC-II: Se identifican por sondas de ADN.

Fenómeno de restricción HLA

Fenómeno mediante el cual el LT solo va a reconocer un Ag que venga presentado por la molécula HLA correspondiente perteneciente al mismo individuo, esto se debe a que el LT tiene una especificidad dual.

a) El TCR reconoce algunos residuos del péptido.

b) El TCR reconoce algunos residuos de la molécula HLA que lo presenta.

Esta propiedad es muy importante en el trasplante de órganos.

Desequilibrio de ligamento

Fenómeno mediante el cual ocurren en el sistema HLA combinaciones de genes con mayor frecuencia de lo esperado ( desequilibrio de asociación) y esto se acompaña de una mayor susceptibilidad a padecer enfermedades autoinmunes ( Esclerosis múltiple, Miastenia gravis, etc).

ALORECONOCIMIENTO.

Reconocimiento de la molécula HLA extraña como propia por los LT.