Transcript Journée ATC du 11 septembre 2009 Exploration génétique chez un fœtus présentant une réversion sexuelle Floriane SCHNEIDER Service de Génétique du CHRU de Reims.

Journée ATC du 11 septembre 2009
Exploration génétique chez
un fœtus présentant une
réversion sexuelle
Floriane SCHNEIDER
Service de Génétique du CHRU de Reims
INTRODUCTION
Principales anomalies cytogénétiques retrouvées
en prénatal :
trisomie 13, 18 et 21

triploïdie

Cas clinique :
anomalies échographiques obstétricales

un caryotype standard

réversion sexuelle anténatale, associée à un remaniement
chromosomique
Caractérisation
de
ce
remaniement
chromosomique pour comprendre le mécanisme de
réversion par des techniques de cytogénétiques
conventionnelles et de biologie moléculaire.
CAS CLINIQUE et
RESULTATS
Anomalies échographiques au 2ème trimestre de
grossesse : RCIU
Phénotype sexuel en échographie : féminin
OGE en échographie de type
féminin
OGE en échographie de type
masculin

Amniocentèse :
FISH sur noyaux: pas de triploïdie, pas de
13q14.3
trisomie 21, 18, 13

21q22
Alpha sat 18 q

Caryotypes
Caryotype standard en bandes R
Caryotype en bandes G
46, XY, add(1)(p36)

Fœtopathologie
IMG pour anomalie chromosomique à 28SA
Dysmorphie faciale
Clinodactylie des 5°orteils
Organes génitaux externes féminins
Organes génitaux internes féminins avec
hypoplasiques et dysgénétiques en histologie
des
gonades
Etude de SRY en FISH

Etude de SRY en PCR
chromosome Y normal avec
l’absence de délétion du gène
SRY.
témoin négatif sans ADN (1), femme (2),
homme (3) et chez le fœtus (4)

Caryotype haute résolution
Caryotype HRC en bandes R

FISH
X
1
der(1)
délétion de l’extrémité télomérique de l’extrémité du bras p du chromosome
1 au niveau du segment additionnel constitué par du chromosome X
46,XY,der(1)t(X;1)(p21;p36)(wcpX+,tel1-)

Caractérisation du remaniement : CGH-Array
délétion du clone télomérique du
bras p du chromosome 1 (clone RP11465B22).
chromosome X
1.0
fluorescence
duplication d’un segment de
32.3Mb situé en Xp22.33p21.1 entre
les clones RP13-391G2 à RP51147O16
Log2 Ratio de
1.5
0.5
0.0
-0.5
-1.0
-1.5
0
20
40
60
80
100
120
Distance du télomère p (Mb)
Formule
arr cgh 1pter(RP11-465B22)x1,Xp22.33p21.1(RP13-391G2RP5-1147O16)x2
140
160

Confirmation: FISH
Sonde en vert : RP5-1147O16 en
Xp21.1
Sonde en rouge : RP11-45J3 en
1p36
DISCUSSION
Anomalies du chromosome X:

Anomalies de nombre :
syndrome de Turner 45,X0

syndrome de Klinefelter 47,XXY


Anomalies de structure du chromosome X :
translocation X/Y

translocation X/autosomes rares

Cas clinique :
•
•
•

Réversion sexuelle
SRY intact
Duplication de novo d’une partie du bras
court du chromosome X (Xp21-pter)
Disomie fonctionnelle : le gène XIST, gène
d’inactivation de l’X, n’est pas inclus dans
la duplication
Syndrome de
Femme
Klinefelter
Disomie fonctionnelle par
absence d’inactivation de
l’X
PAR1
XIST
XIST
Y
Y
PAR2
X actif
X actif
X inactif
Der(1)
Syndrome de
Klinefelter
Disomie fonctionnelle par
absence d’inactivation de
l’X
Anomalie rare 1/20000
Caryotype 46,XYder(1)
Anomalie fréquente 1/600
Caryotype 47,XXY
•X actif + X inactif sauf PAR1,
PAR2, gènes échappant à
l’inactivation : phénotype
masculin
•Le gène XIST ne fait pas partie
de la région dupliquée.
•Pas d’inactivation
•Région Xp21.2-Xpter en
double exemplaire
•Réversion sexuelle
•Liée à la région DSS (dosage
sensitive sex reversal)
Région dupliquée
Région DSS
• en Xp21.3-p21.2
• dans la région DSS (dosage sensitive sex reversal) de 160kb
• Gène DAX1 (DSS-AHC critical region on the X gene 1)
• Présent en double exemplaire, il inhibe le développement
gonadique, interfère avec la formation du testis chez des patients
46,XY.
• Réduction de l’activité des enzymes stéroïdogéniques et
l’expression de l’AMH
Figure 1 : Cascade d'activation génique aboutissant au
déterminisme gonadique puis à la différenciation sexuelle.[1]
CONCLUSION


un cas de réversion sexuelle diagnostiqué en
prénatal
Liée à un remaniement chromosomique induisant
une disomie fonctionnelle du segment Xp21-pter
Cette région du bras court du chromosome X
contient le gène DAX1 impliqué dans des
réversions sexuelles chez des patients 46, XY avec
des gonades dysgénétiques sans délétion du SRY.
Références
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Remerciements
Service de Génétique du CHRU de Reims :
D. FERRE, E. LANDAIS, Dr F. CARRE PIGEON, Pr M. DOCOFENZY, Pr D. GAILLARD
Service de Gynécologie Obstétrique du CHRU de Reims, Dr J.P.
BORY
Laboratoire de Pol Bouin du CHRU de Reims, Dr E. ALANIO