Hemoglobinúria Paroxística Noturna Rafael Rocha Gomes Nefrologia - HCFMUSP Introdução Doença descrita inicialmente em 1882 É uma desordem clonal adquirida da célula progenitora hematopoética. Resulta em interação anômala.
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Transcript Hemoglobinúria Paroxística Noturna Rafael Rocha Gomes Nefrologia - HCFMUSP Introdução Doença descrita inicialmente em 1882 É uma desordem clonal adquirida da célula progenitora hematopoética. Resulta em interação anômala.
Hemoglobinúria
Paroxística Noturna
Rafael Rocha Gomes
Nefrologia - HCFMUSP
Introdução
Doença descrita inicialmente em 1882
É uma desordem clonal adquirida da célula
progenitora hematopoética.
Resulta em interação anômala da
membrana celular com componentes do
complemento.
Manifesta-se classicamente por hemólise
intravascular crônica, pancitopenia e
epi-sódios trombóticos recorrentes.
Epidemiologia
Sua incidência exata não é conhecida.
Ocorre em qualquer idade, afetando
principalmente adultos jovens
Afeta igualmente ambos os sexos.
Patogênese
Resulta de mutação somática do gene PIG-A
localizado no cromossomo X de uma célula
pluripotencial.
Tal gene é essencial para a síntese do glicosilfosfatidilinositol (GPI).
O GPI é um fosfolípide acrescentado a
determinadas proteínas para fixá-las à
membrana celular.
Patogênese
Na sua ausência, diversas proteínas celula-res
encontram-se deficientes.
Neste contexto destacam-se as proteínas CD 55 e
CD 59
CD 55 -Inibe a atividade do complexo C4b2a
inibindo a ativação inicial do complemento.
CD 59 –Restringe a interação de C9 com o
complexo C5b-8, inibindo a formação do complexo
de ataque à membrana.
Na ausência destas proteínas as hemácias tornamse vulneráveis à ação do complemento, podendo
haver hemólise.
Patogênese
Tais deficiências protéicas estão presentes
em hemácias, granulócitos, monócitos,
linfócitos e plaquetas.
Células deficientes são encontradas em
praticamente todos os indivíduos, sendo
menos susceptíveis a fatores que afetem a
hematopoese.
Manifestações clínicas
A HPN manifesta-se clinicamente por:
*Anemia Hemolítica
*Estado de hipercoagulabilidade
*Aplasia medular
Anemia Hemolítica
É de natureza paroxística e mediada pelo
complemento, podendo ser desencadeada
por infecções, cirurgias ou outros fatores.
Deve-se à deficiência das proteinas CD 55 e
CD 59.
Sua ocorrência e intensidade dependem da
proporção de células anormais, do grau de
anormalidade destas células e dos níveis de
ativação do complemento.
A corrência de hemólise classicamente à
noite deve-se à absorção noturna de lipopolissacárides que ativam o complemento
Manifestações Trombóticas
HPN está associada com aumento importante na incidência de eventos trombóticos.
O risco de trombose está diretamente associado ao tamanho do clone defeituoso.
Acometem principalmente as veias hepáticas, outras veias abdominais e veias periféricas.
Devem-se a aumento na agregação plaquetária, aumento na expressão de fatores teciduais e redução na fibrinólise.
Aplasia Medular
HPN está frequentemente associada a redução na hematopoese, podendo haver citopenias ou aplasia medular.
Neste contexto a HPN pode ser o quadro
dominante ou pode ser um quadro transitório com predomínio da aplasia medular.
Outras Manifestações
Pacientes com HPN podem ainda evoluir
com síndromes mielodisplásicas ou leucemia aguda.
Pode estar associada ainda a episódios de
espasmo esofagiano ou disfunção sexual.
Dor abdominal recorrente e fadiga importante são achados frequentes.
Manifestações Renais
A hemólise intravascular pode levar a duas
formas de lesão renal:
*Um ataque agudo com hemoglobinúria
maciça pode levar a um quadro de IRA.
*Hemólise crônica pode resultar em deposição de ferro nos rins, levando a disfunção tubular proximal ou IRC.
Pode haver ainda trombose de veias renais.
Manifestações Renais
Pacientes podem demonstrar graus variáveis de hematúria, proteinúria, disfunção
tubular renal e redução do clearence de
creatinina.
Pode haver aumento no tamanho renal, infartos corticais, redução na espessura cortical e necrose de papila.
HPN X IRA
Diagnóstico
Baseia-se no quadro clínico e testes
diagnósticos
Teste da sacarose – células são incubadas
em solução isotônica de sacarose com ativação de complemento consequente hemólise se houver positividade.
Teste de HAM – o complemento é ativado
pela redução do PH do meio, havendo
hemólise se o teste for positivo.
Diagnóstico
Citometria de Fluxo – Método de escolha
atualmente, havendo substituído os demais
métodos. Define o diagnóstico se houver
detecção de células com ausência de CD 55
e CD 59, permitindo quantificar o clone defeituoso.
A população de granulócitos reflete mais
fielmente o verdadeiro tamanho do clone,
uma vez que as hemácias defeituosas acabam sofrendo hemólise.
Tratamento
Transfusões sanguíneas – conforme
necessário
Reposição de ferro e ácido fólico
Prednisona – efetiva no controle dos
episódios de hemólise.
Hormônios androgênicos – também efetivos
no controle da anemia.
Tratamento
Eculizumab: Anticorpo monoclonal que se liga à porção C5 do complemento, inibindo
sua ativação final.
Seu uso resultou em estabilização dos níveis
de hemoglobina, menor necessidade de
transfusões, menor ocorrência de hemólise
intravascular e melhor qualidade de vida.
Houve redução na incidência de eventos
trombóticos.
1% de ocorrência de sepse meningocócica.
Alto custo!!!
Eculizumab - Mecanismo de
Ação
Eculizumab – Redução na
Necessidade de Transfusões
Tratamento
Anticoagulação profilática em pacientes
com clone maior que 50% de granulócitos.
Transplante de células hematopoéticas –
deve ser considerado em pacientes com
doador compatível e com presença de aplasia.
Ciclosporina e globulina anti-timócitos – Efetivos no tratamento de aplasia associada.
Prognóstico
Em um seguimento de 80 pacientes a sobrevida média foi de 10 anos.
28 pacientes sobreviveram por 25 anos ou
mais.
12 de 35 pacientes que sobreviveram por
mais de 10 anos apresentaram recuperação
espontânea.
60% dos óbitos foram causados por
trombose venosa ou sangramento.
Prognóstico
Em outra série com 220 pacientes, a sobrevida média foi de 14,6 anos.
As ocorrências em 8 anos de pancitopenia,
trombose e síndrome mielodisplásica foram
respectivamente de 15%, 28% e 5%.
Indicadores de mau prognóstico incluíram
presença de trombose, evolução para pancitopenia, síndrome mielodisplásica, leucemia aguda e idade > 55anos.
Referências
Hill, A., Richards,S.J., Hillmen,P., 2007 –
Recent developments in the understanding
and management of nocturnal paroxysmal
hemoglobinuria, British Journal of
Haematology, 137, 181–192.
Chow,K.M. , Lai,F.M., Wang,A.Y.M.,
Chan,Y.L., Tang,N.L.S. , Li,P.K.T., 2001 Reversible Renal Failure in Paroxysmal
Nocturnal Hemoglobinuria, American Journal
of Kidney Diseases, Vol 37, No 2 (February),
2001: E17
Referências
Brodsky,R.A., 2006 - New Insights into Paroxysmal
Nocturnal Hemoglobinuria, Johns Hopkins
University School of Medicine, Division of
Hematology, Baltimore, MD, Hematology 2006.
Chen,S.C., 2007 - Recurrent acute renal failure in a
patient with aplastic anemia–paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria syndrome: A case report.
Kaohsiung J Med Sci November 2007 • Vol 23 • No
11
Clark DA, Butler SA, Braren V, et al. The kidneys in
paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood
1981;57: 83–9