Modèles mathématiques d’angiogenèse Hélène Morre-Trouilhet E. Grenier I. Les mécanismes biologiques de l’angiogenèse * *: http://www.sghms.ac.uk Reproductive and cardiovascular disease research group I.

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Transcript Modèles mathématiques d’angiogenèse Hélène Morre-Trouilhet E. Grenier I. Les mécanismes biologiques de l’angiogenèse * *: http://www.sghms.ac.uk Reproductive and cardiovascular disease research group I. 

Modèles mathématiques
d’angiogenèse
Hélène Morre-Trouilhet
E. Grenier
I. Les mécanismes biologiques de l’angiogenèse
*
*:
http://www.sghms.ac.uk Reproductive and cardiovascular disease research group
I. Les Mécanismes biologiques de l’angiogenèse
La balance angiogénique
D. Hanahan, J. Folkman: « Patterns and emerging mecanims of the angiogenic switch during tumourigenesis »
I. Les Mécanismes biologiques de l’angiogenèse

VEGF
Ang-2
Endostatine
Angiostatine
Pro-angiogéniques
Anti-angiogéniques
Facteurs de maturation

Ang-2
TSP-1
PDGF
Ang-1
Vaisseau principal
A.R.A. Anderson, M.A.J. Chaplain: « Continuous and discrete model of tumor-induced angiogenesis »
II. Les modèles mathématiques dans la littérature
•Pourquoi utiliser des Equations aux Dérivées Partielles? (EDPs)
•Quel système d’EDPs utilise-t-on? Etude des solutions?
•Les modèles numériques et les simulations
•Pourquoi un nouveau modèle?
II. Les modèles mathématiques
• Un premier modèle
n
  n   (c).nc 
t
c
  cmn
  1
t
n(0, x)  n0 ( x), c(0, x)  c0 ( x)
n
c

   c 
0


n: densité des
cellules
endothéliales,
C: chemoattractant
Conditions initiales
Conditions aux
bords
II. Les modèles mathématiques
•Un modèle avec haptotaxis
Trois phénomènes:
•Diffusion aléatoire
•La chemotaxis: présence de chemoattractant (c)
•L’haptotaxis: présence de fibronectine (f)
n
 Dn n  . (c)nc   . 0 nf 
t
c
 nc
t
f
 n  nf
t
n(0, x)  n0 ( x), c(0, x)  c0 ( x), f (0, x)  f 0 ( x),
n
c
f
 n c 
 0n
 0 sur 



II. Les modèles mathématiques
•Les modèles numériques et les simulations
Les travaux de A.R.A Anderson et M.A.J Chaplain
En excluant
le phénomène d’haptotaxis
En tenant compte
du phénomène d’haptotaxis
II. Les modèles mathématiques
•Les modèles numériques et les simulations
Extensions et améliorations du modèle
•Modèle discret basé sur une marche aléatoire renforcée
•Modélisation de l’écoulement d’un flux à travers le réseau
de capillaires
•Modèle discret où chaque cellule peut se mouvoir
indépendamment d’une grille
•Modèle intégrant l’action des angiopoiétines dans la
maturation des vaisseaux
III. Un modèle … un peu plus complet
•Structure générale
•Le modèle discursif
•Le système d’équations aux dérivées partielles
•Les résultats de simulation
III. Modèle
•Structure générale
Tumeur
Stress oxydatif
Cellules endothéliales
Fibroblastes
Hypoxie
Angiogenèse
O2
MVD
Entrée
Sortie
Marqueur
III. Modèle
•Le modèle discursif
MVD: densité locale en
micro-vaisseaux
Densité locale de
cellules endothéliales
Pericytes (membrane basale)
Cellules musculaires lisses
Prolifération
Ang1 ~ Tie2R
Migration
Apoptose
Contact
cellule-cellule
VEGF ~ Flt-1
VEGF ~ Flk-1
Recrutement de
fibroblastes
Angiostatine
Thrombospondine-1
Endostatine
PDGF~PDGFβ
Ang2 ~ Tie2R
III. Modèle
•Les équations aux dérivées partielles
Les variables
Les cellules endothéliales:
Les fibroblastes:
n, nI , nS
m, mI , mS
Les concentrations des différentes substances:
VEGF, PDGF, Ang1, Ang2, angios, endos, TSP1
III. Modèle
•Les équations aux dérivées partielles
La prolifération des cellules endothéliales

nI
nI (t ) 

  ( E prolif ,VEGF , E Ang1 )  nI (t ) 1 
t
 nmax  ns (t ) 
E prolif ,VEGF
Emax angios, TSP1

 [endos] 
K

1  D ,VEGF  1 
VEGF   K D,endos 
E Ang1 
Emax
K D , Ang1  [ Ang2] 

1
 1 

[ Ang1]  K D , Ang 2 
III. Modèle
•Les équations aux dérivées partielles
La migration des cellules endothéliales
nI
 Dn nI  .Echemo,VEGF nI [VEGF ]
t
Echemo,VEGF  Echemo,VEGF  Flk1  Echemo,VEGF  Flt1
et
Echemo,VEGF  Flk1 
Emax ([angios],[TSP1])
 [endos] 
K

1  D ,VEGF  Flk1  1 
VEGF   K D,endos 
Echemo,VEGF  Flt1 
Emax ([angios],[TSP1])
K
1  D ,VEGF  Flt1
VEGF 
III. Modèle
•Les équations aux dérivées partielles
Prolifération et migration des fibroblastes

mI
mI (t ) 

 E prolif , PDGF  mI (t ) 1 
t
 mmax  ms (t ) 
mI
 Dm m  .Echemo, PDGF mI [ PDGF ]
t
E prolif , PDGF 
Emax, prolif , PDGF
K
1 D, PDGF
PDGF
Echemo, PDGF 
Emax,chemo, PDGF
K
1 D, PDGF
PDGF
III. Notre modèle
•Les équations aux dérivées partielles
Concentration des différentes substances
[VEGF ]
 DVEGF VEGF    H , OS   1   VEGF
t

[angios ]
 Dangios angios     1   nI [ angios ]   angios 
t
[endos ]
 Dendos endos     1   nI endos    endos 
t
[TSP1]
 DTSP 1 TSP1    nI   nI TSP1   TSP1
t
[ Ang 2]
 DAng 2  Ang 2   1    Ang 2 nI   nI  Ang 2    Ang 2
t
[ Ang 1]
0
t
[ PDGF ]
 DPDGF PDGF    nI   PDGF
t

III. Modèle
•Les équations aux dérivées partielles
Tumeur
Vaisseau sanguin
Les conditions initiales
Concentration en Ang-2x100 (μM)
Cellules
endothéliales
Les conditions aux limites
n
 0 sur 

m
 0 sur 

c
 0 sur 

Concentration en VEGF (μM)
III. Modèle
•Les résultats de simulation
Évolution de la densité de cellules au cours du temps
Dans un milieu homogène
Dans un milieu hétérogène
Temps
(heures)
Temps
(heures)
III. Modèle
•Les résultats de simulation
Evolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenne
au voisinage de la tumeur.
Dans un milieu hétérogène
(MVD)
(MVD)
Dans un milieu homogène
(heures)
(densité moyenne)
(densité moyenne)
(heures)
(heures)
(heures)
III. Modèle
•Les résultats de simulation
Intervention de l’angiostatine
Avec angiostatine
Sans angiostatine
Temps (heures)
260
III. Modèle
•Les résultats de simulation
Évolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenne
au voisinage de la tumeur.
Avec angiostatine
(MVD)
(MVD)
Sans angiostatine
(heures)
(densité moyenne)
(densité moyenne)
(heures)
(heures)
(heures)
III. Modèle
•Les résultats de simulation
Intervention de l’endostatine:
Avec endostatine
Sans endostatine
Temps (heures)
260
III. Notre modèle
•Les résultats de simulation
Evolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenne
au voisinage de la tumeur.
Avec endostatine
(MVD)
(MVD)
Sans endostatine
(heures)
(densité moyenne)
(densité moyenne)
(heures)
(heures)
(heures)
III. Notre modèle
•Les résultats de simulation
Intervention couplée de l’endostatine et l’angiopoiétine-2:
Sans endostatine ni angiopoiétine-2
Avec endostatine et angiopoiétine-2
Temps (heures)
260
III. Modèle
•Les résultats de simulation
Evolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenne
au voisinage de la tumeur.
Avec endostatine et angiopoiétine-2
(MVD)
(MVD)
Sans endostatine ni angiopoiétine-2
(heures)
(densité moyenne)
(densité moyenne)
(heures)
(heures)
(heures)
IV. Conclusion
Domaine
Hypothèses simplificatrices
Chimioattractant
VEGF
Anti-angiogénique
Endos,angio,TSP1
Facteurs internes
Gènes mutés?
Facteurs externes
Hypoxie, SO
Interaction avec la matrice extracellulaire
Phénomène d’haptotaxis non pris
en compte
Conditions initiales
Tumeur homogène, circulaire, et
statique
Source ponctuelle de cellules
endothéliales à intervalles réguliers
Conditions aux limites
Conditions de Neumann
IV. Conclusion
•Intérêts du modèle:
Etat hypoxique altéré au cours du temps
Interaction ligand-récepteur
•Possibilités d’extensions et d’améliorations:
Discrétisation du modèle
Coupler avec le modèle de croissance tumorale
Prendre en compte le protocole thérapeutiques
•Évaluation des hypothèses simplificatrices