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Suivi thérapeutique pharmacologique
D. DEPLANQUE
Département de Pharmacologie médicale – EA 1046,
Institut de Médecine Prédictive et de Recherche Thérapeutique,
Université de Lille II et CHU de Lille.
Suivi thérapeutique - Généralités
• Définition :
Utilisation d’éléments de mesure pharmacologique
(pharmacocinétique ou pharmacodynamique) pour une
meilleure adaptation individuelle du traitement.
• But  Optimisation des traitements médicamenteux
– Meilleure efficacité
– Meilleure tolérance
• Moyens :
– Choix du médicament
– Adaptation de la posologie
– Dosage du médicament ou autres marqueurs
Principaux éléments (1)
• Variabilité de la relation dose-effet
– Variabilité inter-individuelle (dont pharmacogénétique)
– Influence des facteurs pharmacocinétiques
• Intérêt renforcé si index thérapeutique étroit
– Dose/concentration thérapeutique et toxique proches
– Ex : Immunosuppresseurs
Antibiotiques
Lithium (Thér. ~ 0,5 mmol/l – Tox. > 1,5 mmol/l)
• Risque médicamenteux potentiel : AVK …
Principaux éléments (2)
• Quelques impératifs pour le dosage :
– Concentration plasmatique représentative du site d’action
– Forme dosée du médicament pertinente en termes d’activité
– Besoin de connaître les concentrations cibles
But = Atteindre l’effet souhaité et non
pas seulement une concentration
Le dosage n’est pas toujours pertinent + + +
Suivi thérapeutique – Principe
Dose initiale
[observée]
Effet observé
Estimation PK/PD individuelle
Adaptation
posologique
[souhaitée]
Effet souhaité
Quelques paramètres utilisables…
• Pharmacocinétiques :
– Concentration plasmatique (Cmin, Cmoy, Cmax)
– Concentration : cellulaire, autre liquide biologique, tissus…
– « Aire sous la courbe » (ASC = plusieurs mesures)
• Pharmacodynamiques :
– Réponse clinique (frq cardiaque, PA syst., cholestérol…)
– INR
– Pouvoir bactéricide des liquides biologiques…
Effet (unités arbitraires)
Relation dose-effets (1)
60
Effet thérapeutique
Effet indésirable
40
20
0
0
10
20
30
Dose (unités arbitraires)
40
Relation dose-effet (2)
Variabilité
(génétique et non génétique)
Intégration de type PK/PD
Facteurs pharmacocinétiques qui
influencent l’effet d’un médicament
• Absorption
– Voie d’administration
– EPPH
• Distribution
– Circulation (f. libre/liée)
– Tissus
• Métabolisme
• Élimination
• Biodisponibilité
F = ASCpo/ASCiv
• Volume de distribution
VD = D/C0
• Clairance
CLT = CLH + CLR
CL = Q . E
E = (Ce – Cs)/ Ce
• Demi-vie d’élimination
T1/2 = 0,693 . VD/CLT
Facteurs de variation : physiologiques, pathologiques, génétiques …
Principaux facteurs de variation PK
• Age
– Enfant
– Personne âgée
• États physiologiques
– Grossesse
• États pathologiques
–
–
–
–
• Environnement
– Alcool
– Tabac
– Alimentation
• Associations médicamenteuses
– Fixation protéique
– Induction/inhibition enzymatique
Insuffisance rénale
• Polymorphismes génétiques
Syndrome néphrotique
– CYP 2D6
Insuffisance hépato-cellulaire
– TPMT
Syndrome inflammatoire
– Acétylation…
Relation Dose - Concentration
Relation linéaire
Relations non linéaires
[c]
[c]
Dose
Dose
Cas habituel
Possibilité d’extrapoler relation dose-réponse
Évaluation aisée de la fenêtre thérapeutique
Type saturation enzymatique
[c]
forme libre
forme liée
Dose
Type saturation fixation protéique
Facteurs pharmacodynamiques
et effet d’un médicament
• Efficacité = effet maximum induit par la molécule (Emax)
• Puissance = dose ou concentration nécessaire pour engendrer
50% de l’effet maximum (DA50 ou EC50)
Effet
Emax
B
A
Emax
C
DA 50
Dose active 50=dose pour laquelle on a 50% de l’effet
Dose
Puissance : DA 50
Efficacité : Emax
Relation Concentration – Effet
Influence du mécanisme d’action (1)
Effet direct réversible
– Effet = conséquence directe présence médicament
– Réversibilité
– Possibilité d’établir une relation directe entre [c] et effet
Relation [c] et intensité de l’effet (effet quantitatif)
Relation [c] et probabilité de l’effet (effet qualitatif)
– Cas le plus fréquent
Relation Concentration – Effet
Influence du mécanisme d’action (2)
Effet direct irréversible
– Effet = conséquence directe de la présence du médicament
– Ex : antiagrégation par l’aspirine
Effet = résultante inhibition définitive COX plaquettaire
Effet immédiat et prolongé = fonction T1/2 plaquettes
– Pas de possibilité d’établir relation [c]-effet
mais existence d’une relation dose-effet + + +
Relation Concentration – Effet
Influence du mécanisme d’action (3)
Effet indirect
– Effet = conséquence indirecte de la présence du médicament
– Ex : anticoagulation par AVK
Effet = résultante inhibition facteurs II, VII, IX et X
Délai d’apparition et durée = fonction T1/2 facteurs coag.
– Relation concentration-effet difficile à établir
Utilisation d’un critère pharmacodynamique : l’INR
Relation Concentration – Effet
Réponse quantitative
Effet
Effet
Emax
Emax
50%
50%
Ln [c]
[c]
EC50
EC50
• L’activité d’une [c] (dose) correspond à l’intensité de la réponse
• CE 50 : dose permettant d’obtenir 50% de l’effet maximum
Relation Concentration – Effet
Réponse qualitative
Effet
N
Emax
50%
Ln [c]
[c]
Médiane
EC50
•
•
•
•
EC50
Réponse qualitative de type « tout ou rien »
Activité d’une [c] (ou dose) = proportion de sujets avec effet
EC50 : [c] pour laquelle 50% des sujets présentent l’effet
Relation de type statistique
Relation dose-effet
Cas d’une réponse qualitative
DE 50 : dose pour laquelle 50% des Animaux (ou sujets) présentent l’effet
Morphine
100%
50%
Log [dose]
Relation Dose – Effet
Impact du mode d’administration (1)
• Administration unique
– Cinétique de concentration et d’effet
– Pas de véritable relation dose – effet :
1 dose = effets différents en fonction du temps
Relation Dose – Effet maximum observé
[c]
Cmax
ASC
Tmax
Temps
Relation Dose – Effet
Impact du mode d’administration (2)
• Administration répétée
– État d’équilibre : Css
– Ex :
Voie IV continue
Autre voie


Css stable
Cmin < Css < Cmax
– Existence relation directe Dose – Effet (Css / effet)
Mode administration, fractionnement
des doses et CSS
Adaptation posologique
et insuffisance rénale (1)
• Après administration répétée, les concentrations plasmatiques se
stabilisent entre Cmin et Cmax :
Cmoy (équilibre) =
F x D

x ClT
F – biodisponibilité
D – dose administrée
 – intervalle entre les prises
ClT – clairance totale
• Chez l’insuffisant rénal : Cmoy d’autant plus élevée que ClT basse
Cmoy
IR
=
F x D

x ClT IR
• Rapport d’augmentation de Cmoy en cas d’IR :
QIR =
ClT
ClT IR
Adaptation posologique
et insuffisance rénale (2)
Comment ramener la Cmoy à des valeurs normales ?
• Diminution des doses sans modification intervalle :
DIR =
D
QIR
• Augmentation intervalle sans modifier la dose :
IR = 
x QIR
Adaptation posologique
et insuffisance rénale (3)
Conséquences
• Méthode de la dose :
– Maintien de Cmoy avec Cmin et Cmax
• Méthode de l’intervalle :
– Maintien de Cmoy, Cmin et Cmax
Adaptation posologique et IR
Choix de la méthode
Fonction du type médicament
• Maintien gradient concentration : intervalle
– Pas de modification du pic
– Ex : antibiotiques bactéricides concentration-dépendant
(aminosides, FQ sur BGN …)
• Maintien d’une concentration plasmatique : dose
– Si corrélation [ ] et effet ou risque lié variation [ ]
– Ex : anticoagulants
antibiotiques bactéricides temps-dépendant
(pénicillines, céphalosporines, glycopeptides …)
Comment évaluer dose ou l’intervalle ?
• Dosage du médicament (ou test pharmacodynamique ?)
• Utilisation d’abaques
• Systèmes de modélisation
Pourquoi déterminer les taux plasmatiques ?
• Déterminer le caractère efficace ou toxique du médicament
• Déterminer si le patient a atteint le plateau d’équilibre
• Déterminer l’existence d’une variabilité métabolique
(polymorphisme génétique)
• Adapter le traitement en cas d’association à un médicament
modifiant la pharmacocinétique du médicament étudié
• S’assurer de l’observance thérapeutique
Des limites aux dosages…
• Limites techniques et financières + + +
• Interprétation selon le contexte :
– Modalités de prélèvement : Cmax versus Cmin
– Plateau d’équilibre doit être atteint (attention si T ½ longue)
– Problème des traitements associés
= interactions pharmacocinétiques
– Si polymorphisme génotypage parfois > dosage
• Quelques cas particuliers = dosage à l’instauration :
– Nouveaux-nés
– Isoniazide et tuberculose (phénotype acétylation)
– Insuffisant rénal ou hépatique …
Notion de fenêtre thérapeutique
Proximité dose thérapeutique / dose toxique
Exemple du lithium
– Fenêtre thérapeutique :
Inefficacité si [Li] < 0,4 mmol/L
Toxicité si [Li] > 1,2 mmol/L
– Variabilité selon médicament et âge :
Téralithe® et Neurolithium® 0,5 - 0,8 mmol/L
Téralithe® LP 400
0,8 – 1,2 mmol/L
Sujet âgé
0,3 – 0,6 mmol/L
– Demi-vie : 24 heures (équilibre en 4 à 5 jours)
– Dosages :
1/semaine jusqu’à obtention dose thérapeutique bimestriel ensuite
Rapport érythrocyto-plasmatique pour toxicité
En pratique, quels médicaments ?
• Critères généraux :
– Médicaments à fenêtre thérapeutique étroite
– Médicaments où existent variabilité inter-individuelle
– Médicaments pour lesquels il n’y a pas d’autres moyens
de contrôler l’efficacité ou la toxicité
• Domaines thérapeutiques spécifiques :
– Anti-cancéreux
– Médicaments du rejet de greffe (ASC)
– Anti-rétroviraux
– AVK (INR) …
Modélisation parfois possible
Modélisation : application aux AVK (1)
www.warfarindosing.org
Modélisation : application aux AVK (2)
www.warfarindosing.org
Modélisation : application aux AVK (3)
www.warfarindosing.org
Anesthésie IV assistée par ordinateur
AIVOC
Anesthésie intra-veineuse à
objectif de concentration
Suivi thérapeutique pharmacologique
• Une démarche essentielle
– Optimisation du traitement (efficacité – sécurité)
– Prise en compte des facteurs de variabilité (toxicité …)
• Intégration des différents niveaux de variation
– Variation pharmacodynamique
– Variation pharmacocinétiques individuelle et inter-individuelle
• Des questions en cours de résolution…
– Évaluation de ces pratiques
– Intégration dans les phases de développement du médicament
– Place des systèmes experts