Transcript Examen de la qualité, la sécurité et l`efficacité des

Examen de la qualité, la sécurité et
l’efficacité des médicaments génériques
Jake J. Thiessen, Ph.D.
Directeur fondateur, École de pharmacie,
Université de Waterloo
Professeur émérite, faculté de pharmacie Leslie Dan,
Université de Toronto
Mandat du gouvernement canadien
(Santé Canada)
 S’assurer que les Canadiens ont accès à des
médicaments qui sont (sur le plan thérapeutique)
sécuritaires, efficaces et de haute qualité.
 S’assurer que les fabricants fournissent des preuves
scientifiques et cliniques pertinentes –

Ce qui implique, évidemment, de fournir des preuves de leur
innocuité et de leur efficacité chez l’humain…
 …preuves qui seront ultimement établies dans le cadre
d’essais cliniques validés…
 Il n’est pas du ressort du gouvernement canadien
d’établir si un médicament est supérieur à des
équivalents thérapeutiques, ni de déterminer si le
nouveau médicament est rentable pour les listes des
médicaments financés par des fonds publics.
Thème central de la présentation
Les médicaments génériques approuvés par le gouvernement
canadien sont-ils « identiques » aux médicaments d’origine ?
 « Identiques » en ce qui concerne :
 la qualité
 l’innocuité
 l’efficacité
 Mais qu’entend-on exactement par « identiques » ?
 Quel degré de variation peut-on tolérer quand on
parle de produits « identiques » ?
 Y a-t-il des exceptions aux critères actuels du
gouvernement canadien ?
Qu’est-ce qui est différent ou
« identique » ?
Toutes ces pièces ont un pouvoir d’achat « identique ».
Qu’est-ce qui est différent ou « identique » ?
Variation du contenu permise
Médicaments
Azithromycine
Carbamazépine LP
Doxorubicine en injection
Doxycycline
Lévétiracétam
Méthylphénidate LP
Métoprolol LP
Nifédipine LP
Nifédipine
Acide valproïque
Vérapamil LP
*USP 34 NF 29 Suppl 1 (2011)
Limites*
90-110
90-110
90-115
90-120
90-110
90-110
90-110
90-110
90-110
90-110
90-110
Variation du contenu des médicaments
à dose critique
Médicaments (DPT)
Cyclosporine
Digoxine
Flécaïnide
Lithium
Phénytoïne
Sirolimus
Tacrolimus
Théophylline
Warfarine
*USP 34 NF 29 Suppl 1 (2011)
Limites*
90-110
90-105
90-110
95-105
95-105
S.O.
S.O.
90-110
95-105
Rapport sur la variation du contenu
A Yacobi et coll. Clin Pharmacol Ther, 1999;65:389-94
Données sur la carbamazépine : 200 mg Taro Carbamazépine vs Tégrétol
Variation du contenu
au sein d’un produit et entre les produits
 Il est impossible que tous les comprimés/capsules d’une
ordonnance soient identiques et qu’ils contiennent la
dose exacte indiquée sur l’étiquette.
 Il est impossible que tous les lots provenant d’un même
fabricant soient identiques.
 Un produit de qualité (produit d’origine ou mis en
marché par la suite, p. ex. générique) respecte les
exigences réglementaires quand la variation de son
contenu se situe à un niveau acceptable (10 % de ce qui
est indiqué sur l’étiquette, en général).
 La variation permise est en réalité une « probabilité » ou
un « intervalle de confiance », à savoir que l’échantillon
analysé répond aux critères de qualité et que tous les
comprimés de ce lot répondent aussi à ces critères.
La variation : un enjeu déterminant
Variation au sein d’un produit et entre des produits
0,8
1
1,25
L’organisme…
Planck’s
…est-il comme ces constantes ?
L’organisme …
…est-il véritablement variable ?
Illustration des variables humaines
Température normale du corps
men
women
overall
oral
35.7–37.7 °C
33.2–38.1 °C
33.2–38.2 °C
rectal
36.7–37.5 °C
36.8–37.1 °C
34.4–37.8 °C
typanic (ear canal)
35.5–37.5 °C
35.7–37.5 °C
35.4–37.8 °C
axillary (armpit)
35.5–37.0 °C
Résultats de laboratoire normaux
Paramètre
Sérum total T3
« Fourchette normale »
75-220 ng/dL
SGOT
11-47 IU/L
Acide urique
3-8 mg/dL
Sérum albumine
3,6-5 g/dL
Numération plaquettaire
150-450 x109 /L
DHEA
130-1200 ng/dL
Taux sérique d’acide urique (hommes)
4,0-8,5 mg/dL
13
Sources de variation internes et externes chez l’humain
Source: Goodman et Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11e éd.
Figure 4-1; originellement par E. S. Vesell
Comprendre les mécanismes physiologiques après
l’administration d’un médicament
Sources de
variation
Âge, sexe, taille,
caractéristiques
génétiques, état de santé,
alimentation, etc.
 Absorption
 Effet de premier
passage
 Foie –
 Métabolisme
 Bile
 Distribution
 Excrétion
Réponse du patient à un médicament
Sang/fluides
Homéostase
Méd.
Méd.
Récepteur
Réponse
Barrière
cellulaire
Biophase
Variation de l’effet thérapeutique
(DPT) Médicaments à doses critiques
Médicament
IC (USP)
Fenêtre thérapeutique**
Cyclosporine
90-110
50 - 300 ng/mL
Digoxine
90-105
0,8 - 2,0 ng/mL
Flécaïnide
90-110
0,2 - 1,0 mcg/mL
Lithium
95-105
0,8 - 1,2 mmol/L
Phénytoïne
95-105
10 - 20 mcg/mL
Sirolimus
S.O.*
5 - 15 ng/mL
Tacrolimus
S.O.*
5 - 20 ng/mL
Théophylline
90-110
10 - 20 mcg/mL
Warfarine
95-105
2,2 + 0,4 mcg/mL
* Non disponible dans la Pharmacopée des États-Unis (USP)
** Santé Canada ou autres
Évaluation des médicaments
L’effet ou la réponse dans l’organisme est
relativement imperceptible avec la plupart
des médicaments :
 On
est souvent incapable de sentir une différence
si la dose est doublée.
 Même si la concentration sanguine change de 50 %,
comme cela se produit habituellement entre les
doses, on ne peut pas dire s’il y a eu une différence
d’effet.
Les concentrations sanguines sont une façon
beaucoup plus sensible d’évaluer l’entrée ou
la présence de médicaments dans l’organisme.
La variation est un aspect
fondamental
Réponse imperceptible
Variation au sein d’un produit et entre des produits
0,8
1
1,25
L’art de comparer deux produits
A
AUC
A
AUC
B
Cmax
A
Cmax
B
Tmax
A
Tmax
B
B
 AUC

Area under the
concentration- time
curve
 Cmax

Maximum
concentration
 Tmax

Time to maximum
concentration
Test de bioéquivalence :
la variation complique tout
Propafénone 300 mg IR ; étude à jeun
H. H. Blume et coll. Application of single dose vs. multiple-dose studies.
Biointernational, 2002
Variation avec une dose
Famotidine-Formulation A
250
250
200
200
Conc (mcg/ml)
Conc (mcg/ml)
Famotidine-Formulation B
150
100
50
150
100
50
0
0
0
5
10
Time (Hours)
15
20
0
5
10
Time (Hr)
Variation intra et interindividuelle !
15
20
Variation avec un même produit
90
Plasma Level (ng/mL)
80
Nifedipine - Adalat
70
Sub1A
60
Sub1B
50
Sub2A
40
Sub2B
30
Sub3A
20
Sub3B
10
0
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24
Time (hours)
M. Spino, « Non-Linear Drugs: A Pragmatic Perspective »; Atelier TPD, 2002
Les gens et les produits ne sont pas constants !
Variation au sein d’un produit
(Lanoxine 0,25 mg)
Les gens et les produits ne sont pas constants !
A Yacobi et coll. J Clin Pharmacol Ther,1981; 21:301-31
Lanoxin vs Generic Digoxin : n=12 Étude croisée à quatre bras
Variation au sein d’un produit (Coumadin 5 mg )
Les gens et les produits ne sont pas constants !
A Yacobi et col. J Clin Pharmacol Ther, 2000; 40: 1-10
Coumadin vs Taro-warfarin : n=26 (23 terminés) Étude croisée à quatre bras
VC intra-sujet ~ 20 %
Quantifier les résultats d’études comparatives
A
ASC
A
AUC
ASC
A
B
AUC
B
Cmax A
Cmax
A
Cmax
Cmax
B
B
Tmax
Tmax
A
A
Tmax
Tmax
B
B
B
La variation en tant qu’aspect
fondamental
Variation inter-sujets
Variation intra-sujet
Réponse imperceptible
Response
Variation au sein d’un produit et entre des produits
0,8
1
1,25
La variation en tant qu’aspect
fondamental
Limites de bioéquivalence
Variation inter-sujets
Variation intra-sujet
Réponse imperceptible
Variation au sein d’un produit et entre des produits
0,8
1
1,25
Alors, quand on dit qu’un produit
satisfait au critère de 80-125 %,
qu’est ce que cela signifie ?
« Intervalle de confiance » :
de quoi s’agit-il ?
Bioéquivalence et intervalles de confiance
 C’est une mesure raisonnée de comparaison de produits.
 C’est une limite quantitative de la performance in vivo
d’un produit d’essai par rapport à un produit de
référence (c.-à-d. dans un essai clinique contrôlé).
 L’estimation est une probabilité [p. ex., 90 %] :
Basée sur les résultats d’une étude terminée.
 S’applique principalement à l’aire sous la courbe (ASC), qui
définit la fraction comparative de la dose absorbée.
 Une prévision ou une projection de ce que serait la moyenne
(p. ex., ASCtest/ASCréf) si des millions de gens/ patients
étaient recrutés dans une étude de bioéquivalence similaire.

 Pour la plupart des produits, cette plage est de 80 % à
125 %.
Bioéquivalence : ratios moyens et
intervalles de confiance (IC)
.
% ratio moyen
125
100
80
Ce cas « passe » : le ratio
et l’IC sont entre 80 % et
125% [bioéquivalent]
Ce cas « échoue » : le ratio
moyen est acceptable ,
mais ne se situe pas entre
80 % et 125%
Ce cas « échoue » : IC à 90
% inacceptable
Critères de Santé Canada :
 S’appliquent aux compagnies de génériques et innovatrices.
 S’appliquent à tous les produits avec quelques exceptions –


L’ASC doit satisfaire à la limite des l’IC à 90 % de 80 % à 125%.
Le Cmax moyen doit se situer entre 80 % et 125%.
 Exceptions :
 Médicaments
à dose critique (cyclosporine, digoxine,
flécaïnide, lithium, phénytoïne, sirolimus, tacrolimus,
théophylline, warfarine) :
 L’ASC doit satisfaire à la limite d’IC à 90 % de 90 % à 112%.
 Le Cmax doit satisfaire à la limite d’IC à 90 % de 80 % à
125%.
 Études à jeun et après prise d’aliments.
 Médicaments
à action rapide :
 Exigences courantes; plus :
 L’ASCRéftmax relative moyenne
de l’étude visant à référencer
la formulation devrait se situer entre 80 % et 125 %.
Conclusions
 Les exigences de bioéquivalence sont une solide norme
internationale pour désigner les produits comme étant
« identiques ». Elles sont à la base des décisions relatives
à l’interchangeabilité.
 Les exigences s’appliquent aussi bien aux compagnies
innovatrices qu’aux fabricants de médicaments génériques.

Compagnies innovatrices qui changent de formulation,
d’emplacement d’usine, etc.
 Compagnies de génériques qui cherchent à créer des produits
concurrents.
 « Interchangeabilité » signifie que les produits peuvent être
remplacés l’un par l’autre sans qu’il y ait de changement
dans la réponse thérapeutique.
 Le public est bien servi par les exigences de bioéquivalence.