Transcript Test de Kruskal

Age and gender effects on the
pharmacokinetics and pharmacodynamics of
triazolam, a cytochrome P450 3A substrate
David J. Greenblatt, Jerold S. Harmatz, Lisa L. von Moltke, C. Eugene
Wright, and Richard I. Shader
The American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics 2004;
76:467-79
UE 1 – Source de variabilité dans la réponse aux médicaments
Master 2 Santé publique et management de la santé spécialité Pharmacologie Clinique
BERDOUS-SAHEB Thamila
BRIGNON Ariane
FOLCHER Charlotte
MERIL Gladys



CYP 3A: grande importance pour la
biotransformation de nombreux
médicaments.
Triazolam, benzodiazépine, substrat du
cytochrome P450 3A
Biotranformation du triazolam uniquement
par le CYP 3A
Les CYPs




Cytochrome P450
Hémoprotéine
Au niveau du RE, associé à une réductase
Enzymes impliqués dans le métabolisme des
xénobiotiques. →intervenant durant la phase 1
(monooxygénase)

Nomenclature des CYPs



Classés en famille et sous famille
57 connus différents
Sous groupes importants: 3A4, 2D6
Métabolisme des xénobiotiques
Phase I
Phase II
X
XOH
Ex:P450
Phase III
ROH
O2
X
Phase IV
XOH
XOR
Ex: GST
XOR
Ex: MRP
Ex: PGP
cellule
Elimination
Phase I: fonctionnalisation
Phase II: conjugaison (+ hydrophile)
Phase III: expulsion de conjugués ou du produit parent (ex: mdr, MRP)
: expulsion du xénobiotique inchangé ou conjugué
Triazolam


Benzodiazépine à action
courte
Agoniste des Récepteurs
GABA
→Potentialise les effets du
GABA


Substrat du CYP 3A4
Insomnies: Dose 0,25 à 1
mg/j
→En France, sa limite
légale de prescription a été
ramenée à 2 semaines.

Hypnotique impliqué dans
des syndromes d’amnésieautomatisme
Objectifs (1/2)

Pré-requis
Objectifs (2/2)

Déterminer l’influence des facteurs Age et
Sexe sur la pharmacocinétique et la
pharmacodynamie du Triazolam
-Étude réalisée chez 61 volontaires sains
âgés de 20 à 70 ans
-Inclusion d’un groupe dans l’âge
intermédiaire (39-56 ans)
Méthodes : protocole clinique
Etude croisée randomisée : 58 Blancs 3 Hispaniques
Critères d’inclusion
→ volontaires sains ambulatoires ( sans traitement,
ni maladie connue)
→ les jeunes femmes sans contraception (orale et
implants)
> n=61 volontaires
Caractéristiques des volontaires :
METHODES : Déroulement de l’étude
► Centre médical de Boston
Placebo
W-O
7-21J
placebo /
0.25mg
W-O
7-21J
placebo /
0.25mg Triazolam
Triazolam
► 7H30 : arrivée des volontaires au centre ( petit déj standard
sans caféine, ni jus d’agrumes )
► 9H00 : administration en double aveugle du traitement
9 prélèvements sanguins a H0- 30’- 1h- 1h 30- 2h- 3h- 4h- 6h- 8h et
24h après administration du traitement
Protocoles PK
Approche individuelle : analyse sujet par sujet
Nombre de mesures (9) pour pouvoir proposer des
estimations individuelles
Présentation moyenne +- SD
Cmax
AUC
Tmax
Dosage [triazolam] plasmatique par chromatographie en phase gazeuse
(limite de quantification 0.2ng/ml )
►Paramètres PK principaux :
1/ Biodisponibilité = La fraction de substance
absorbée qui atteint la circulation systémique
2/Clairance = une mesure de la vitesse avec laquelle
l ’organisme élimine le produit
3/ Demi-vie d ’élimination = temps nécessaire à la
décroissance de moitié des concentrations
plasmatiques du médicament
Protocole PD
► Paramètres pharmacodynamique :
Niveau de vigilance :
Mesure de l’activité β du cerveau avec EEG
à 6 électrodes
Analyse spectrale par transformée de Fourier
Effet sédatif :
Echelle visuelle analogue EVA, autoévaluation / professionnel
Test DSST Digit Symbol Substitution Test (attention et concentration)
Mémorisation et acquisition d’information :
Liste de 16 mots de 4 catégories différentes (1h30 après traitement (X 6) et
24h après )
Analyse : le nombre de mots retenus après 6 lecture et le nombre de mots
énuméré dans l’ordre.
Analyse des résultats
Chaque test a été effectué
► 2 fois avant traitement : moyenne des 2 valeurs correspond à la
valeur de base
► au temps correspondants aux prélèvements sanguins jusqu’à
8h
Analyse des résultats : ↑ou
↓ des valeurs / valeur de base
Analyse statistique
► Evaluation
de la corrélation entre l’âge et les
variables PK/PD


Corrélation de Spearman : calcul du coefficient
Coefficient > liaison ou non entre ces deux variables,
résultat significatif si p<0.05
► Comparaison
▪
des valeurs au sein de 2 groupes
Test de Kruskal-Wallis : pour comparer l’effet du traitement chez
les sujets jeunes et les sujets âgés
► Relation
entre C plasmatique du triazolam et
variables PD
analyse par régression linéaire ou non linéaire
Résultats – Pharmacocinétique - Femmes


Comparaison sujets jeunes et âgés avec le test de
Kruskal-Wallis
Analyse de l’âge face aux variables cinétiques avec la
corrélation de Spearman
Résultats – Pharmacocinétique - Hommes


Comparaison sujets jeunes et âgés avec le test de
Kruskal-Wallis
Analyse de l’âge face aux variables cinétiques avec la
corrélation de Spearman
Résultats - Pharmacodynamique

DSST score : avant administration


Femmes et Hommes : diminue avec l’âge dans les
groupe Pb et triazolam (RS corrélation de Spearman et
test de Kruskal-Wallis)
Amplitude β EEG : avant administration


Femmes : augmente avec l’âge dans les 2 groupes (RS
corrélation de Spearman et test de Kruskal-Wallis)
Hommes : augmente avec l’âge dans les 2 groupes
(RNS dans gpe triazolam avec test de Kruskal-Wallis et
corrélation de Spearman, RS dans groupe Pb avec
Kruskal-Wallis)
Résultats

Pharmacodynamique
différences triazolam/placebo
Résultats

Informations acquises et
mémoire (testés à l’aide de
6 présentations d’une liste
de 16 mots)
Résultats

Relations PK-PD
Résultats principaux (en fonction de l’âge)
PK
FEMMES
Corrélation
de
Spearman
Test de
KruskalWallis
HOMMES
Corrélation
de
Spearman
Test de
KruskalWallis
Cmax, t1/2, AUC et cl :
différences NS
PD
% de diminution du score
DSST, effet sédatif auto
évalué : différences NS
Effet sédatif observé
augmente
Cmax, tmax, t1/2, AUC
et cl : différences NS
Amplitude de β EEG, % de
diminution du score DSST,
effet sédatif auto évalué :
différences NS
Effet sédatif observé
augmente
Cmax : différences NS
t1/2 et AUC augmentent
Cl (par kg) diminue
% de diminution du score
DSST, effet sédatif auto
évalué, effet sédatif observé
: différences NS
Cmax, tmax, AUC et cl
: différences NS
t1/2 augmente
Amplitude de β EEG, effet
sédatif auto évalué :
différences NS
% de diminution du score
DSST et effet sédatif
observé augmentent
Informations
acquises et
mémoire
Nb de mots
restitués par les
sujets : différences
NS
Nb de mots
restitués par les
sujets : différences
NS
Relations PK/PD
(/concentration
triazolam)
Amplitude de β EEG, % de
diminution du score DSST,
effet sédatif auto évalué,
effet sédatif observé :
différences NS
Amplitude de β EEG, effet
sédatif auto évalué, effet
sédatif observé : différences
NS
% de diminution du score de
DSST diminue
Résultats discutables

Effet du genre? Aucune donnée statistique

Diminution du score DSST chez les
personnes âgées - Données NSS

Problème d’une conscience partielle des
effets d’un traitement chez personnes âgées
– Résultats non présentés.
Résultats discutables


β EEG Amplitude méthode non valide pour
étude de la sensibilité
Baisse de l’acquisition et rappel de
l’information chez personnes agées.
Résultats pertinents

Il y a un effet de l’âge sur la cinétique du triazolam
facteurs pharmacocinétiques et
pharmacodynamiques

AUC
CL
(Bien que l’on n’ait pas une vraie idée de la
variation - Calcul du coefficient de variation
impossible)
sensibilité
intrinsèque (individuelle)
aux agonistes benzodiazépine +
plus grand volume de plasma.

Diminution significative de la sédation évaluée par un
observateur chez personnes âgées

Pas d’influence de l’âge sur la sédation auto -évaluée
et la β EEG amplitude
Points forts

Contrôlé,randomisé, en double aveugle

Effet de l’âge sur la pharmacocinétique et la
pharmacodynamie du triazolam mise en
évidence

Variabilité des cytochromes et de la réponse
aux substrats qu’ils métabolisent
Points faibles




Puissance insuffisante
Volontaires sains
Classes d’age étudié limité
Adaptation des méthodes utilisées?
Perspectives

Augmenter la puissance

Reste à déterminer :
 Mécanismes qui expliquent une diminution de la
clairance des benzodiazépines substrats du CYP3A

Facteur(s) responsable(s) de la variabilité
individuelle dans l’expression des CYP 3A associée à
d’autres facteurs