Biodisponibilité – bioéquivalence - étude in-vitro
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Biodisponibilité – Bioéquivalence Étude in-vitro
Dr. I. LIMAYEM BLOUZA
Pr. Ag. Ph. Galénique
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24/10/2014
Plan
A. Biodisponibilité-bioéquivalence
1. Historique
2. Définition
3. Bioéquivalence et équivalence thérapeutique
4. Mesure de la biodisponibilité
5. Applications pratiques
6. Méthodes d’étude
7. Dans quels cas faire une étude de bioéquivalence ?
B. Essai de dissolution in vitro
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1. Intérêts
2. Appareillage
3. Conditions opératoires
4. Conduite de l’essai
5. Expression des résultats
6. Corrélation in vitro-in vivo
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1. Historique
Constatation
d’une inéquivalence thérapeutique entre 2
spécialités considérées jusque-là interchangeables (même PA, dose
unitaire identique, présentation pharmaceutique identique)
Plusieurs accidents et incidents (inefficacité ou toxicité)
Les dosages sanguins de PA
notion de disponibilité et de
dose « utile » : la fraction absorbée de la dose administrée
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2. Définition
Depuis 1972, la définition de la biodisponibilité est la suivante
(OMS, FDA) :
"La biodisponibilité représente la fraction du principe actif
administré qui atteint la circulation générale et la vitesse avec
laquelle elle l'atteint".
Se mesure par rapport à une forme pharmaceutique de référence
de même type (biodisponibilité relative) ou par rapport à une
solution pour injection intraveineuse (biodisponibilité absolue)
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3. Bioéquivalence et équivalence
thérapeutique
Deux médicaments sont dits bioéquivalents s’ils ont la même
biodisponibilité.
Il faut donc que la quantité de principe actif qui atteint le site
d’action et la vitesse à laquelle ce phénomène a lieu soient
identiques.
Équivalence clinique ou thérapeutique:
Médicaments,
équivalents pharmacologiques, chimiques ou
pharmaceutiques, conduisant, à posologie identique, à une même
efficacité thérapeutique contrôlée ou aux mêmes incidents toxiques
chez un même individu.
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3. Bioéquivalence et équivalence
thérapeutique
La biodisponibilité : caractéristique d’un médicament donné
(garantie pharmaceutique) mais non de la relation malademédicament
La bioéquivalence est une condition nécessaire et pas suffisante
d’une équivalence thérapeutique
Équivalence thérapeutique: essais cliniques coûteux (nombreux
patients)
étude de bioéquivalence (profils plasmatiques)
peut constituer une démonstration indirecte de l’équivalence
thérapeutique de deux formulations
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4. Mesure de la biodisponibilité
Il y a donc un aspect quantitatif, c'est la fraction
effectivement résorbée, c'est-à-dire le coefficient de
résorption (F), évalué d'après l'aire sous la courbe (AUC)
des temps/concentrations
et un aspect cinétique, représenté par la vitesse de résorption,
caractérisé par Tmax et Cmax
Quantité
Vitesse
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AUC
Tmax et Cmax
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4. Mesure de la biodisponibilité
Profils plasmatiques de deux
médicaments bioéquivalents
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Profils plasmatiques de deux
médicaments non bioéquivalents
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4. Mesure de la biodisponibilité
La vitesse d’absorption doit être prise en compte car on
peut avoir même AUC alors que les deux médicaments ne
sont pas bioéquivalents
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4. Mesure de la biodisponibilité
Biodisponibilité absolue et relative
La biodisponibilité d'un médicament administré par voie IV est totale et
immédiate.
F, fraction du P.A., disponible par l'organisme après administration par
voie IV est donc égale à 1 par définition.
La biodisponibilité d'un médicament administré par :
- voie différente que la voie intravasculaire peut être comparée soit à la voie IV,
on parle alors de biodisponibilité absolue.
- soit à une voie différente que la voie IV, on parle alors de
biodisponibilité relative.
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5. Applications pratiques
La biodisponibilité est un moyen de rationalisation du
développement d’un médicament:
PA nouveau
Suite à des modifications (physico-chimiques du PA, formulation,
technologie…)
La bioéquivalence :
Application dans le cadre de médicaments génériques
Considérée pour juger l’interchangeabilité de médicaments
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5. Applications pratiques : Générique
D’après l’article L5121-1 du Code de la Santé Publique:
« La spécialité générique d’un produit de référence est définie
comme celle qui a:
• la même composition qualitative et quantitative en principe actif
• la même forme pharmaceutique
• dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence est
démontrée par des études de biodisponibilité appropriées. »
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5. Applications pratiques : Générique
Commercialisé lorsque le brevet du princeps est tombé dans
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le domaine public
Son prix est inférieur de 30 à 50%
Son autorisation de mise sur le marché est rapide à obtenir
après la seule étude de bioéquivalence
Son nom peut être celui de la molécule suivi du nom du
laboratoire : Amiodarone BIOGARAN ou plus rarement
d’un nom original
Il doit répondre aux même critères de qualité, d’efficacité
et de sécurité
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5. Applications pratiques
Brevet d’invention : titre délivré par l’état qui confère à son
titulaire un droit exclusif d’exploitation de l’invention
Durée : 20 ans + CCP
Médicament sous licence: médicament identique à l’original
Médicament de contre façon: copie non autorisée d’un
médicament autorisé (PA protégé par un brevet d’invention)
Spécialité de référence (princeps): spécialité qui a bénéficié
d’une AMM grâce à un dossier
toxicologique et clinique complet
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pharmaceutique,
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6. Méthodes d’étude
Sujets :
Sains sauf si substance à caractère toxique (dans ce cas patients
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avec signature de consentement éclairé)
Des 2 sexes, entre 18 et 55 ans
Nombre minimal : 12 individus pour une étude croisée
Etude réalisée dans un centre agréé et basée sur des taux
plasmatiques de principe actif ou sur une activité
pharmacologique
Interprétée et évaluée par un expert reconnu.
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6. Méthodes d’étude
Conditions :
A jeun ou repas standard à une heure spécifiée avant
l’administration
Repas et heure de prise standardisés de même que l’apport
hydrique
Pas de co-médication, alcool, tabac, bases xanthiques,
pamplemousse…
Si médicament à forte clairance, la position et l’activité doivent
être standardisées
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6. Méthodes d’étude
La méthode statistique pour tester l’équivalence est basée sur
l’intervalle de confiance fixé à 90 % pour le rapport des moyennes
des valeurs des paramètres considérés (Test/ référence)
Limites de bioéquivalence 80 – 125 %
Bioéquivalence
80
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100
125
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7. Dans quels cas faire une étude de
bioéquivalence ?
Formes orales sèches
Formes transdermiques
Suppositoires et ovules à action systémique
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7. Dans quels cas faire une étude de
bioéquivalence ?
Médicaments à marge thérapeutique étroite
Médicaments à libération modifiée
Médicaments en association (plus d’un PA)
Principe actif à solubilité inférieure à 5 mg/ml
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Dérogation aux études de
biodisponibilités
Non obligatoires pour :
Les solutions orales sauf s’il y a des excipients qui peuvent
modifier l’absorption
Les formes parentérales (IV, S/C, IM) en solution aqueuse
Des formes en poudre destinées à être administrées en
solution après reconstitution
Les gaz médicaux
Médicaments à usage auriculaire, ophtalmique, topique et
les produits pour inhalation et pulvérisation
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Dérogation aux études de
biodisponibilités
Si le principe actif appartient à la classe I de la
classification bio-pharmaceutique de Gordon Amidon
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Dérogation aux études de
biodisponibilités
Équivalence démontrée par une épreuve de dissolution in vitro (OMS):
Médicaments dont la cinétique de dissolution est très rapide,
Médicaments de différents dosages d’une même formulation produite par le
même fabricant lorsque :
La composition qualitative des différents dosages est essentiellement la même
Le rapport entre PA et excipients est essentiellement le même pour tous les dosages,
Une étude de bioéquivalence a été effectuée sur au moins un des dosages
Les médicaments à action systémique dont les études ont montré que la
pharmacocinétique est linéaire sur toute la plage thérapeutique.
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B. Essai de dissolution in vitro
1. Intérêts
2. Appareillage
3. Conditions opératoires
4. Conduite de l’essai
5. Interprétation des résultats
6. Corrélation in vitro-in vivo
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1. Intérêts
En développement :
Aide à l’optimisation de la formule et du processus de fabrication
En contrôle de routine :
Assure la qualité et les performances des produits pharmaceutiques
Étude d’équivalence in vitro :
Comparaison des profils de dissolution entre princeps et générique
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2. Appareillage : Appareil à panier (1)
Récipient de forme cylindrique à fond
hémisphérique, d’une contenance de 1 L,
en verre (ou matériau transparent inerte),
toutes les dimensions sont codifiées;
Dispositif d’agitation : tige servant d’axe
moteur et un panier cylindrique en acier
inoxydable, grillagé (ouverture de maille
de 0,36-0,44 mm)
Couvercle : évite l’évaporation
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2. Appareillage : Appareil à palette (2)
Même configuration que l’appareil 1
Élément agitateur : palette = pale + tige
Toutes les dimensions sont codifiées
Préparations ayant tendance à surnager : maintien en immersion au
moyen de dispositif codifié
Dissolutest
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2. Appareillage : Appareil à pistons (3)
Un jeu de vases cylindriques en verre à fond plat;
Un jeu de pistons tubulaires en verre;
Des tamis, constitués d’un matériau non réactif
Un moteur et un système d’entraînement
permettant d’imprimer aux pistons un mouvement
vertical alternatif à l’intérieur des vases
Les vases sont équipés d’un capuchon régulant
l’évaporation, qui reste en place durant l’essai.
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2. Appareillage : Cellule à flux continu (4)
Un réservoir;
Une pompe assurant la circulation du milieu de dissolution;
Une cellule à flux continu (matériau inerte et transparent), montée
verticalement et surmontée d’un filtre assurant la rétention dans la
cellule des particules non dissoutes;
Un bain d’eau thermostaté permettant de maintenir la température
du milieu de dissolution à 37 ± 0,5 °C.
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3. Conditions opératoires
Température :
Formes orales : 37 0,5 °C
Formes transdermiques : 32 0,5 °C
Agitation du milieu : renouvellement des couches de liquide autour du PA
(généralement 100 rpm pour panier, 50 rpm pour palette et un débit de
240 à 960 ml/h pour cellule à flux continu)
Niveau du panier ou de la palette : 25 2 mm / fond du récipient
Volume du milieu de dissolution : conditions Sink
pH : - eau (dissolution pH non dépendante)
- respecter variation de pH du tractus gastro-intestinal (pH 1,2 pH
4,5 et pH 6,8)
- Formes à libération retardée : phase acide puis phase tampon
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4. Conduite de l’essai
Démarrage de l’essai quand la température atteint 37 °C
L’essai est réalisé sur 6 unités (1 par récipient ou par piston ou par cellule)
Mettre l’appareil en marche (à la vitesse, fréquence ou débit spécifiés)
Prélever un échantillon du milieu de dissolution dans l’intervalle de temps
spécifié ou à chacun des temps indiqués :
Dans une zone située à mi-distance de la surface du milieu et du haut du panier ou
de la pale et au moins à 1 cm de la paroi du récipient
Dans une zone située à mi-distance de la surface du milieu et du fond de chaque
vase
Recueillir l’éluat
Remplacer les échantillons prélevés par des volumes égaux du milieu de
dissolution
Procéder à l’analyse de l’échantillon par une méthode de dosage appropriée
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5. Interprétation des résultats
Formes à libération conventionnelle :
Nombre
d’unités
examinées
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Critères d’acceptation
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Aucune unité n’est inférieure à Q + 5 %.
6
La moyenne des 12 unités est égale ou supérieure à Q et
aucune unité n’est inférieure à Q − 15 %.
12
La moyenne des 24 unités est égale ou supérieure à Q, au
maximum 2 unités peuvent être inférieures à Q − 15 %
et aucune unité n’est inférieure à Q − 25 %.
Q : quantité spécifiée de PA passée en solution exprimée en % de la teneur
indiquée sur l’étiquette
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5. Interprétation des résultats
Formes à libération prolongée :
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Nombre
d’unités
examinées
Critères d’acceptation
6
Aucune valeur individuelle ne se situe en-dehors des différents intervalles spécifiés ni n’est inférieure à la
quantité spécifiée au temps final de l’essai.
6
La moyenne des 12 unités est comprise dans chaque intervalle spécifié et n’est pas inférieure à la quantité
spécifiée au temps final de l’essai ; aucune valeur ne présente, par rapport aux différents intervalles
spécifiés, un écart supérieur à 10 % de la teneur indiquée sur l’étiquette ni n’est inférieure de plus de 10 %
de la teneur indiquée sur l’étiquette à la quantité spécifiée au temps final de l’essai.
12
La moyenne des 24 unités est comprise dans chaque intervalle spécifié et n’est pas inférieure à la quantité
spécifiée au temps final de l’essai ; au maximum 2 des 24 valeurs peuvent présenter, par rapport aux
différents intervalles spécifiés, un écart supérieur à 10 % de la teneur indiquée sur l’étiquette ; au maximum
2 des 24 valeurs peuvent être inférieures de plus de 10 % de la teneur indiquée sur l’étiquette à la quantité
spécifiée au temps final de l’essai ; aucune valeur ne présente, par rapport aux différents intervalles
spécifiés, un écart supérieur à 20 % de la teneur indiquée sur l’étiquette ni n’est inférieure de plus de 20 %
de la teneur indiquée sur l’étiquette à la quantité spécifiée au temps final de l’essai.
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5. Interprétation des résultats :
Test de dissolution - Équivalence
Cinétique de dissolution des comprimés de chloroquine
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6. Corrélation in vitro-in vivo
Selon la FDA : une corrélation = une relation entre 2 paramètres :
relation entre la vitesse de dissolution in vitro ou ses caractéristiques
et la vitesse de dissolution in vivo
On définit 3 niveaux de corrélation :
Niveau A : relation unité/unité en comparant la courbe de dissolution in
vitro à la fonction d’absorption in vivo
Niveau B : relation entre le temps moyen de dissolution in vitro et le
temps moyen de séjour in vivo ou au temps moyen d’absorption in vivo
Niveau C : comparer un seul paramètre pharmacocinétique (AUC, Cmax,
Tmax…) à un seul point de dissolution (t50%, t90%...)
Niveau A : meilleures prévisions et permet de dispenser d’une étude
de bioéquivalence
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