Transcript Les interactions médicamenteuses 2014

Les interactions
médicamenteuses
Dr Florian Lemaitre, AHU
Service de Pharmacologie
Centre d'Investigation Clinique – Inserm 0203
CHU de Rennes - Université de Rennes 1
Septembre 2014
Introduction
Définition
Modification, qualitative ou quantitative, in vivo des effets d’un
médicament par un autre médicament, un aliment ou une
boisson ou des agents chimiques de l’environnement.
Cliniquement significative si l'intensité et/ou la durée des
variations pharmacologiques qu'elle entraîne :
une modification du rapport bénéfice / risque pour le patient
contre-indiquent la prescription
ou nécessitent une adaptation posologique
Introduction
Problème majeur en pratique clinique :
Emergence de pathologies nécessitant des polymédication :
cancers, Sida....
Vieillissement population
patients à pathologies multiples
polymédication.
Problème majeur en R&D dans l’industrie :
Anticipation des accidents post-AMM.
Avenir du futur médicament ?
Causes de retraits de médicaments
Cérivastatine, Terfenadine, Astémizole…
Introduction
Problème majeur en pratique clinique :
Revue études menées de 1990 à 2006
IAM responsables 0,57% hospitalisations
4,8% chez la personne âgée
Environ 20% des cas de iatrogénie médicamenteuse
Pas forcément délétères :
parfois utilisées pour augmenter l'effet thérapeutique ou
antagoniser un effet toxique
Enjeu commercial
Ex: prise concomitante terfenadine (Teldane©,
antihistaminique) + dérivés azolés
cardiotoxicité
sévère!
Injonction F.D.A : suspension commercialisation,
nécessité d’informer la communauté médicale.
1997
Enjeu marketing
Situations à risque d’IM
Comment prévenir le risque d’IAM ?
Les sources d’informations
Méthodes expérimentales :
Méthode d’exploration in-vitro-in-vivo (PBPK) : Statique ou
Dynamique
Approches in-vivo
Gradation des IM : 4 niveaux
2440 couples d’interactions relevées par l’ANSM
A prendre en compte (14,6%) : Risque potentiel
conséquences peu sévères, correspond le plus souvent à une addition d’effets
indésirables.
Aucune recommandation spécifique : à évaluer par le prescripteur.
Précaution d’emploi (40,5%) : Cas le plus fréquent
Risque modéré ou aisément évitable par surveillance clinique et/ou biologique
cas des médicaments à marge thérapeutique étroite facilement dosables ou suivi
biologique aisé (AVK).
Association déconseillée (24,7%) : Risque important
Elle doit être le plus souvent évitée mais peut être justifiée par la sévérité de la
pathologie,
évaluation du rapport bénéfice/risque + surveillance étroite du patient.
Contre indication (20,2%) : Risque grave et imprévisible
Le risque que l’on fait courir au patient est tel qu’il ne faut pas prescrire
l’association médicamenteuse incriminée.
Sources d’information
RCP : VIDAL
Sources d’information
Thésaurus AFSSAPS (tableau de 200 pages !)
Sources d’information
Thériaque
Base de donnée indépendante
Nécessite de s’inscrire
Module interaction où on entre l’ordonnance du patient
Revue « Prescrire »
CRPV
Déclaration
Information surtout pour les nouveaux médicaments
Demande de précisions ou de synthèses spécifique
Sources d’information
Systèmes d’alertes informatisées
Logiciel de prescription informatisée
Liaison base de données IAM
Nombre excessif d’alertes inappropriées
Non exhaustif / mises à jour?
Sources d’information
Connaissance précise des voies métaboliques et de transport
Substrats
Inhibiteurs
http://pharmacoclin.hug-ge.ch/_library/pdf/cytp450pgp.pdf
3 catégories d’interaction
Interactions pharmacocinétiques
un médicament va modifier la PK d’un autre médicament
Important surtout si index thérapeutique étroit
Se produisent aux points clés du devenir d’un médicament dans
l’organisme : absorption intestinale, diffusion, métabolisme
hépatique et excrétion biliaire ou rénale
Interactions pharmacodynamiques
L’activité d’un médicament va amplifier (synergie additive ou
potentialisatrice) ou s’opposer (antagonisme) à la PD d’un autre
médicament.
La PK du médicament n’est pas modifiée
Interactions physico-chimiques
Interactions pharmacocinétiques
Se traduisent toujours par une modification de l’exposition
systémique du patient au médicament et/ou à ses métabolites.
Mécanismes : Inhibition/induction enzymatique (CYP), Inhibition de
protéines de transport, augmentation du temps de contact dans
l’intestin
Sont à risque surtout pour les médicaments à index thérapeutique
étroit
Interactions pharmacocinétiques
Pas forcément délétère
Interaction non prévue: modification de la réponse
pharmacologique (surdosage /échappement)
Accident Thérapeutique.
Interaction prévue: association volontaire de médicaments
interagissant entre eux afin d’optimiser le profil
pharmacocinétique
Modulation.
Interactions pharmacocinétiques
Mécanisme général
Si modification de l’absorption intestinale
modification de l’AUC et/ou de Cmax dans le même sens.
si métabolisme hépatique et excrétion biliaire et rénale non
modifiés
½ vie inchangée.
Si inhibition du métabolisme hépatique et/ou de la
sécrétion rénale ou biliaire
↑AUC, Cmax, ½ vie .
Si induction du métabolisme hépatique et/ou de la
sécrétion rénale ou biliaire
↓ AUC, Cmax, ½ vie
Interactions pharmacocinétiques
Conséquences PK
Augmentation du temps de contact dans l’intestin (ralentisseurs du
transit, anti-émétiques) :
↑ de l’absorption : biodisponibilité et AUC ↑, ½ vie inchangée
Elévation de pH gastroduodénal (anti ulcéreux) :
↓ de l’absorption des acides faibles (↓ de la fraction non ionisée)
Inhibition du métabolisme hépatique et/ou de la sécrétion rénale
ou biliaire :
AUC, Cmax et ½ vie ↑
Induction du métabolisme hépatique et/ou de la sécrétion rénale
ou biliaire :
AUC, Cmax et ½ vie ↓
Inhibition de protéines de transport (PGP) :
↑ de conc° dans un organe
Interactions pharmacocinétiques
Modification du pH
Molécules ↑ pH : absorption acides faibles ↓
Molécules ↓ pH : absorption bases faibles ↓
En pratique, problème surtout avec :
Inhibiteurs de la pompe à protons et anti-H2
Antiacides/topiques antiacides :
Hydroxydes d’Aluminium, hydroxydes de Mg, phosphates
d’Aluminium: Maalox©, Phosphalugel©, etc...
Antisécrétoires gastriques : cimetidine…
Pansements digestifs :
Alginates, silicates : Gaviscon©, Topaal©, Smecta©...
Interactions Pharmacocinétiques
Itraconazole (acide faible) et AntiH2 (Ranitidine) +/- cola (acide)
ITRA + RAN : ↓AUC 47%
: ↓Cmax 52%
: ↑Tmax
ITRA + RAN + COLA
: AUC=ITRA
: Cmax=ITRA
Lange et al, J Clin Pharmacol 1997
Interactions pharmacocinétiques
Modification du pH, ex des tétracyclines (acides faibles)
Si associée à la cimétidine (anti acide)
pH ↑
absorption ↓
biodisponibilité ↓
Interactions pharmacocinétiques
Ex de la clindamycine (ATB) – Smecta© (pansement digestif)
De façon générale, respecter un délai de 2 h
entre la prise d’un pansement digestif et d’une forme orale.
Interactions Pharmacocinétiques
Complexation de 2 Med. dans le tube digestif ↓ Absorption
pansements digestifs
Kaolin, Smecta©...
Charbon: utilisation dans les intox médicamenteuses
hypolipémiants (résines chélatrices : Questran©)
sels de Fer, Ca++, Mg++ et Fluoroquinolones ou Tetracyclines
D’après Aminimanizani et al, Clin Pharmacokinet 2001.
Interactions Pharmacocinétiques
Ex de conséquence de la complexation :
ciprofloxacine + sels de fer
2500
2000
AUC0-24= 9.6 µg.h/mL
1500
AUC/CMI = 107 < 125
1000
500
0
0
2
4
6
8
10
Patient traité par Ciprofloxacine et sels de Fer = Diminution de
l’absorption de l’Antibiotique par formation de complexes
Interactions Pharmacocinétiques
Ex de conséquence de la complexation :
ciprofloxacine + sels de fer
2500
2000
AUC0-24= 24 µg.h/mL
1500
AUC/CMI = 267 > 125
1000
500
0
0
2
4
6
8
Décalage de la prise des sels de fer de 2 heures
AUC multipliée par 3
10
Interactions pharmacocinétiques
Influence de la nourriture :
Augmente sécrétion acide gastrique.
Augmente sécrétion biliaire.
Augmente vascularisation digestive.
Modifie temps de vidange gastrique.
Effets possibles sur la biodisponibilité orale
Interactions pharmacocinétiques
Distribution :
interaction par modification de la fixation aux protéines
plasmatiques
Forme active = forme libre
En pratique ce n’est pas vraiment le problème !
Interactions pharmacocinétiques
Distribution :
Interaction théorique !
Pas d’impact clinique du déplacement protéique
Interaction clinique décrite : inhibition enzymatique >> déplacement
Ex : Warfarine et Phénylbutazone
IAM (hémorragies) initialement attribuée au déplacement Warfarine
En réalité : inhibition du métabolisme de la S-Warfarine (enantiomère
actif) par la phénylbutazone
Mécanisme probable de l’interaction AVK-AINS
Interactions Pharmacocinétiques
Métabolisme (IAM la + fréquente)
Enzymes de fonctionnalisation (Phase I)
Cytochromes+++
Alcool et aldéhyde deshydrogénase
Estérases…
Enzymes de conjugaison (Phase II)
Glucuronyl transférase
Sulfotransférase
Glutathion-S-transférase….
Transformation en métabolites hydrophiles :
élimination+++
Interactions Pharmacocinétiques
Parcours du médicament dans l’organisme
Hydrophilie
Phase I
R
Phase II
R-OH
Foie
R-O-Glu
Foie
Elimination
Interactions Pharmacocinétiques
Métabolisme
Médicament
Métabolite inactif
Voriconazole métabolisé en N-Oxyde voriconazole et Hydroxy-Voriconazole
5-Fluorouracile métabolisé en 5-Fluoro-5,6-dihydrouracile
Interactions Pharmacocinétiques
Métabolisme
Médicament
Codéine métabolisée en morphine
Azathioprine métabolisée en 6-mercaptopurine
Métabolite actif
Interactions Pharmacocinétiques
Métabolisme
Médicament
Métabolite toxique
Paracétamol métabolisé en N-Acetyl-Para-Benzoquinone-Imine
Isoniazide métabolisée en Hydrazine
Interactions Pharmacocinétiques
Cytochromes P450
Voie majeur métabolisme : siège interactions+++
Enzyme de phase I
Ubiquitaire mais Foie >>> Intestin> Poumon
6 Isoenzymes majoritaires (1A2, 2C9, 2C19, 2D6,
Numérotation du
2E1, 3A4/5)
CYP3A4
Cytochromes P450
Famille > 40%
homologie
Sous-famille > 55%
homologie
gène
Interactions Pharmacocinétiques
Métabolisme : Induction et inhibition enzymatique des
cytochromes
Induction enzymatique
↑ synthèse cytochrome sous dépendance
inducteur
↑ métabolisme substrat du cytochrome
Progressif (induction max qq jours)
Effet maintenu après arrêt inducteur
↓ concentrations médicament-substrat : inefficacité
↑ concentrations métabolite-produit : ↑ effet (toxicité)
Interactions pharmacocinétiques
Exemple de la contraception orale
Patiente sous contraception orale nécessitant un traitement par
rifampicine (inducteur enzymatique)
Induction du CYP 3A4 responsable de la biotransformation de
l’ethinyl-oestradiol en métabolite inactif !
Interactions pharmacocinétiques
Exemple de la contraception orale
Patiente sous contraception orale nécessitant un traitement par
rifampicine (inducteur enzymatique)
Risque d’inefficacité de la contraception
Interactions Pharmacocinétiques
Exemples d’inducteurs
Interactions Pharmacocinétiques
Métabolisme : Induction et inhibition enzymatique des
cytochromes
Inhibition enzymatique
Blocage activité CYP liaison réversible/irréversible
↓ métabolisme substrat du cytochrome
Immédiat (dès introduction inhibiteur)
Effet maintenu après arrêt inhibiteur
Nécessité élimination inhibiteur (réversible)
Nécessité de re-synthétiser CYP (irréversible)
↑ concentrations médicament-substrat : surdosage
↓ concentrations métabolite-produit
Interactions pharmacocinétiques
Exemple des antirétroviraux
Les antiprotéases ont des biodisponibilités orales très faibles, on
les administre donc avec un inhibiteur enzymatique, le Ritonavir
½ vie courte
CYP 3A4
Lopinavir
catabolisme
Exposition faible
Prises multiples
Interactions pharmacocinétiques
Exemple des antirétroviraux
Les antiprotéases ont des biodisponibilités orales très faibles, on
les administre donc avec un inhibiteur enzymatique, le Ritonavir
Lopinavir
CYP 3A4
Ritonavir
½ vie courte
catabolisme
Exposition faible
Prises multiples
Interactions pharmacocinétiques
Exemple des antirétroviraux
Conséquence PK de l’association avec le ritonavir
Interactions Pharmacocinétiques
Exemples d’inhibiteurs
Interactions Pharmacocinétiques
Inducteurs et Inhibiteurs cachés…
Inducteur : Millepertuis (St John wort), tabac (CYP 1A2), alcool
(CYP2E1)
Inhibiteur : Jus de pamplemousse (CYP3A4)
Interactions Pharmacocinétiques
Inducteurs et Inhibiteurs cachés…
Ex : Imatinib et millepertuis
↓ 30% Exposition totale, ↑ 43% Clairance
Frye et al, Clin Pharmacol Ther 2004.
Interactions pharmacodynamiques
Survient lorsqu’un médicament va modifier la réponse à
un autre médicament
Peut entraîner
Une synergie additive :
L’effet de l’association [A + B] > l’effet de A seul
Une synergie potentialisatrice :
L’effet de l’association [A + B] > effet de [A] seul + effet de [B] seul
Un antagonisme
l’effet de A est diminué ou disparaît lorsqu’il est administré avec B
(antidotes)
Interactions pharmacodynamiques
Exemples d’antagonismes
Antidote
Salbutamol (bronchodilatateur
β-2 adrénergique) + β bloquant
(pour traiter une HTA par ex)
Diminution de l’effet
bronchodilatateur
Choisir une autre classe
d’anti HTA
Glucocorticoides +
antidiabétiques oraux
(metformine, sulfamides
hypoglycémiants)
Diminution de l’effet
antidiabétique
Surveillance glycémique
accrue et adaptation de
posologie
Benzodiazépine + flumazenil
(antidote)
Levée de l’effet
dépresseur respiratoire
des BZD
Interactions pharmacodynamiques
Exemples de synergies
Digoxine + diurétique de
l’anse
cardiotoxicité
Sulfamethoxazole +
trimethoprime
Synergie bactéricide sur
pneumocystis carinii
Surveillance clinique :
kaliémie ± ECG
Interactions Physico-chimiques
Incompatibilité avant administration
Mélange acide-base en perfusion
Principes actifs et Solvants et Excipients
So
éd
M
lv
an
ts
B
t
en
m
a
ic
ts
n
e
pi
i
c
Ex
M
éd
ic
am
en
tA
Interactions Physico-chimiques
Incompatibilité avant administration
Environnement et Cofacteur (Température,
Lumière, Concentration, Temps de contact…)
Changement de pH
Solubilité
Complexation
Interactions Physico-chimiques
Conséquence des incompatibilités
Précipitation et obstruction cathéter (Ceftriaxone et
Calcium)
Diminution efficacité et risque d’échec thérapeutique
Formation de dérivés toxiques
Risque de formation d’embols
Dépôts de cristaux dans certains organes
Interactions Physico-chimiques
Conduite à tenir
Ne pas administrer simultanément dans la même
voie un médicament très acide et un médicament
très basique
Médicaments alcalins
Médicaments acides
Ganciclovir (Cymevan)
Ciprofloxacine (Ciflox)
Aciclovir (Zovirax)
Amiodarone (Cordarone)
Phénytoïne (Dilantin)
Dobutamine (Dobutrex)
Cotrimoxazole (Bactrim)
Pénicilline G (Pénicilline G)
Furosemide (Lasilix)…
Midazolam (Hypnovel)…
Interactions Physico-chimiques
Conduite à tenir
Ne pas administrer un médicament acide avec un
solvant basique et inversement
Glucose G5% : pH = 4,0 – 4,5
NaCl 0,9% : pH = 7,0 – 7,5